Bảng 3.43. Nồng độ MES trong huyết tương khi cho chó uống pellet nhân và pellet GPTĐT chứa 500 mg mesalamin
Chó | Nồng độ (ng/ml) | |||||||||||||||
Thời điểm (giờ) | ||||||||||||||||
0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 12 | 15 | 17 | 24 | ||
Pellet nhân | 1 | 0,0 | 7688,0 | 10640,7 | 17554,8 | 17882,0 | 18002,9 | 16638,1 | 397,7 | 298,3 | 290,4 | 270,3 | 114,0 | 115,9 | 27,6* | 8,4* |
2 | 0,0 | 28633,9 | 19706,8 | 13717,7 | 5291,8 | 5347,3 | 4339,6 | 3445,1 | 3307,3 | 2566,1 | 1705,2 | 680,7 | 237,1 | 151,1 | 63,0 | |
3 | 0,0 | 5130,4 | 29198,5 | 21061,3 | 10976,2 | 8146,5 | 3949,9 | 2446,6 | 2094,9 | 1399,0 | 1128,6 | 866,5 | 846,8 | 823,5 | 155,0 | |
4 | 0,0 | 26001,9 | 28542,8 | 20492,9 | 8885,2 | 6887,0 | 5214,6 | 3874,2 | 3645,1 | 2767,8 | 1871,9 | 920,3 | 550,8 | 469,1 | 115,0 | |
5 | 0,0 | 29183,6 | 24062,2 | 20214,2 | 12748,2 | 11101,1 | 7528,4 | 3368,0 | 3103,0 | 2500,0 | 1560,4 | 1005,4 | 570,3 | 461,0 | 164,1 | |
TB | 0,0 | 19327,6 | 22430,2 | 18608,2 | 11156,7 | 9897,0 | 7534,1 | 2706,3 | 2489,7 | 1904,7 | 1307,3 | 717,4 | 464,2 | 386,5 | 101,1 | |
SD | 0,0 | 11888,4 | 7619,8 | 3048,6 | 4673,1 | 4999,5 | 5275,3 | 1391,5 | 1354,4 | 1048,6 | 642,0 | 357,7 | 290,7 | 311,3 | 65,4 | |
CV (%) | - | 61,5 | 34,0 | 16,4 | 41,9 | 50,5 | 70,0 | 51,4 | 54,4 | 55,1 | 49,1 | 49,9 | 62,6 | 80,5 | 64,7 | |
Pellet GPTĐT | 1 | 0,0 | 15,8* | 21,0* | 1590,0 | 3209,1 | 6415,2 | 8918,0 | 9427,7 | 10018,3 | 9120,4 | 5347,6 | 3495,8 | 2769,9 | 2653,0 | 508,4 |
2 | 0,0 | 75,9 | 123,0 | 131,6 | 144,6 | 236,7 | 337,3 | 516,7 | 1052,1 | 1885,4 | 2681,5 | 2771,3 | 2906,1 | 3814,0 | 1040,1 | |
3 | 0,0 | 0,0 | 69,2 | 85,7 | 378,8 | 1626,9 | 2710,5 | 3381,2 | 3711,7 | 4711,0 | 5580,8 | 3958,6 | 3958,6 | 5188,0 | 791,0 | |
4 | 0,0 | 63,5 | 131,3 | 145,5 | 277,9 | 875,7 | 1410,8 | 1871,8 | 2408,8 | 3523,9 | 4496,9 | 4650,1 | 4697,1 | 4294,9 | 1172,0 | |
5 | 0,0 | 66,1 | 101,0 | 842,7 | 999,8 | 2345,0 | 3357,3 | 3739,8 | 4533,8 | 4855,7 | 3795,7 | 3128,5 | 2912,3 | 2734,2 | 980,3 | |
TB | 0,0 | 44,3 | 89,1 | 559,1 | 1002,0 | 2299,9 | 3346,8 | 3787,4 | 4344,9 | 4819,3 | 4380,5 | 3600,9 | 3448,8 | 3736,8 | 898,4 | |
SD | 0,0 | 34,0 | 45,0 | 656,0 | 1276,6 | 2432,9 | 3326,0 | 3403,9 | 3435,7 | 2683,2 | 1185,1 | 733,4 | 845,8 | 1072,8 | 257,5 | |
CV (%) | - | 76,8 | 50,5 | 117,3 | 127,4 | 105,8 | 99,4 | 89,9 | 79,1 | 55,7 | 27,1 | 20,4 | 24,5 | 28,7 | 28,7 | |
Có thể bạn quan tâm!
-
Công Thức Dịch Bao Cho Mẻ 2,0 Kg Pellet Nhân / Mẻ Bao -
Kiểm Soát Tính Lặp Lại Của Quy Trình Sản Xuất Dựa Trên Kết Quả Kiểm Nghiệm Thành Phẩm -
% Dược Chất Giải Phóng Của 3 Lô Viên Mesalamin Giải Phóng Tại Đại Tràng Được Bảo Quản Ở Điều Kiện Lão Hóa Cấp Tốc Sau 6 Tháng (N = 6) -
Nghiên Cứu Bào Chế Pellet Mesalamin Bao Giải Phóng Tại Đại Tràng -
Tiêu Chuẩn Cơ Sở Viên Mesalamin Giải Phóng Tại Đại Tràng -
Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng - 22
Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.
(*) Nồng độ dưới LLOQ
126
Đường cong trung bình nồng độ - thời gian (n
=5)
30000
20000
10000
0
0
8
16 24
Thời gian (giờ)
Pellet GPTĐT
Pellet nhân
Nồng độ (ng/mL)
Hình 3.28. Nồng độ mesalamin trong huyết tương khi cho chó uống pellet nhân và pellet GPTĐT chứa khoảng 500 mg mesalamin (n = 5)
Kết quả cho thấy, chó uống pellet nhân có thời gian đạt nồng độ đỉnh sớm hơn rất nhiều so với chó uống pellet giải phóng tại đại tràng. Nồng độ mesalamin trong huyết tương chó uống pellet nhân đạt cực đại sau khoảng 2 giờ, sau đó giảm dần đến 24 giờ, chứng tỏ pellet nhân giải phóng hoàn toàn mesalamin ở dạ dày hoặc ruột non. Ngược lại, với chó uống pellet mesalamin GPTĐT thì nồng độ mesalamin trong huyết tương tại thời điểm 2 giờ rất thấp, thuốc đạt cực đại hấp thu khoảng 9 giờ khi thuốc ở vị trí đại tràng, chứng tỏ pellet GPTĐT hạn chế giải phóng mesalamin trong 4 giờ đầu khi thuốc ở vị trí dạ dày và ruột non, tuy nhiên giải phóng nhiều và đạt cực đại hấp thu khi thuốc ở vị trí đại tràng.
Mô phỏng sự hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó bằng mô hình dược động học sinh lý
Tiến hành khớp mô hình dược động học sinh lý in vitro và in vivo pellet nhân và pellet bao giải phóng tại đại tràng bằng phần mềm GastroPlusTM được kết quả như sau:
- Pellet mesalamin nhân
+ Thông số dược động học thực tế và dự đoán từ mô hình
Bảng 3.53. Giá trị thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của pellet nhân
Giá trị thực tế | Giá trị dự đoán | |
Cmax (ng/ml) | 2,243 x 104 | 2,42 x 104 |
Tmax (giờ) | 2 | 1,92 |
AUC0 – inf (ng/ml.giờ) | 1,036 x 105 | 1,178 x 105 |
AUC0 – t (ng/ml.giờ) | 1,031 x 105 | 1,175 x 105 |
R2 = 0,96 ; AIC = 21,11 | ||
Hình 3.29. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đoán theo mô hình dược động học sinh lý của pellet nhân
Kết quả ở bảng 3.53 và hình 3.28 cho thấy giá trị R2 lớn (0,96), AIC nhỏ (21,11), chứng tỏ mô hình mô tả đúng số liệu thực nghiệm. Các giá trị Cmax, Tmax, AUC0 – inf, AUC0 - t thực tế là 2,243 x 104 ; 2 ; 1,036 x 105 ; 1,031 x 105 khá giống với giá trị mô hình dự đoán là 2,42 x 104 ; 1,92 ; 1,178 x 105 ; 1,175 x 105.
+ Dữ liệu hấp thu theo từng đoạn đường tiêu hóa chó
Hình 3.30. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet nhân
Hình 3.29 thể hiện tỷ lệ phân bố hấp thu ở các đoạn khác nhau của pellet nhân trong đường tiêu hóa chó bằng đường uống theo mô hình dược động học sinh lý được xử lý bằng phần mềm GastroPlusTM. Tổng lượng mesalamin hấp thu là 67,9 % vào máu, trong đó dạ dày 0 %, tá tràng 8,3 %, hỗng tràng 40,3 % (hỗng tràng 1 là 28,2 %, hỗng tràng 2 là 12,1 %), hồi tràng 0,6 % (hồi tràng 1 là 0,2 %, hồi tràng 2 là 0,2 %, hồi tràng 3 là 0,2 %), manh tràng 4,9 % và đại tràng là 13,8 %. Lượng mesalamin hấp thu ở đại tràng lớn hơn ở hồi tràng do thời gian lưu thuốc ở đại tràng lớn hơn ở hồi tràng. Do không sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch làm đối chiếu nên % hấp thu trên đồ thị trên chỉ có ý nghĩa so sánh các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá với nhau.
- Pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng
+ Thông số dược động học thực tế và dự đoán từ mô hình
Bảng 3.54. Thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của pellet mesalamin GPTĐT
Giá trị thực tế | Giá trị dự đoán | |
Fa (%) | 0 | 39,001 |
FDp (%) | 0 | 39,001 |
F (%) | 0 | 39,001 |
Cmax (ng/ml) | 4819,3 | 4812,6 |
Tmax (giờ) | 9 | 12,8 |
AUC0 – inf (ng/ml.giờ) | 6,886 x 104 | 6,765x104 |
AUC0 – t (ng/ml.giờ) | 6,445 x 104 | 6,765 x 104 |
R2 = 0.92 ; AIC = -15,81 | ||
Hình 3.31. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đoán theo mô hình sinh lý của pellet GPTĐT
Kết quả ở bảng 3.54 và hình 3.30 cho thấy các thông số dược động học giữa giá trị thực tế và giá trị dự đoán mô tả được đầy đủ quá trình hấp thu và phân hủy của mesalamin trong huyết tương. Giá trị R2 lớn đạt 0,92 và giá trị AIC nhỏ đạt -15,81, do đó mô hình mô tả đúng số liệu thực nghiệm. Giá trị Cmax, AUC dự đoán khá giống với giá trị thực tế. Giá trị Tmax (12,8 giờ) dự đoán nhiều hơn so với Tmax thực tế (9
giờ), tuy nhiên với mesalamin sự khác biệt Tmax ít mang ý nghĩa điều trị nên mô hình chấp nhận được.
+ Tỷ lệ dược chất hấp thu ở các đoạn đường tiêu hóa
Hình 3.32. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet GPTĐT
Hình 3.31 thể hiện tỷ lệ phân bố hấp thu ở các đoạn khác nhau của pellet mesalamin GPTĐT trong đường tiêu hóa chó bằng đường uống theo mô hình dược động học sinh lý được xử lý bằng phần mềm GastroPlusTM. Tổng lượng mesalamin hấp thu là 39,0 % vào máu, trong đó dạ dày 0 %, tá tràng 0 %, hỗng tràng 1,4 % (hỗng tràng 1 là 0,4 %, hỗng tràng 2 là 1,0 %), hồi tràng 0,1 % (hồi tràng 1 là 0,1 %, hồi tràng 2 là 0 %, hồi tràng 3 là 0 %), manh tràng 12,1 % và đại tràng là 25,5 %. Tuy nhiên, do không sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch làm đối chiếu nên % hấp thu trên đồ thị trên chỉ có ý nghĩa so sánh các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá với nhau. Kết quả dự đoán bằng phần mềm GastroPlusTM cho thấy, dược chất rất ít hấp thu ở dạ dày và ruột non, tuy nhiên hấp thu nhiều hơn ở đại tràng do pellet bao GPTĐT giải phóng phần lớn mesalamin tại vị trí đại tràng.
4. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
4.1.1. Nghiên cứu tiền công thức
Kết quả nghiên cứu cho thấy mesalamin bị phân hủy dưới ảnh hưởng của tác nhân nhiệt độ, môi trường nước hòa tan dược chất, tác nhân oxy hóa, pH môi trường hòa tan. Trong môi trường kiềm mạnh hoặc tác nhân oxy hóa, mesalamin bị phân hủy rất nhanh. Kết quả tương tự với nghiên cứu của Rita K. Palsmeier và cộng sự (1992) khi cho mesalamin vào dung dịch NaOH 0,1M trong điều kiện có oxy, hàm lượng mesalamin giảm 72 % sau 2 giờ [82]. Tác nhân chống oxi hóa như vitamin C giúp hạn chế sự phân hủy mesalamin trong môi trường có chất oxi hóa. Dung dịch mesalamin trong H2O2 5% có chứa vitamin C giúp hàm lượng dược chất đạt 97,84 % sau 48 giờ, trong khi mẫu thử không chứa vitamin C thì hàm lượng mesalamin chỉ đạt 95,82 % sau 48 giờ. Kết quả nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu của Rita K. Palsmeier và cộng sự (1992). Dựa vào kết quả nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân hủy của mesalamin, luận án đã kiểm soát các yếu tố quan trọng trong công đoạn bào chế và bảo quản thuốc nhằm giúp dược chất ổn định sau tối thiểu 12 tháng ở điều kiện thực.
4.1.2. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin
4.1.2.1. Phương pháp bào chế pellet nhân
Phương pháp đùn-tạo cầu
Phương pháp đùn-tạo cầu có thể kiểm soát được kích thước pellet nhân và bề dày màng bao không quá lớn. Ngoài ra, phương pháp này có thể áp dụng được với các dược chất và tá dược nhạy cảm với nhiệt. Máy đùn, vê sẵn có tại Bộ môn Bào Chế và công ty dược Bidiphar nên luận án đã lựa chọn phương pháp này. Khó khăn cần khắc phục là thiết bị đùn, tạo cầu có công suất không cao, khó triển khai sản xuất ở quy mô lớn. Tuy nhiên, với các thiết bị đùn-tạo cầu hiện có, là cơ sở để triển khai quy mô lớn khi đã xác định được công thức và quy trình bào chế pellet.
4.1.2.2. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag
Mesalamin là hoạt chất được xếp vào nhóm IV trong bảng phân loại sinh dược học bào chế (BCS) có độ tan kém, tính thấm kém [66]. Thuốc ít tan trong nước (độ tan là 1 mg/ml ở 20oC), độ tan phụ thuộc pH môi trường hòa tan. Dược chất tan tốt ở môi trường acid hydrocloric loãng và dung dịch kiềm loãng [17]. Tan trong dung dịch đệm phosphat ở pH 6,0 và 7,2 tương ứng là 1,2 mg/ml và 5,5 mg/ml [96]. Để dược chất được giải phóng nhanh, hòa tan nhanh cần có các biện pháp cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan của dược chất từ pellet nhân, đặc biệt là tốc độ hòa tan sau thời gian tiềm tàng Tlag. Có nhiều phương pháp cải thiện tốc độ hòa tan của dược chất trong pellet nhân như tác động vào nguyên liệu bằng cách bào chế hệ phân tán rắn; giảm kích thước tiểu phân; tạo phức với một polyme như cyclodextrin [25] hoặc thêm tá dược trợ tan vào pellet nhân.
Trong luận án, biện pháp tăng tốc độ hòa tan mesalamin sau thời gian Tlag là sử dụng tá dược tạo kênh dẫn nước lactose monohydrate và tá dược siêu rã DST trong thành phần pellet nhân. Khi màng bao kiểm soát giải phóng tại đại tràng bị mòn nhanh sau thời gian Tlag, lactose monohydrate sẽ được hòa tan nhanh chóng trong môi trường hòa tan để tạo kênh dẫn nước vào nhân pellet. Ngoài ra, DST có vai trò hấp thu nhiều nước, trương nở nhanh, phá vỡ màng bao pellet từ bên trong, giúp giải phóng dược chất nhanh chóng ra ngoài môi trường hòa tan. Thực nghiệm nghiên cứu của luận án cho thấy, công thức pellet nhân CT7 giúp dược chất giải phóng hoàn toàn sau 2 giờ. Phương pháp thêm tá dược siêu rã vào nhân đã được áp dụng ở nghiên cứu trước đó của S. J. Kshiragar và cộng sự (2011). Tác giả đã chứng minh rằng viên nén bao chứa tá dược siêu rã trong nhân giải phóng nhanh hơn so với mẫu nghiên cứu không chứa tá dược siêu rã DST sau thời gian Tlag [83].
Tá dược DST cũng được Mohd Abdul Hadi và cộng sự (2014) sử dụng để phát triển viên nén mini giải phóng tại đại tràng gồm nhân chứa dược chất naproxen và tá dược siêu rã natri starch glycolat; màng bao film gồm Eudragit L100 và Eudragit S100 [68].