Các Kết Quả Khảo Sát Kiểu Gen Hbv Của Người Việt Nam [2]

phân lập ở Nhật Bản, B2 gây dịch ở Trung Quốc, Đài Loan, B3 ở Indonesia, B4 ở Việt Nam, B5 ở Philippines và B6 được tìm thấy ở quần thể sống ở vùng Bắc cực. Kiểu gen C, bao gồm các phân típ gen từ C1 đến C5, chủ yếu tồn tại ở Đông và Đông Nam Á. Kiểu gen D với các phân típ D1-D5 lưu hành ở châu Phi, châu Âu, vùng Trung Đông và Ấn Độ [169]. Kiểu gen E hạn chế ở Tây Phi. Kiểu gen F với 4 phân típ (F1-F4) được tìm thấy ở Trung và Nam Mỹ. Kiểu gen G đã được thông báo ở Pháp, Đức và Mỹ. Kiểu gen H được tìm thấy ở Trung Mỹ. Gần đây, kiểu gen I, một sự tái tổ hợp mới giữa các kiểu gen A, C và G mới được phân lập ở Việt Nam và Lào [134], [124]. Kiểu gen J là típ gen mới nhất được xác định ở Nhật Bản [169], [115]. Theo một số nghiên cứu nhận xét, có liên quan giữa sự phân bố kiểu gen với các kiểu lây truyền. Ví dụ, kiểu gen B và C lưu hành ở vùng dịch cao như các nước châu Á, là những nơi mà sự lây truyền chu sinh và lây truyền đóng vai trò quan trọng. Ngược lại, những kiểu gen khác thường tìm thấy ở những vùng mà sự lây truyền ngang đóng vai trò chủ yếu (lây truyền do quan hệ tình dục, máu hoặc sinh hoạt mật thiết giữa những đứa trẻ). Do đó, kiểu gen HBV có thể được sử dụng như một phương tiện dịch tễ học trong điều tra sự lây truyền mẹ-con, chùm bệnh gia đình và sự phân bố theo địa lý của các kiểu gen HBV.

Bảng 1.3 Các kết quả khảo sát kiểu gen HBV của người Việt Nam [2]

Tác giả

T.T.T Huy (2001)	B.H. Hoàng (2002)	L.T.T Thủy (2005)	T.T.H.Âu (2009)
Labo khảo sát	Nhật	Bỉ	Nhật	VSDTTW
Số mẫu khảo sát	55	72	40	42
Tỷ lệ kiểu gen B (%)	38,8	56	75	80,9
Tỷ lệ kiểu gen C (%)	53,8	44	18	19,1

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 156 trang tài liệu này.

1.2.2.3. Tính đa dạng và ảnh hưởng của biến đổi gen:

Các kết quả nghiên cứu cho thấy các kiểu gen HBV có thể ảnh hưởng trước mắt cũng như lâu dài nhiễm HBV (bảng 2):

Bảng 1.4. Sự khác nhau lâm sàng và vi rút học các kiểu gen HBV [134]

Kiểu gen

E-J

Cách lây truyền

thẳng

Ngang

Khunh hướng mạn tính

Thấp

hơn

Cao

hơn

Cao hơn

Thấp hơn

Không

số liệu

HBeAg dương tính

Thấp

hơn

Cao

hơn

Cao

hơn

Thấp

hơn

Không

số liệu

Biến đổi huyết thanh

HBeAg (seroconversion)

Sớm

hơn

Muộn

hơn

Sớm

hơn

Muộn

hơn

Không

số liệu

Hậu quả lâm sàng (Xơ gan

và ung thư gan)

Tốt

hơn

Xấu

hơn

Tốt

hơn

Xấu

hơn

Xấu hơn ở

kiểu gen F

Đáp ứng với α-interferon

Cao

hơn

Thấp

hơn

Cao

hơn

Thấp

hơn

Thấp hơn ở

kiểu gen G

Khuynh hướng chuyển thành mạn tính [134], [148]: Nghiên cứu gần đây cho thấy nhiễm cấp với kiểu gen A của HBV làm tăng nguy cơ tiến triển thành mạn tính. Ở Nhật Bản, nhiễm HBV kéo dài sau nhiễm cấp tính của kiểu gen A (23%) cao hơn nhiễm kiểu gen B (11%) hoặc C (7%). Đặc biệt, tăng nhiễm HBV cấp tính kiểu gen A sẽ dẫn đến phân bố lại các kiểu gen HBV của bệnh nhân viêm gan B mạn tính (CHB) ở những nơi mà tiêm chủng viêm gan B chưa được phổ biến. Ví dụ, Matsuura và cộng sự cho thấy sự lưu hành kiểu gen A của HBV ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở Nhật Bản tăng từ 1,7% năm 2000 đến 3,5% năm 2006 [125]. Trong một nghiên cứu dịch tễ học, các bệnh nhân Trung Quốc có phân típ gen C2 đã phát triển thành mạn tính cao hơn nhiễm phân típ B2 [134]. Cùng với yếu tố trên, nhiễm HBV mạn tính có thể phụ thuộc vào thuốc dùng tiêm chủng, cường độ phản ứng khác nhau giữa vi rút và cơ thể chủ, cách lây truyền và sự phân bố khác nhau các kiểu gen.

Biến đổi huyết thanh HBeAg và thanh thải huyết thanh HBsAg được công nhận như một sự kiện quan trọng trong diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính với tỷ lệ hàng năm ước tính 12% (với biến đổi huyết thanh HBeAg) và 2% (với thanh thải huyết thanh HBsAg). Biến đổi huyết thanh HBeAg sớm hơn thường là dấu hiệu có lợi, ngược lại, nếu không có hoặc xuất

hiện muộn sau dấu hiệu đa viêm gan (multiple hepatitis) có thể làm tăng thêm sự tiến triển của viêm gan mạn đến xơ gan; vì vậy nó có dấu hiệu lâm sàng nghèo nàn. Nghiên cứu tại Đài Loan cho thấy, tỷ lệ biến đổi huyết thanh hàng năm ước tính của kiểu gen B (15,5%) cao hơn kiểu gen C (7,9%). Tuổi trung bình biến đổi huyết thanh HBeAg của bệnh nhân kiểu gen C cao hơn kiểu gen B một thập kỷ. Hơn nữa, nghiên cứu 460 trẻ em Đài Loan nhiễm mạn tính HBV cho thấy tỷ lệ huyết thanh HBeAg dương tính sau 20 năm với kiểu gen C là 70% và kiểu gen B là 40%. Nghiên cứu này cho thấy bệnh nhân kiểu gen C có thể làm chậm chuyển đổi huyết thanh HBeAg và vì vậy có giai đoạn tăng sinh HBV dài hơn bệnh nhân kiểu gen B. Với những yếu tố có hại này bệnh nhân kiểu gen C có khuynh hướng phát triển thúc đẩy xơ hóa, xơ gan và ung thư gan hơn bệnh nhân kiểu gen B. Những quan sát tương tự cũng đã được thông báo từ Hồng Kông và Nhật Bản [134]. Khi người mẹ có HBeAg dương tính, trẻ em sinh ra có nguy cơ rất cao nhiễm HBV và trong đó có đến 90% nguy cơ phát triển mạn tính nếu như không được sử dụng vắc xin và immunoglobulin HBV sau khi sinh. Hầu hết phụ nữ nhiễm kiểu gen C chắc chắn có HBeAg dương tính trong tuổi mang thai của họ, ngược lại phụ nữ nhiễm các kiểu gen khác chắc chắn có anti-HBe dương tính. Điều này khẳng định, ở những nơi lây truyền chu sinh đóng vai trò chủ yếu, thì kiểu gen C chiếm ưu thế [148]. Hầu hết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân nhiễm kiểu gen C có bệnh gan (bao gồm xơ gan và ung thư gan) nặng hơn bệnh nhân nhiễm kiểu gen B [212]. Kiểu gen HBV cũng có thể ảnh hưởng đến những nét đặc trưng lâm sàng của bệnh nhân ung thư gan [134], [148]. Cũng như các kiểu gen khác, tử vong liên quan đến bệnh gan thường gặp ở bệnh nhân HBV kiểu gen D và F hơn nhiễm típ gen A [134].

Sự tương tác các kiểu gen HBV, tải lượng và đột biến vi rút: Nghiên cứu về mối tương quan trên cho thấy, tải lượng HBV (HBV viral load) ở bệnh nhân có kiểu gen C cao hơn kiểu gen B. Kiểu gen C có tải lượng vi rút cao thì

có nguy cơ ung thư gan (HCC) cao hơn 5 đến 26 lần so với nhiễm các kiểu

gen khác [184], [134].

Nghiên cứu gần đây cho thấy, ảnh hưởng của kiểu gen HBV với hai liệu pháp điều trị hiện nay là sử dụng interferon và các thuốc nucleosides. Kiểu gen A đáp ứng với điều trị IFN-α tốt hơn kiểu gen D. Các kiểu gen E, F và H hình như nhạy cảm với liệu pháp IFN-α kiểu gen G. Tuy nhiên, cũng cần phải có nhiều nghiên cứu hơn để khẳng định vấn đề quan trọng này [134].

Tóm lại: Những bằng chứng trên cho thấy các kiểu gen, phân típ gen HBV có ảnh hưởng mạnh đến sự phát triển bệnh [148]. Trên cơ sở những bằng chứng đã tích lũy được người ta đi đến khuyến cáo người mang HBV cần phải thường xuyên xác định kiểu gen để nhận biết người có nguy cơ tiến triển bệnh gan cao hơn và những ai có ích lợi nhất khi sử dụng liệu pháp IFN. Trong tương lai, cần phải phân biệt các kiểu gen khác nhau để có một chế độ điều trị tốt nhất cho những người nhiễm HBV mạn tính [134], [169].

1.2.3. Các kiểu gen và phân típ gen HCV:

1.2.3.1. Phân loại:

Dựa trên cơ sở tính đa dạng về bộ gen, các chủng HCV có thể được phân thành các nhóm chính gọi là kiểu gen. Các kiểu gen được chia thành các phân típ (subtype). Hiện nay có ít nhất 6 kiểu gen HCV chủ yếu được nhận biết (được ghi theo số thứ tự từ 1 đến 6) dựa trên sự biến đổi chuỗi nucleotide khoảng 30-50% với mỗi kiểu gen, 15-30% trong mỗi phân típ gen [49]. Có hơn 50 phân típ được ghi nhận theo thứ tự alphabetic letter [52], [131],[183], [196]. Nhiều tác giả có nhận định như trên nhưng cũng có các tác giả cho rằng, có 11 kiểu gen chủ yếu đã được ghi nhận với hơn 90 phân típ được mô tả [172], [220], [185].

12.3.3. Sự phân bố:

Sự phân bố các kiểu gen HCV tồn tại theo những vùng địa lý rộng lớn

khác nhau. Các kiểu gen 1, 2 và 3 phân bố khắp thế giới nhưng ngược lại các

kiểu gen 4, 5 và 6 chỉ được tìm thấy chủ yếu ở những vùng riêng biệt. Kiểu gen HCV-1 chiếm gần một nửa những trường hợp nhiễm HCV [108].

Mặc dù các kiểu gen HCV 1, 2 và 3 xuất hiện ở tất cả các vùng địa lý của thế giới, nhưng sự lưu hành các mối quan hệ của chúng thay đổi từ vùng này sang vùng khác. Những phân típ HCV 1a và 1b là những phân típ phổ biến nhất ở Mỹ và cũng chiếm ưu thế ở châu Âu. Ở Nhật Bản, phân típ 1b chịu trách nhiệm đến 73% những trường hợp nhiễm HCV. Phía bắc Đài Loan phân típ 1b chiếm tới 60-70%, phía nam phân típ 1b chiếm 50% và 30-41% là phân típ 2a [132]. Ở Brazil, nghiên cứu đã chứng minh kiểu gen HCV-1 lưu hành phổ biến nhất, sau đó là kiểu gen HCV-3 [138]. HCV-3 phổ biến ở Ấn Độ, Đông Nam Á [218]. Mặc dù phân típ HCV 2a và 2b phổ biến tương đối ở Bắc Mỹ, châu Âu và Nhật Bản, phân típ 2c được tìm thấy phổ biến ở Bắc Italia. Phân típ HCV-3a lưu hành nhiều ở những người NCMT ở châu Âu và nước Mỹ. Kiểu gen HCV-4 lưu hành ở Bắc Phi và Trung Đông. Các kiểu gen 5 và 6 của HCV hình như lại giới hạn ở Nam Phi (kiểu gen HCV-5) và Hồng Công (kiểu gen HCV-6). Các kiểu gen HCV-7, -8 và -9 lại được nhận diện chỉ ở những bệnh nhân người Việt Nam, các kiểu gen 10 và 11 ở những bệnh nhân là người Indonesia [220], [49]. Theo Chao DT và cộng sự (2011), HCV- 6 chiếm ưu thế ở những nước Đông Nam Á như Singapore, Lào, Thái Lan, Việt Nam và Myanmar cũng như các vùng xung quanh. Thậm chí, ở Việt Nam và Myanmar, sự lưu hành của HCV-6 chiếm đến 50% [69].

Sự phân bố địa lý và tính đa dạng của các kiểu HCV có thể đưa ra giải thích về nguồn gốc lịch sử của HCV. Sự hiện diện của số các phân típ trong mỗi kiểu gen HCV ở một số vùng của thế giới như châu Phi và Đông Nam Á, có thể cho thấy HCV đã gây dịch trong một thời gian dài. Ngược lại, tính đa dạng có giới hạn của các phân típ quan sát được ở Mỹ và châu Âu có thể liên quan đến sự xuất hiện gần đây của những vi rút này từ những vùng nhiễm trùng gây dịch.

1.2.3.3. Tính đa dạng và ảnh hưởng của biến đổi gen

Mặc dù ảnh hưởng của tính đa dạng và các kiểu HCV đối với quản lý lâm sàng nhiễm HCV mạn tính chưa được thiết lập nhưng vai trò như một dấu ấn dịch tễ học đã thể hiện rõ ràng. Hơn nữa, độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm vi rút học và huyết thanh học để phát hiện HCV có thể bị ảnh hưởng bởi tính đa dạng của HCV.

Vì sự tập trung theo vùng địa lý của những kiểu gen HCV khác nhau, nên việc xác định kiểu gen có thể là một dụng cụ có ích trong việc theo dõi sự xuất hiện dịch HCV trong một quần thể nhất định [222]. Các kiểu gen 3a và 1a có sự kết hợp chặt chẽ với NCMT và kiểu gen 1b thường xuất hiện hơn ở người nhiễm HCV qua đường truyền máu. thông tin này có thể có ích trong theo dõi dịch HCV.

Vai trò của các kiểu gen HCV trong sự tiến triển sang mạn tính vẫn còn chưa thống nhất [131]. Tuy nhiên, nghiên cứu sâu vai trò của các kiểu gen HCV với sự tồn tại dai dẳng của nhiễm HCV sau phơi nhiễm cấp tính cho thấy tỷ lệ tiến triển sang mạn tính của HCV là 92% ở những bệnh nhân phơi nhiễm với HCV kiểu gen 1b. Các kiểu gen khác tỷ lệ này chỉ từ 33% đến 50%. Một nghiên cứu gần đây cho thấy, sự lưu hành của phân típ 1b ở bệnh nhân ung thư gan cao hơn có ý nghĩa so với ở bệnh nhân viêm gan mạn tính và bệnh nhân xơ gan [131]. Những số liệu này cung cấp bằng chứng cho thấy các yếu tố vi rút, bao gồm kiểu gen HCV, có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tiến triển sang mạn tính sau phơi nhiễm cấp tính với HCV.

Kiểu gen HCV có vai trò quan trọng trong sự đáp ứng với điều trị kháng vi rút [219]. Vì vậy, kiểu gen cần phải được xác định trong tất cả các trường hợp nhiễm HCV trước khi tiến hành điều trị để quyết định thời gian điều trị và các khả năng đáp ứng thuốc có thể xảy ra [131]. Bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 và 4, nói chung đáp ứng với liệu pháp IFN kém hơn kiểu gen

2 và 3. Đáp ứng điều trị của kiểu gen 6 ở vào khoảng trung gian giữa kiểu gen

1 và các kiểu gen 2, 3 [131], [103], [219].

HCV là vi rút có khả năng né tránh đáp ứng miễn dịch của cơ thể chủ dẫn đến tỷ lệ mạn tính cao (có khi trên 80%). Cơ thể chủ không tạo được miễn dịch bảo vệ sau khi khỏi bệnh và có nguy cơ tái nhiễm. Vì tính đa dạng cao mà việc nghiên cứu sản xuất vắc xin phòng bệnh cũng như điều trị viêm gan C gặp rất nhiều khó khăn. Hiện nay chưa có vắc xin viêm gan C.

Sự lưu hành và tỷ lệ mắc của HCV có thể biến đổi theo cả địa lý và tiến triển của các yếu tố nguy cơ [137]. Sự phân bố các kiểu gen HCV như là một trách nhiệm về nguồn nhiễm HCV ở các đối tượng NCMT, BNCTNT, truyền máu, hemophilia và một số đường truyền HCV khác. Nghiên cứu của Martial và cộng sự (2004) cho thấy: phân típ HCV 1a phổ biến hơn ở nhóm NCMT (42%) so với BNCTNT (22%), truyền máu (12%) hoặc bệnh hemophilia (25%). Ngược lại, phân típ 1b ở đối tượng NCMT (21%) ít hơn các nhóm khác: BNCTNT (70%), truyền máu (75%) và hemophilia (69%). Kiểu gen HCV 3 phổ biến hơn ở NCMT (17%) so với bệnh nhân truyền máu (3%) hoặc hemophilia (6%) nhưng không thấy HCV 3 trong tất cả BNCTNT [144]. Ở Đông Nam Á, đặc biệt Việt Nam và Thái Lan, phân típ gen 1a, 6a và 3a lưu hành phổ biến chủ yếu do NCMT [137]. Phân típ gen chủ yếu ở quần thể chung người Việt Nam là phân típ 1b (45,9%) [12], [8]. Tại Hồng Kông, phân típ 6a xấp xỉ 30% người hiến máu nhiễm HCV nhưng chiếm tới 60% trong người NCMT nhiễm HCV [137]. Khác với các vùng trên, nghiên cứu trên 45 đơn vị có BNCTNT ở Tehran cho thấy, kiểu gen HCV ở những BNCTNT ưu thế là phân típ 3a (30,3%) và 1a (28,8%), Phân típ 1b (18,2%), kiểu gen HCV 4 (16,7%). Kiểu gen HCV-2 không tìm thấy [105]. Phân típ 1a cũng chiếm ưu thế ở những BNCTNT ở miền trung Brazil nhiễm HCV: Phân típ 1a (65,7%), phân típ 1b (26,7%) và 3a (7,6%) [82]. Người NCMT, ưu thế nhất cũng là phân típ gen1a (63,4%), phân típ gen 3a (19,5%) và 1b (17,1%) [138].

Sự phân bố các kiểu gen HCV trong quần thể nhiễm HIV phản ánh đường lây truyền HCV chủ yếu. Phân típ gen 1b chiếm hơn hai phần ba những trường hợp nhiễm HCV sau truyền máu và vì vậy là típ gen ưu thế trong những bệnh nhân hemophilliac [82], [196]. Ngược lại, típ gen 1a và 3a thường gặp hơn trong những người NCMT [144]. Các tác giả Đài Loan cũng cho thấy, Các kiểu gen HCV lưu hành ở người NCMT, đặc biệt NCMT nhiễm HIV khác biệt các típ gen HCV lưu hành ở quần thể chung [132]. Phân tích nghiên cứu cho thấy, những người NCMT có thời gian tiêm chích và du lịch ở Trung Quốc và Đông Nam Á, những khu vực có sự lưu hành cao của các típ gen 1a, 3 và 6 [137]. Căn cứ vào giá trị tiên lượng của các kiểu gen HCV và tải lượng HCV với đáp ứng điều trị, bệnh nhân đồng nhiễm cần phải được xem xét, như là một quần thể khó khăn trong điều trị [165].

1.3. Tình trạng nhiễm HIV, HBV, HCV và yếu tố liên quan làm tăng khả năng lây nhiễm ở một số đối tượng nguy cơ cao:

1.3.1. Người nghiện chích ma tuý (NCMT)

NCMT xuất hiện ở hầu hết các nước và nhiễm HIV lưu hành phổ biến trong nhiều quần thể NCMT. Ước tính có khoảng 16 triệu (thay đổi 11-21 triệu) NCMT trên thế giới, trong đó 10,3 triệu (78%) người NCMT là ở các nước đang phát triển. Số NCMT ở các nước Nam và Đông Nam Á có khoảng 3,3 triệu [146], [39], [38], [116]. Sau gần 30 năm đại dịch HIV, NCMT vẫn là mối nguy cơ cao nhiễm HIV. Dịch HIV ở nhiều nước trên thế giới là do NCMT và có quan hệ tình dục với bạn tình có TCMT. Ước tính ít nhất 10% những trường hợp nhiễm mới HIV, nếu tính cả châu Phi thì đến 30%, thuộc về người NCMT và xấp xỉ 3 triệu người NCMT đang sống với HIV/AIDS [213]. TCMT có nguy cơ cao với các vi rút lây truyền theo đường máu là HCV, HBV, HIV [109], [191]. Sự lây truyền chủ yếu do dùng chung dụng cụ tiêm chích nhiễm bẩn các vi rút nói trên [163]. Phân tích 716 NCMT tình nguyện trong nghiên cứu cohort với 49-72 tháng. Tỷ lệ lưu hành huyết thanh