Kiểm Soát Tính Lặp Lại Của Quy Trình Sản Xuất Dựa Trên Kết Quả Kiểm

Độ phân tán hàm lượng	CV < 3 %		0,72%	0,64%	0,48%	Đạt
Trộn bột ướt	Thông số trọng yếu
	Thời gian trộn	10 phút		10 phút	10 phút	10 phút	Đạt
	Tốc độ trộn	25 Hz		25 Hz	25 Hz	25 Hz	Đạt
	Chỉ tiêu kiểm soát
	Độ ẩm	30 - 35 %	TU1	31,41%	31,73%	30,92%	Đạt
			TU2	30,85%	31,35%	30,54%	Đạt
			TU3	30,57%	31,20%	31,17%	Đạt
	Hàm lượng	90 – 110%	TU1	100,09%	99,36%	99,53%	Đạt
			TU2	101,20%	99,77%	100,82%	Đạt
			TU3	100,32%	101,23%	100,07%	Đạt
Đùn - vo	Thông số trọng yếu
	Thời gian vo	1,5 phút		1,5 phút	1,5 phút	1,5 phút	Đạt
	Tốc độ vo	1500 vòng/phút		1500 vòng/phút	1500 vòng/phút	1500 vòng/phút	Đạt
	Khối lượng mỗi lần vo	200 g bột ướt		200 g	200 g	200 g	Đạt
	Chỉ tiêu kiểm soát
	Hình thức pellet	Hình cầu, đều, không bị dính lại	ĐV1	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐV2	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐV3	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
Sấy – chọn pellet	Thông số trọng yếu
	Thời gian sấy se	40 phút		40 phút	40 phút	40 phút	Đạt
	Nhiệt độ sấy se	60oC		60oC	60oC	60oC	Đạt

Có thể bạn quan tâm!

Kết Quả Thử Độ Hòa Tan Của Các Mẫu Pellet Sử Dụng Chất Hóa Dẻo Khác Nhau (N = 6)
Kết Quả Thử Độ Hòa Tan Của Các Mẫu Pellet Bào Chế Với Bề Dày Màng Bao Khác Nhau (N = 6)
Công Thức Dịch Bao Cho Mẻ 2,0 Kg Pellet Nhân / Mẻ Bao
% Dược Chất Giải Phóng Của 3 Lô Viên Mesalamin Giải Phóng Tại Đại Tràng Được Bảo Quản Ở Điều Kiện Lão Hóa Cấp Tốc Sau 6 Tháng (N = 6)
Nồng Độ Mes Trong Huyết Tương Khi Cho Chó Uống Pellet Nhân Và Pellet Gptđt Chứa 500 Mg Mesalamin
Nghiên Cứu Bào Chế Pellet Mesalamin Bao Giải Phóng Tại Đại Tràng

Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.

Thời gian sấy	15 giờ ± 30 phút		15 giờ	15 giờ	15 giờ	Đạt
Nhiệt độ sấy	60 oC		60 oC	60 oC	60 oC	Đạt
Chỉ tiêu kiểm soát
Độ ẩm	≤ 3 %	S1	1,72%	1,97%	1,81%	Đạt
		S2	1,83%	2,05%	1,77%	Đạt
		S3	1,65%	1,86%	1,75%	Đạt
Bao pellet	Thông số trọng yếu
	Khối lượng mỗi lần bao	2 kg		2 kg	2 kg	2 kg	Đạt
	Nhiệt độ khí thổi vào	30 oC		30 oC	30 oC	30 oC	Đạt
	Tần số quạt hút	28 – 30 Hz		28 – 30 Hz	28 – 30 Hz	28 – 30 Hz	Đạt
	Tốc độ phun dịch bao	2,8 g/phút		2,8 g/phút	2,8 g/phút	2,8 g/phút	Đạt
	Đường kính miệng vòi phun	1 mm		1 mm	1 mm	1 mm	Đạt
	Áp suất súng phun	1 bar		1 bar	1 bar	1 bar	Đạt
	Nhiệt độ sấy pellet sau bao	62 oC		62 oC	62 oC	62 oC	Đạt
	Thời gian sấy pellet sau bao	24 giờ ± 30 phút		24 giờ	24 giờ	24 giờ	Đạt
	Chỉ tiêu kiểm soát
	Hình thức		B1	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt

	Pellet màu vàng, hình cầu	B2	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
	Pellet màu vàng, hình cầu	B3	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
Hàm lượng	90 – 110%	B1	101,17%	101,24%	100,50%	Đạt
		B2	100,89%	99,34%	101,40%	Đạt
		B3	100,10%	99,93%	101,13%	Đạt
Độ phân tán hàm lượng	CV < 3 %	B1	0,55%	0,97%	0,46%	Đạt
Đóng nang	Thông số trọng yếu
	Tốc độ đóng nang	10Hz		10Hz	10Hz	10Hz	Đạt
	Chỉ tiêu kiểm soát
	Hình thức	Nang kín, đều	ĐN1	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐN2	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐN3	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
	Độ đồng đều đơn vị liều (*)	AV ≤ 15 %	ĐN1	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐN2	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐN3	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
	Hàm lượng	90–110 %	ĐN1	100,20%	101,06%	101,42%	Đạt
			ĐN2	101,00%	100,35%	100,16%	Đạt
			ĐN3	100,99%	99,55%	100,21%	Đạt
	Độ hòa tan (**)	Đạt yêu cầu thuốc giải phóng tại đại tràng	ĐN1	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐN2	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt
			ĐN3	Đạt	Đạt	Đạt	Đạt

(*), (**) Số liệu độ đồng đều khối lượng và số liệu độ hòa tan được trình bày ở phụ lục 3

3.5.2.5. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm nghiệm thành phẩm

Bảng 3.45. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm

Chỉ tiêu

kiểm nghiệm

Yêu cầu tiêu chuẩn

Kết quả

Lô 01

Lô 02

Lô 03

Hình thức

Viên nang số 0, pellet bên

trong màu vàng, hình cầu

Đạt

Độ ẩm

≤ 3 %

1,81 %

1,89 %

1,76 %

Độ đồng

đều khối lượng viên

Giá trị chấp nhận (AV) ≤ 15%

4,28

3,53

4,08

Định lượng

Hàm lượng mesalamin đạt

từ 90 – 110% so với lượng ghi trên nhãn

99,35 %

100,85 %

99.51 %

Độ hòa tan

- Môi trường pH 1,2:

+ Sau 2 giờ: ≤ 5 % mesalamin giải phóng

Min: 0,11 %

Max: 0,33 %

Min: 0,10 %

Max: 0,29 %

Min: 0,16 %

Max: 0,35 %

- Môi trường đệm phosphat pH 7,4:

+ Sau 2 giờ : ≤ 10 %

mesalamin giải phóng

Min: 3,53 %

Max: 5,57 %

Min: 3,44 %

Max: 5,37 %

Min: 3,36 %

Max: 4,81 %

- Môi trường đệm phosphat 6,8:

+ Sau 6 giờ: ≥ 80 % mesalamin giải phóng

Min: 83,63 %

Max: 88,01

Min: 84,08 %

Max: 90,37

Min: 83,46 %

Max: 90,08

Kết luận cho từng lô

Đạt

3.5.2.6. Đánh giá kết quả:

Tiêu chuẩn chấp nhận:

Kiểm soát là thành công và chấp nhận được khi tất cả thông số kiểm soát đạt các giới hạn quy định.

Tất cả các yêu cầu về thử nghiệm được thỏa mãn. Thử nghiệm thất bại:

Nếu bất kỳ kết quả thử nghiệm nào không đạt tiêu chuẩn chấp nhận, các hành động khắc phục phải được thực hiện trước khi tiến hành lại.

Kết quả kiểm soát thực tế:

Đạt Không đạt

3.6. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

3.6.1. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở

Các mẫu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng được bào chế quy mô mỗi mẻ 2 kg pellet nhân / mẻ bao theo phương pháp ghi tại mục 2.2.2. Tiến hành bào chế 3 lô. Dựa vào kết quả kiểm nghiệm tiêu chuẩn chất lượng, đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho pellet nhân, pellet bao và viên nang mesalamin GPTĐT.

Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet nhân

STT

CHỈ TIÊU	TIÊU CHUẨN
1	Hình thức	Pellet hình cầu, màu nâu
2	Định tính	Phải thể hiện phép thử định tính mesalamin
3	Độ hòa tan	- Môi trường pH 6,8: + Sau 1 giờ: ≥ 80 % mesalamin giải phóng
4	Định lượng	Hàm lượng mesalamin (C7H7NO3) từ 90 – 110 % (g/100g chế phẩm)

Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet bao

STT

CHỈ TIÊU	TIÊU CHUẨN
1	Hình thức	Pellet hình cầu, màu vàng
2	Định tính	Phải thể hiện phép thử định tính mesalamin
3	Độ hòa tan	- Môi trường pH 1,2: + Sau 2 giờ: < 10 % mesalamin giải phóng - Môi trường đệm phosphat pH 7,4: + Sau 2 giờ ở môi trường đệm phosphat pH 7,4: ≤ 10 % mesalamin giải phóng - Môi trường đệm phosphat 6,8: + Sau 6 giờ ở môi trường đệm phosphat pH 6,8: ≥ 80 % mesalamin giải phóng
4	Định lượng	Hàm lượng mesalamin (C7H7NO3) từ 90 – 110 % (g/100g chế phẩm)

Bảng 3.48. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mesalamin 125 mg GPTĐT

STT

CHỈ TIÊU	TIÊU CHUẨN
1	Hình thức	Viên nang số 0 chứa pellet hình cầu, màu vàng bên trong
2	Độ đồng đều khối lượng viên	Giá trị chấp nhận (AV) ≤ 15%
3	Định tính	Phải thể hiện phép thử định tính mesalamin
4	Độ hòa tan	- Môi trường pH 1,2: + Sau 2 giờ: < 10 % mesalamin giải phóng - Môi trường đệm phosphat pH 7,4: + Sau 2 giờ ở môi trường đệm phosphat pH 7,4: ≤ 10 % mesalamin giải phóng - Môi trường đệm phosphat 6,8: + Sau 6 giờ ở môi trường đệm phosphat pH 6,8: ≥ 80 % mesalamin giải phóng

Định lượng

Hàm lượng mesalamin (C7H7NO3) trong viên phải

đạt từ 90 – 110 % so với lượng ghi trên nhãn

3.6.2. Đánh giá độ ổn định

Các mẫu viên nang mesalamin giải phóng tại đại tràng của 3 lô sản phẩm khác nhau bào chế theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2. Mỗi viên nang đóng pellet bao chứa 125 mg mesalamin. Viên đóng lọ thủy tinh nâu, mỗi lọ đóng 20 viên và bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm trong 12 tháng và điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40

± 2 oC, độ ẩm 75 ± 5%) trong 6 tháng (theo hướng dẫn của Asean).

Do hạn chế về thời gian, mới chỉ theo dõi độ ổn định ở điều kiện thường trong thời gian 12 tháng. Độ ổn định của thuốc đang được tiếp tục theo dõi và lấy mẫu kiểm tra cho tới thời gian quy định.

Kết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của thuốc được trình bày dưới đây.

3.6.2.1. Theo dõi tính chất

So với mẫu viên mới bào chế, các viên bào chế được bảo quản ở điều kiện thường trong 12 tháng và điều kiện lão hóa cấp tốc trong 6 tháng đều không có sự thay đổi về hình thức.

3.6.2.2. Theo dõi hàm lượng

Bảng 3.49. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều kiện dài hạn sau 12 tháng (n = 6)

Thời gian

(tháng)

Hàm lượng mesalamin (%)
Lô 1	Lô 2	Lô 3
0	99,35%	100,85%	99,51%
1	99,51%	100,25%	100,12%
3	98,80%	98,92%	98,67%
6	97,10%	99,78%	98,72%
9	97,91%	98,21%	97,05%
12	96,07%	96,65%	96,82%

Bảng 3.50. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6)

Thời gian

(tháng)

Hàm lượng mesalamin (%)
Lô 1	Lô 2	Lô 3
1	100,02%	99,85%	99,17%
3	98,92%	98,57%	99,25%
6	96,88%	97,83%	97,01%

Kết quả khảo sát hàm lượng của viên mesalamin giải phóng tại đại tràng trong các điều kiện bảo quản cho thấy: sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc và 12 tháng bảo quản ở điều kiện thường, sự thay đổi hàm lượng ở các mẫu thử nghiệm nằm trong giới hạn cho phép. Các mẫu viên sẽ tiếp tục được theo dõi, lấy mẫu định lượng ở điều kiện thực để có thể có kết luận về độ ổn định của viên nghiên cứu.

3.6.2.3. Theo dõi độ hòa tan

Kết quả khảo sát độ hòa tan dược chất từ viên mesalamin giải phóng tại đại tràng trong các điều kiện bảo quản với khoảng thời gian xác định cho thấy độ hòa tan thay đổi không đáng kể so với ban đầu.

Bảng 3.51. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng được bảo quản ở điều kiện thực sau 12 tháng (n = 6)

Thời gian (tháng)

% mesalamin giải phóng theo thời gian (TB ± SD)

pH 1,2

pH 7,4

pH 6,8

2 giờ

1 giờ

2 giờ

3 giờ

2 giờ

4 giờ

6 giờ

Lô 1

0,28 ±

0,04

0,41 ±

0,07

4,38 ±

0,45

29,4 ±

3,41

70,06

± 4,04

83,06 ±

2,24

86,20 ±

2,28

0,16 ±

0,05

0,35 ±

0,07

4,34 ±

0,83

29,80

± 3,73

69,25

± 4,94

82,73 ±

2,79

85,92 ±

1,92

0,24 ±

0,06

0,39 ±

0,08

4,94 ±

0,48

30,37

±2,63

69,18

± 4,23

80,68 ±

2,73

85,54 ±

2,39

0,23 ±

0,09

0,35 ±

0,06

4,77 ±

0,82

31,16

± 2,18

70,39

± 5,83

81,49 ±

2,05

85,01 ±

2,11