Kết Quả Thử Độ Hòa Tan Của Các Mẫu Pellet Sử Dụng Chất Hóa Dẻo Khác Nhau

Kết quả thử nghiệm cho thấy:

Về mức độ thuận tiện trong quá trình bao, hầu hết các công thức đều được tiến hành bao dễ dàng theo các thông số đã nêu trong mục 2.2.2. Pellet bao thu được đều màu và ít bị dính vào nhau.

Từ đồ thị ta thấy, với cùng bề dày màng bao là 20 %, khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của các công thức được chia thành 2 loại:

Loại 1 bao gồm các công thức màng bao: CT9, CT10: Dược chất giải phóng nhanh và gần như hoàn toàn trong 2 giờ đầu.

Loại 2: CT11, công thức này có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn các công thức ở loại 1 và cho thấy sự phù hợp hơn trong bào chế màng bao giải phóng tại đại tràng: trì hoãn giải phóng tốt hơn trong các giờ đầu (Tlag đạt 4 - 5 giờ) và có dấu hiệu giải phóng nhanh trong các giờ tiếp theo. Vì vậy Eudragit S100 được lựa chọn làm tá dược kiểm soát giải phóng kết hợp với zein để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo.

Nghiên cứu loại chất hóa dẻo trong công thức bào chế

Đối với phương pháp bao màng, lựa chọn chất hóa dẻo là một trong những yếu tố quan trọng bởi chất hóa dẻo là thành phần làm tăng tính mềm dẻo, giảm hiện tượng nứt vỡ, cải thiện khả năng bám dính của màng vào nhân và cải thiện tính thấm của màng, do đó ảnh hưởng tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của màng bao. Vì vậy, để lựa chọn được loại chất hóa dẻo phù hợp, cần tiến hành khảo sát ảnh hưởng của chất hóa dẻo tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của pellet bao.

Tiến hành bao pellet nhân CT3 sử dụng các loại chất hoá dẻo như sau

Bảng 3.26. Công thức dịch bao cho 50g mẻ pellet nhân mesalamin

STT

Thành phần	CT11	CT12	CT13
1	Zein	8	8	8
2	Eudragit S100	4	4	4
3	DBP	2,4	-	-
4	Glycerin	-	2,4	-

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.

TEC	-	-	2,4
6	Talc	2,4	2,4	2,4
7	Tween 80	0,8	0,8	0,8
8	Ethanol 80 (ml) vđ	200	200	200

CT11

CT12

CT13

THỜI GIAN (GIỜ)

% MESALAMIN GIẢI PHÓNG

Tiến hành thử hòa tan ở điều kiện 1 (2 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1 N pH 1,2 và các giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 6,8) ở mục 2.2.4.4, thu được kết quả như biểu diễn bằng đồ thị hình sau

Hình 3.11. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet sử dụng chất hóa dẻo khác nhau (n = 6)

Kết quả thử nghiệm cho thấy :

Về mức độ thuận tiện trong quá trình bao: Màng bao CT11 và CT13 sử dụng chất hóa dẻo DBP và TEC cho pellet bao đều màu, buồng bao ít bụi và pellet ít bị dính. Trong khi đó màng bao CT12 sử dụng glycerin làm cho pellet bị dính lại với nhau nhiều và dính trên buồng bao. Nguyên nhân có thể do glycerin là chất lỏng có độ dính và độ nhớt cao nên khi sử dụng để phun vào pellet dễ làm cho các hạt dính lại với nhau.

Từ đồ thị thử hòa tan ta thấy, với cùng mức bề dày màng bao là 20 % màng bao CT11, CT12 sử dụng chất hóa dẻo DBP và glycerin cho khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn màng bao CT13 sử dụng TEC (cùng đạt Tlag khoảng 5 giờ). Tuy nhiên so với màng bao sử dụng glycerin, màng bao sử dụng chất hóa dẻo DBP cho thấy khả năng trì hoãn giải phóng tốt hơn trong 5 giờ đầu và tốc độ giải phóng nhanh hơn trong các giờ tiếp theo. Nguyên nhân có thể do DBP là chất hóa dẻo sơ

nước, có khả năng phối hợp tốt với hỗn hợp zein - Eudragit S100 nên tạo màng bao đồng nhất, kiểm soát giải phóng tốt hơn TEC và glycerin. Do vậy, công thức CT11 sử dụng chất hóa dẻo DBP được lựa chọn là chất hóa dẻo trong các nghiên cứu tiếp theo.

3.3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát giải phóng

CT11 (hòa tan 2)

0 2 4 6

THỜI GIAN (GIỜ)

% MESALAMIN GIẢI PHÓNG

Như đã trình bày, pH giữa các cá thể người có sự dao động và không đồng nhất, hơn nữa hiện nay chưa có tài liệu nào quy định về điều kiện thử hòa tan cho viên giải phóng tại đại tràng. Do vậy, sau khi lựa chọn được tá dược kiểm soát giải phóng phối hợp với zein và chất hóa dẻo sử dụng trong công thức màng bao, nhóm nghiên cứu đã tiến hành đánh giá thử hòa tan pellet bao ở điều kiện 2 được trình bày ở mục 2.2.4.4. Tiến hành bao pellet với các thành phần màng bao giống như CT11 và tiến hành thử hòa tan trong điều kiện 2 (2 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1 N pH 1,2; 3 giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 7,4 và các giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 6,8) như trình bày ở mục 2.2.4.4 được kết quả:

Hình 3.12. Kết quả thử độ hòa tan của pellet bào chế theo CT11 ở điều kiện thử hòa tan 2 (n = 6)

Từ đồ thị ta thấy, sau khi thay đổi điều kiện thử hòa tan, Tlag của màng bao chỉ đạt khoảng 2 giờ và dược chất giải phóng nhanh trong các giờ tiếp theo. Nguyên nhân có thể do Eudragit S100 là polyme tan trong môi trường pH ≥ 7, qua đó làm màng bao vỡ sớm và giải phóng dược chất nhanh khi chuyển sang môi trường pH 7,4. Do vậy, nhóm nghiên cứu đã tiến hành cải tiến công thức màng bao để bào chế pellet bao có được khả năng kiểm soát giải phóng tốt hơn trong điều kiện thử hòa tan thứ 2.

3.3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film

Nhiệt độ bao film có thể ảnh hưởng đến khả năng hình thành màng bao và sự vững chắc của màng. Để khảo sát nhiệt độ bao film, cố định thông số bao tầng sôi: áp suất súng phun, đường kính súng, tốc độ phun dịch. Tiến hành bao CT16 ở mục

3.3.2.5 với nhiệt độ khí thổi vào ở 30oC và 60oC. Pellet thu được sau khi bao được chụp SEM để xác định hình dạng bề mặt. Kết quả chụp SEM được trình bày ở hình sau:

Hình 3.13. Hình ảnh SEM của (a) mặt cắt pellet bao, (b) bề mặt pellet bao, (c) bề mặt pellet bao ở 60 oC

Hình 3.14. Hình ảnh SEM của (a’) bề mặt pellet bao, (b’) bề mặt pellet bao, (c’) mặt cắt pellet bao ở 30 oC

Hình chụp SEM cho thấy nhiệt độ bao film ảnh hưởng đến sự hình thành lớp màng bao. Ở nhiệt độ khí vào 60 oC, màng bao không đều, gồ ghề. Hình ảnh mặt cắt pellet bao ở 60 oC cho thấy lớp màng bao có khoảng hở ở giữa. Nguyên nhân có thể do quá trình bốc hơi dung môi nhanh làm cho lớp bao không đều ở bề mặt tạo các khoảng hở ở giữa lớp bao. Ngược lại, pellet bao film ở 30oC có bề mặt khá đều và nhẵn so với pellet bao ở 60oC. Hình ảnh mặt cắt ngang pellet cho thấy lớp màng bao ở 30oC là một lớp liên tục, đồng nhất, không bị những khoảng hở ở giữa lớp bao, giúp pellet ổn định hơn trong quá trình bảo quản. Dựa vào kết quả trên, lựa chọn nhiệt độ bao là 30 oC cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.3.2.5. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng

Nghiên cứu cải tiến tăng tốc độ hòa tan mesalamin từ pellet nhân

Qua thực nghiệm nhận thấy dược chất giải phóng không nhanh sau thời gian Tlag, hình dạng pellet không thay đổi sau thử nghiệm độ hòa tan. Do đó, để cải thiện tốc độ hòa tan dược chất từ nhân sau thời gian Tlag, nghiên cứu đã cải tiến thành phần pellet nhân bằng cách thêm tá dược lactose monohydrat và tá dược siêu rã, trương nở khi tiếp xúc với nước là DST vào nhân pellet. Tiến hành bào chế pellet nhân như bảng

3.27 để khảo sát ảnh hưởng của lactose monohydrat và natri starch glycolat.

Bảng 3.27. Thành phần pellet nhân có tỷ lệ tá dược khác nhau (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin)

STT

THÀNH PHẦN	CT3	CT5	CT6	CT7
1	Mesalamin (mg)	500	500	500	500
2	MCC PH 101 (mg)	500	400	400	400
3	Lactose monohydrate (mg)	-	200	40	40
4	Natri starch glycolat (mg)	-	0	55	110
5	PVP K30 (mg)	90	90	90	90
6	Aerosil 200 (mg)	15	15	15	15
7	Nước (g) (*)	0,6	0,6	0,6	0,6

(*) Bay hơi trong quá trình bào chế

120

100

CT3

CT5

CT6

CT7

THỜI GIAN (GIỜ)

% MESALAMIN GIẢI PHÓNG

Tiến hành bào chế CT3, CT5, CT6 và CT7 với lượng dược chất, tá dược cho cỡ mẻ 500 g pellet nhân như phụ lục 2.1 và thử hòa tan pellet nhân ở điều kiện thử hòa tan pellet nhân (môi trường đệm phosphat pH 6,8) ở mục 2.2.4.3, kết quả như sau

Hình 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thành phần tá dược đến khả năng giải phóng dược chất của pellet nhân (n = 6)

Quá trình bào chế 4 mẫu pellet đều tiến hành dễ dàng theo quy trình đã nêu.

Pellet là các hạt cầu đều, đạt yêu cầu về tính chất và hàm lượng.

Kết quả thử hòa tan cho thấy: Mẫu CT3, sau 2 giờ, có 73 % dược chất giải phóng; pellet vẫn giữ dạng cầu sau khi dược chất đã giải phóng ra khỏi pellet nhân. Mẫu pellet CT5 giải phóng dược chất nhanh ra khỏi nhân pellet do thành phần pellet có lactose dễ tan, tạo kênh khuếch tán vào nhân pellet. Công thức CT5 vẫn giữ nguyên dạng cầu sau khi dược chất đã giải phóng ra khỏi pellet nhân. Mẫu pellet CT6 dược chất giải phóng nhanh ra khỏi nhân pellet do thành phần pellet có chứa tá dược siêu rã DST hút nước, trương nở, tạo kênh khuếch tán giúp dược chất hòa tan tốt vào môi trường; pellet trương nở trong môi trường hòa tan, tuy nhiên hình dạng thay đổi không nhiều do lượng DST thấp. Mẫu pellet CT7 dược chất giải phóng hoàn toàn sau 2 giờ; pellet trương nở và biến dạng mạnh trong môi trường hòa tan do lượng DST cao. Dựa vào kết quả nghiên cứu trên, công thức CT7 được lựa chọn cho nghiên cứu tiếp theo.

Dựa vào kết quả nghiên cứu trên, tiêu chuẩn pellet nhân sử dụng cho nghiên cứu là giải phóng 100 % sau ≤ 2 giờ.

Nghiên cứu kết hợp EC với zein và Eudragit S100 trong thành phần màng bao

Tham khảo tài liệu, nhận thấy EC là một polyme không tan trong nước, không bị phân hủy hay trương nở ở các điều kiện pH khác nhau và được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu bào chế hệ kiểm soát giải phóng, do đó luận án đã phối hợp EC với hỗn hợp zein – Eudragit S100 để kéo dài thời gian tiềm tàng cho pellet bao.

Để nghiên cứu ảnh hưởng của EC kết hợp với zein và Eudragit S100 trong thành phần màng bao, tiến hành cố định tỉ lệ hỗn hợp zein-ethyl celulose (1:1), tỉ lệ chất hóa dẻo, talc, lượng dung môi dùng trong công thức và thay đổi tỉ lệ Eudragit S100 so với tổng lượng polyme 10 % (CT14), 20 % (CT15), 30 % (CT16).

Ngoài ra, để tăng % giải phóng dược chất từ nhân sau thời gian tiềm tàng, sử dụng pellet bao chứa DST trong nhân như công thức pellet nhân CT7 và tiến hành bao 240 g pellet với các công thức màng bao trình bày như bảng 3.28.

Bảng 3.28. Công thức dịch bao kết hợp EC với zein và Eudragit S100 cho 240g pellet nhân mesalamin

STT

Thành phần	CT14	CT15	CT16
1	Zein	38,25 g	34 g	29,75 g
2	Eudragit S100	8,5 g	17 g	25,5 g
5	Ethyl cellulose	38,25 g	34 g	29,75 g
6	Dibutyl phthalate (DBP)	17 g	17 g	17 g
7	Talc	17 g	17 g	17 g
9	Ethanol 80 % vđ (ml)	1420 ml	1420 ml	1420 ml

100

CT14

CT15

CT16

THỜI GIAN (GIỜ)

% MESALAMIN GIẢI PHÓNG

Thử nghiệm hòa tan ở điều kiện 2 (2 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1 N pH 1,2; 3 giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 7,4 và các giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 6,8) như trình bày ở mục 2.2.4.4 được kết quả như sau

Hình 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của zein, Eudragit S100 và ethyl cellulose trong thành phần màng bao đến T10 (n = 6)

Pellet bao sử dụng nhân pellet CT7 có DST trong nhân giúp dược chất giải phóng nhanh sau thời gian tiềm tàng Tlag do màng bao bị ăn mòn nhanh sau thời điểm này làm nước khuếch tán nhanh vào nhân, DST trong nhân pellet hút nước trương nở, phá vỡ màng bao pellet và giải phóng hoạt chất nhanh ra môi trường hòa tan.

Tỉ lệ % Eudragit S100 ảnh hưởng đến thời gian T10, tuy nhiên tăng tỉ lệ % Eudragit S100 trong các công thức nghiên cứu không làm tăng T10 tương ứng của pellet bao giải phóng tại đại tràng. CT16 với tỉ lệ % Eudragit S100 là 30 % cho giá

trị T10 > 4 giờ (8,07 ± 0,98 % hoạt chất giải phóng sau 4 giờ), trong khi CT14 với tỉ lệ % Eudragit S100 là 10 % cũng cho giá trị T10 khoảng 4 giờ (7,26 ± 1,59 % mesalamin giải phóng sau 4 giờ). Ngược lại, CT15 với tỉ lệ % Eudragit S100 là 20 % thì T10 < 4 giờ (15,87 ± 2,89 % mesalamin giải phóng sau 4 giờ).

Màng bao CT16 có tỉ lệ % dược chất giải phóng khá nhanh sau thời gian tiềm tàng so với CT14. Sau 7 giờ CT16 và CT14 lần lượt giải phóng 82,29 ± 2,42 % và 60,36 ± 1,99 %. Kết quả cho thấy, CT16 kiểm soát giải phóng dược chất tốt trong 4 giờ đầu và giải phóng nhanh mesalamin sau thời gian tiềm tàng nên được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất hoá dẻo đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất.

Tiến hành bao pellet với thành phần màng bao cố định tỉ lệ zein - Eudragit S100 - EC, tỉ lệ talc, dung môi và các thông số quy trình bao theo CT16; thay đổi tỉ lệ chất hóa dẻo 20 % (CT16), 30 % (CT17) và 40 % (CT18). Bao pellet theo phương pháp như mô tả trong mục 2.2.2. Khối lượng lớp bao cố định là 30 % so với khối lượng pellet nhân. Kết quả bào chế như sau

Tỷ lệ % CHD (kl/kl) so với

polyme

Nhận xét

20 % (CT16)

Bề mặt pellet bao đều màu, buồng bao ít bụi, không có hiện

tượng dính pellet với nhau và với buồng bao

30 % (CT17)

Bề mặt pellet bao đều màu, buồng bao ít bụi, bắt đầu xuất hiện

hiện tượng các hạt pellet dính chùm nho và bám vào buồng bao.

40 % (CT18)

Bề mặt pellet bao đều màu, pellet dính nhiều lên ống wurtter và

dính lại với nhau thành từng chùm

Nguyên nhân có thể do khi tăng nồng độ chất hóa dẻo, dịch bao sau khi tiếp xúc với pellet mất nhiều thời gian hơn để làm khô, do đó pellet dễ dính lại với nhau và dính trong buồng bao. Từ kết quả trên nhận thấy, tỷ lệ chất hóa dẻo trong công thức là 20 % so với lượng polyme là phù hợp.