Nghiên cứu ảnh hưởng của bề dày màng bao đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
Thời gian tiềm tàng là tiêu chí đặc trưng và quan trọng nhất đối với thuốc giải phóng tại đại tràng. Để tạo ra màng bao có T10 từ 4 - 6 giờ, nghiên cứu đã thay đổi bề dày màng bao với các thành phần giống màng bao CT16, từ đó chọn ra bề dày thích hợp thông qua thử nghiệm hòa tan. Tiến hành bao pellet với các bề dày màng bao thay đổi như sau
Bảng 3.29. Kết quả khảo sát bề dày màng bao CT16, CT19, CT20
Bề dày màng bao | Tỉ lệ khối lượng màng bao thu được | |
CT16 | 30 % | 30,16 % |
CT19 | 34 % | 34,47 % |
CT20 | 38 % | 38,25 % |
Có thể bạn quan tâm!
-
Đồ Thị Biểu Diễn Mối Tương Quan Giữa Nồng Độ Mesalamin Và Diện Tích Pic -
Độ Ổn Định Của Mes Huyết Tương Trong Các Điều Kiện Khác Nhau (N=6) -
Kết Quả Thử Độ Hòa Tan Của Các Mẫu Pellet Sử Dụng Chất Hóa Dẻo Khác Nhau (N = 6) -
Công Thức Dịch Bao Cho Mẻ 2,0 Kg Pellet Nhân / Mẻ Bao -
Kiểm Soát Tính Lặp Lại Của Quy Trình Sản Xuất Dựa Trên Kết Quả Kiểm Nghiệm Thành Phẩm -
% Dược Chất Giải Phóng Của 3 Lô Viên Mesalamin Giải Phóng Tại Đại Tràng Được Bảo Quản Ở Điều Kiện Lão Hóa Cấp Tốc Sau 6 Tháng (N = 6)
Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.
120
100
80
60
40
20
CT20
CT19 CT16
0
0
5
10
15
THỜI GIAN (GIỜ)
% MESALAMIN GIẢI PHÓNG
Tiến hành thử hòa tan ở điều kiện 2 (2 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1 N pH 1,2; 3 giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 7,4 và các giờ tiếp theo ở môi trường đệm phosphat pH 6,8) như trình bày ở mục 2.2.4.4 thu được kết quả như sau
Hình 3.17. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế với bề dày màng bao khác nhau (n = 6)
Khi tăng bề dày màng bao, khả năng kiểm soát T10 của pellet bao càng tốt. Tuy nhiên, khi bề dày màng bao tăng tới 38 % thì thuốc giải phóng sau Tlag khá lâu. CT16 với 30 % bề dày màng bao có T10 đạt hơn 4 giờ và T80 đạt khoảng 7 giờ. Tương tự, công thức CT19 với 34 % bề dày màng bao cũng cho kết quả T10 lớn hơn 4 giờ (3,82
± 0,68 % dược chất giải phóng sau 4 giờ) và T80 đạt khoảng 9 giờ (79,40 ± 2,03 %
mesalamin giải phóng sau 9 giờ). Ngược lại, CT20 với 38 % bề dày màng bao thì sau 4 giờ và 11 giờ thì lần lượt chỉ có 2,52 ± 1,33 % và 71,51 ± 2,17 % thuốc giải phóng.
Dựa vào kết quả trên cho thấy, có thể phối hợp zein, Eudragit S100 và EC trong thành phần màng bao pellet kiểm soát giải phóng tại đại tràng. Tỷ lệ Eudragit S100 so với tổng lượng polyme sử dụng trong công thức từ 20 – 30 % và bề dày màng bao từ 30 – 34 %. Công thức CT16 và CT19 có thể kiểm soát giải phóng tại đại tràng trong môi trường in vitro thử nghiệm.
3.4. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
3.4.1. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa
Dựa vào các nghiên cứu sơ bộ trước đó và tài liệu tham khảo, tiến hành thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa với khoảng biến thiên của các biến đầu vào và yêu cầu của biến đầu ra như sau:
Bảng 3.30. Khoảng thiết kế của biến đầu vào
Khoảng biến thiên | Ghi chú | |||
(-1) | (0) | (+1) | ||
X1 | 26 % | 30 % | 34 % | Dựa trên khảo sát sơ bộ, lựa chọn khoảng biến thiên như đã trình bày |
X2 | 20 % | 25 % | 30 % | |
X3 | 40 oC | 60 oC | 80 oC |
Ghi chú: X1: bề dày màng bao; X2: tỉ lệ % Eudragit S100 so với tổng lượng polyme; X3: Nhiệt độ ủ trong 24 giờ sau bao.
Mức 26% là 1455,3 mg, mức 30% là 1501,5 mg và mức 34 % là 1547,7 mg (tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin). Khối lượng pellet nhân 1155 mg
Bảng 3.31. Yêu cầu của biến đầu ra
Ký hiệu | Yêu cầu | Ghi chú | |
T10 (giờ) | Y1 | 4 – 6 giờ | Thuốc ở đoạn đường tiêu hóa trước đại tràng |
T80 (giờ) | Y2 | 6 – 10 giờ | Thời gian thuốc ở đại tràng |
Thiết kế thí nghiệm theo mô hình mặt hợp tử tại tâm thu được 17 công thức. Trong đó có 3 công thức tại tâm để đánh giá mức độ lặp lại của thí nghiệm. Tiến hành
bào chế và thử hòa tan 17 công thức màng bao ở điều kiện 2 được trình bày ở mục
2.2.4.4 và tiến hành khớp mô hình động học. Mô hình động học phù hợp nhất được trình bày ở phụ lục 2.9 sẽ được sử dụng để tính T10 và T80. Kết quả thu được như sau
Bảng 3.32. Giá trị T10 và T80 của các công thức thí nghiệm
Biến đầu vào | Biến đầu ra | ||||
X1 (%) | X2 (%) | X3 (0C) | T10 (giờ) | T80 (giờ) | |
N1 | 26 | 20 | 40 | 3,6 | 5,5 |
N2 | 34 | 20 | 40 | 4,1 | 6,3 |
N3 | 26 | 30 | 40 | 3,8 | 5,5 |
N4 | 34 | 30 | 40 | 4,3 | 8,7 |
N5 | 26 | 20 | 80 | 3,4 | 5,4 |
N6 | 34 | 20 | 80 | 4,0 | 6,0 |
N7 | 26 | 30 | 80 | 3,8 | 5,5 |
N8 | 34 | 30 | 80 | 4,2 | 7,8 |
N9 | 26 | 25 | 60 | 3,4 | 6,4 |
N10 | 34 | 25 | 60 | 4,1 | 9,7 |
N11 | 30 | 20 | 60 | 3,8 | 5,6 |
N12 | 30 | 30 | 60 | 4,1 | 6,4 |
N13 | 30 | 25 | 40 | 3,3 | 6,8 |
N14 | 30 | 25 | 80 | 3,5 | 6,3 |
N15 | 30 | 25 | 60 | 3,5 | 6,6 |
N16 | 30 | 25 | 60 | 3,6 | 6,9 |
N17 | 30 | 25 | 60 | 3,6 | 6,5 |
Phân tích số liệu thu được kết quả phân tích phương sai ANOVA cho biến đầu ra ở bảng 3.33.
Bảng 3.33. Phân tích phương sai ANOVA cho T10
Bậc tự do | Tổng bình phương | Trung bình bình phương | F | p | |
Tổng | 17 | 243,27 | 14,31 | ||
Hằng số | 1 | 241,70 | 241,70 | ||
Tổng hiệu chỉnh | 16 | 1,58 | 0,10 | ||
Hồi quy | 9 | 1,51 | 0,17 | 17,74 | 0,00 |
Phần dư | 7 | 0,07 | 0,01 | ||
Khuyết | 5 | 0,06 | 0,01 | 3,57 | 0,23 |
Sai số | 2 | 0,01 | 0,00 | ||
N = 17 | Q2 = 0,64 | Số điều kiện = 4,44 | |||
DF = 7 | R2 = 0,96 | RSD =0,10 | R2hiệu chỉnh = 0,90 |
Bảng 3.34. Phân tích phương sai ANOVA cho T80
Bậc tự do | Tổng bình phương | Trung bình bình phương | F | p | |
Tổng | 17 | 758,85 | 44,64 | ||
Hằng số | 1 | 736,57 | 736,57 | ||
Tổng hiệu chỉnh | 16 | 22,28 | 1,39 | ||
Hồi quy | 9 | 20,81 | 2,31 | 10,98 | 0,00 |
Phần dư | 7 | 1,47 | 0,21 | ||
Khuyết | 5 | 1,39 | 0,28 | 6,41 | 0,14 |
Sai số | 2 | 0,09 | 0,04 | ||
N = 17 | Q2 = 0,50 | Số điều kiện = 4,44 | |||
DF = 7 | R2 = 0,93 | RSD = 0,46 | R2hiệu chỉnh = 0,85 |
Kết quả cho thấy T10 có giá trị R2, R2hiệu chỉnh lớn hơn T80. Trong khi, Q2 thể hiện khả năng dự đoán của mô hình. Tương tự R2, Q2 của T10 cao hơn T80. Ngoài ra,
giá trị P của tất cả các biến đầu ra < 0,05 và P (khuyết) > 0,05. Do đó, các biến đầu ra T10, T80 phù hợp với mô hình phân tích.
Kết quả phân tích hệ số hồi quy cho các biến đầu ra như sau:
Bảng 3.35. Phân tích hệ số hồi quy của T10
Hệ số | Độ lệch chuẩn | P | Khoảng tin cậy (±) | |
Hằng số | 3,58 | 0,04 | 0,00 | 0,10 |
X1 | 0,27 | 0,03 | 0,50 | 0,07 |
X2 | 0,13 | 0,03 | 0,00 | 0,07 |
X3 | -0,02 | 0,03 | 0,54 | 0,07 |
X1*X1 | 0,16 | 0,06 | 0,03 | 0,14 |
X2*X2 | 0,36 | 0,06 | 0,00 | 0,14 |
X3*X3 | -0,19 | 0,06 | 0,01 | 0,14 |
X2*X2 | -0,02 | 0,03 | 0,49 | 0,08 |
X1*X3 | 0,00 | 0,03 | 1,00 | 0,08 |
X2*X3 | 0,03 | 0,03 | 0,49 | 0,08 |
Độ tin cậy = | 0,95 |
Bảng 3.36. Phân tích hệ số hồi quy của T80
Hệ số | Độ lệch chuẩn | P | Khoảng tin cậy (±) | |
Hằng số | 6,88 | 0,20 | 0,00 | 0,46 |
X1 | 1,02 | 0,15 | 0,00 | 0,34 |
X2 | 0,51 | 0,15 | 0,01 | 0,34 |
X3 | -0,18 | 0,15 | 0,25 | 0,34 |
X1*X1 | 1,02 | 0,28 | 0,01 | 0,66 |
X2*X2 | -1,03 | 0,28 | 0,01 | 0,66 |
X3*X3 | -0,48 | 0,28 | 0,13 | 0,66 |
X1*X2 | 0,51 | 0,16 | 0,02 | 0,38 |
X1*X3 | -0,14 | 0,16 | 0,42 | 0,38 |
X2*X3 | -0,06 | 0,16 | 0,71 | 0,38 |
Độ tin cậy = | 0,95 |
(a)
(b)
Hình 3.18. (a) Ảnh hưởng của biến đầu vào đến T10, (b) Ảnh hưởng của biến đầu vào đến T80
Giá trị P < 0,05 thể hiện sự phụ thuộc có ý nghĩa thống kê của các biến độc lập và các biến phụ thuộc. Đối với biến đầu ra T10 và T80, giá trị P của X1 và X2 < 0,05; giá trị P của X3 > 0,05 chứng tỏ X1, X2 ảnh hưởng có giá trị thống kê đối với T10 và T80, nhưng biến X3 lại ảnh hưởng không nhiều đến T10 và T80. Hình 3.19 thể hiện xu hướng ảnh hưởng của biến X1, X2 đến T10 và T80. Hình 3.19 (a) cho thấy, T10 có xu hướng tăng tỷ lệ thuận với X1 nhưng không tỷ lệ thuận với X2. Hình 3.19 (b) cho thấy ở một số giá trị X2, T80 tăng tỷ lệ thuận với X1.
3.4.2. Xác định công thức màng bao pellet tối ưu
Tối ưu hóa công thức bào chế: Phân tích tối ưu từ MODDE 12.0 với điều kiện T10 tiến tới 6 giờ, T80 tiến tới 8 giờ. Kết quả không gian thiết kế như hình 3.20.
Hình 3.19. Không gian thiết kế tối ưu
Giá trị tối ưu dự đoán từ mô hình: X1 = 34 %, X2 = 30 %, X3 = 62 0C. Bao 240 g pellet nhân bằng công thức màng bao tối ưu như ghi ở bảng 3.37.
Bảng 3.37. Công thức màng bao tối ưu cho 240 g pellet nhân bằng phần mềm MODDE 12.0
Thành phần | Lượng | |
1 | Zein (g) | 33,72 |
2 | Eudragit S100 (g) | 28,9 |
3 | EC (g) | 33,72 |
4 | DBP (g) | 19,27 |
5 | Talc (g) | 19,27 |
6 | Ethanol 80 % vừa đủ (ml) | 1609 |
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
Thời gian (giờ)
8
10
12
% mesalamin giải phóng
Tiến hành thử hòa tan được kết quả như sau
Hình 3.20. % mesalamin giải phóng của công thức tối ưu (n = 3)
Bảng 3.38. So sánh kết quả T10, T80 mô hình dự đoán và số liệu thực nghiệm
T10 | T80 | |
CT tối ưu | 4,3 giờ | 8,7 giờ |
CT dự đoán | 4,5 giờ | 8,9 giờ |
Kết quả thực nghiệm công thức tối ưu có giá trị T10 và T80 sai khác lần lượt 4,44% và 2,25% (< 5 %) so với giá trị dự đoán của mô hình. Mô hình dự đoán phù hợp với kết quả thực nghiệm. Công thức tối ưu đáp ứng yêu cầu nghiên cứu.
3.5. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET NHÂN / MẺ BAO
Do nguyên liệu hạn chế, nên trong nghiên cứu này chỉ mới có thể xây dựng quy trình bào chế pellet nhân ở quy mô 2,2 kg pellet nhân / mẻ và 2,0 kg pellet nhân
/ mẻ bao. Tỷ lệ các thành phần trong công thức pellet nhân và màng bao được giữ nguyên theo công thức đã chọn. Quy trình bào chế được thực hiện theo phương pháp mô tả ở mục 2.2.2, quá trình trộn khô và trộn ướt sử dụng máy trộn siêu tốc. Quá trình xát hạt sử dụng máy xát hạt. Quá trình đùn sử dụng máy đùn Cavela và quá trình vo tạo cầu sử dụng máy tạo cầu Cavela. Quá trình bao pellet sử dụng thiết bị bao tầng sôi Qui Long. Quá trình đóng nang sử dụng thiết bị đóng nang tự động Jiangnan
3.5.1. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng
3.5.1.1. Công thức
Bảng 3.39. Công thức cho mẻ 2,2 kg pellet nhân
Thành phần | Tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin (mg) | Tính cho quy mô 2,2 kg pellet nhân / mẻ (g) | |
1 | Mesalamin | 500 | 950 |
2 | MCC PH101 | 400 | 760 |
3 | DST | 110 | 209 |
4 | Lactose monohydrate | 40 | 76 |
5 | PVP K30 | 90 | 171 |
6 | Aerosil | 15 | 28,5 |
7 | Nước tinh khiết | 600 | 1140 |