Độ Đồng Đều Khối Lượng: Theo Usp 43, Phụ Lục <905>.

PHỤ LỤC 4.2. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET BAO MESALAMIN

1. YÊU CẦU KỸ THUẬT:

1.3. Công thức điều chế:

- Mesalamin ......................................................................... 500 mg

- Tá dược ........................................................................ vừa đủ

(Tá dược gồm: Celulose vi tinh thể PH101, natri starch glycolat, lactose monohydrat, povidon K30, Aerosil 200, nước tinh khiết, zein, Eudragit S100, ethyl celulose, dibutyl phtalat, talc, ethanol 80%).

1.4. Nguyên liệu:

Tên nguyên liệu:

Đạt tiêu chuẩn:
- Mesalamin	EP 7
- Celulose vi tinh thể PH101	USP 40
- Natri starch glycolat	TCNSX
- Lactose monohydrat	TCNSX
- Povidon K30	USP 40
- Aerosil	USP 40
- Zein	TCNSX
- Eudragit S100	USP 40
- Ethyl celulose	TCNSX
- Dibutyl phtalat	TCNSX
- Talc	TCNSX
- Ethanol 80%	DĐVN V
- Nước tinh khiết	DĐVN V

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.

1.3. Chất lượng thành phẩm:

1.3.1. Tính chất: Pellet hình cầu, màu vàng

1.3.2. Định tính: Phải phù hợp với phép thử định tính của Mesalamin.

1.3.3. Độ hòa tan: Phải đạt theo qui định ghi trong bảng sau :

Thời gian

Hàm lượng (%) hoạt chất hòa tan so với trên nhãn
Môi trường pH 1,2 ; sau 2 giờ	< 10 % mesalamin giải phóng
Môi trường đệm phosphat pH 7,4 ; sau 2 giờ	≤ 10 % mesalamin giải phóng
Môi trường đệm phosphat 6,8 ; Sau 6 giờ	≥ 80 % mesalamin giải phóng

1.3.4. Định lượng:

Hoạt chất:

Công thức:	Giới hạn cho phép:
- Mesalamin	C7H7NO3	90,0 – 110,0 % (g/100g)

2. PHƯƠNG PHÁP THỬ:

2.1. Tính chất: Bằng cảm quan, thuốc phải đạt các yêu cầu đã nêu.

2.2. Định tính:

Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ dung dịch thử tương ứng với thời gian lưu của pic Mesalamin trên sắc ký đồ dung dịch chuẩn.

2.3. Độ đồng đều khối lượng: Theo USP 43, phụ lục <905>.

2.4. Độ hòa tan:Tham khảo USP 43, phụ lục <711>.

2.4.1. Giai đoạn 1

 Điều kiện thử nghiệm:

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N có pH 1,2.

- Thiết bị: Cánh khuấy.

- Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

- Thời gian: 2 giờ.

- Sau thời gian thử theo qui định, thay chất lỏng trong cốc bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,4, dùng tiếp pellet này cho giai đoạn 2

 Tiến hành:

- Cân một lượng chế phẩm tương đương 500 mg mesalamin cho vào cốc thử độ hòa tan.

- Dung dịch thử: sau thời gian thử theo qui đinh, rút 10 ml dịch hòa tan, lọc, xử lý. Bổ sung 10 ml dung dịch môi trường hòa tan vào cốc.

- Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và thử ở bước sóng 301 nm.

2.4.2. Giai đoạn 2

 Điều kiện thử nghiệm:

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4.

- Thiết bị: Cánh khuấy.

- Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

- Thời gian: 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ.

- Sau thời gian thử theo qui định, thay chất lỏng trong cốc bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8, dùng tiếp pellet này cho giai đoạn 3

 Tiến hành:

- Dung dịch thử 1 giờ, 2 giờ: sau thời gian thử theo qui định, rút 10 ml dịch hòa tan. Bổ sung 10 ml dung dịch môi trường hòa tan vào cốc.

- Dung dịch thử 3 giờ: sau thời gian thử theo qui định, rút 10 ml dịch hòa tan, hút chính xác 2 ml dung dịch này vào bình định mức 20 ml, thêm môi trường vừa đủ, trộn đều. Bổ sung 10 ml dung dịch môi trường hòa tan vào cốc sau khi hút 10 ml.

- Đo độ hấp thu của dung dịch chuẩn và thử ở bước sóng 330 nm.

2.4.3. Giai đoạn 3

 Điều kiện thử nghiệm:

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.

- Thiết bị: Cánh khuấy.

- Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

- Thời gian: 2 giờ, 4 giờ, 6 giờ.

 Tiến hành:

- Dung dịch thử: sau thời gian thử theo qui định, rút 10 ml dịch hòa tan, hút chính xác 2 ml dung dịch này vào bình định mức 20 ml, thêm môi trường vừa đủ, trộn đều. Bổ sung 10 ml dung dịch môi trường hòa tan vào cốc sau khi hút 10 ml.

- Đo độ hấp thu của dung dịch chuẩn và thử ở bước sóng 330 nm.

2.4.4. Tính toán:

- Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 27,8 mg Mesalamin vào bình định mức 100 ml, thêm 30 ml môi trường hòa tan, lắc siêu âm hòa tan, thêm môi trường vừa đủ thể tích. Hút chính xác 2 ml dung dịch này vào bình định mức 20 ml, thêm môi trường vừa đủ, trộn đều thu được dung dịch chuẩn.

- Tính lượng mesalamin giải phóng bằng cách so sánh độ hấp thụ UV của dung dịch thử và chuẩn trong môi trường pH 1,2 tại bước sóng 301 nm; pH 6,8 và pH 7,4 tại bước sóng 330 nm theo công thức



n1 

n Vm Vl Ci 

Trong đó:

X i1 100 + X

n P

Xn : % lượng hoạt chất giải phóng tại thời điểm thứ n

Cn : Nồng độ hoạt chất định lượng được tại thời điểm lấy mẫu thứ n (mg/ml)

Ci: Nồng độ hoạt chất định lượng được của mẫu lấy tại các thời điểm trước thời điểm thứ n

Vm : Thể tích môi trường hòa tan (ml) Vl : Thể tích lấy mẫu (ml)

P : Hàm lượng hoạt chất theo nhãn

X: % lượng hoạt chất giải phóng trong môi trường ở giai đoạn trước

2.5. Định lượng:

2.5.1. Điều kiện sắc ký:

- Tiền cột: 2 cột L1 (4,6 mm x 3,0 cm; 10 µm) đặt giữa bơm và bộ phận tiêm mẫu

- Cột: L1 (4,6 mm x 3,3 cm; 3 µm)

- Detector UV: Tại bước sóng 230 nm

- Tốc độ dòng: 2 ml/phút

- Thể tích tiêm mẫu: 20 µl

- Pha động: Hòa tan 4,3 g natri 1-octanesulfonat trong 1 lít nước, điều chỉnh đến pH 2,15 bằng acid phosphoric, lọc qua màng lọc lỗ lọc 0,45 µm, khử khí.

2.5.2. Tiến hành:

- Dung dịch gốc tương thích hệ thống: Cân 20 mg acid 3-aminosalicylic và 20 mg chuẩn acid salicylic vào bình định mức 200 ml, thêm 50 ml acid hydroclorid 1 N, lắc siêu âm hòa tan, thêm nước vừa đủ thể tích.

- Dung dịch tương thích hệ thống: Hút 5 ml dung dịch gốc tương thích hệ thống cho vào bình định mức 50 ml, thêm nước vừa đủ thể tích được dung dịch tương thích hệ thống.

- Dung dịch chuẩn gốc: Cân chính xác khoảng 25 mg chuẩn mesalamin vào bình 25 ml, thêm 5 ml acid hydroclorid 0,25 N, lắc siêu âm hòa tan, thêm nước vừa đủ thể tích.

- Dung dịch chuẩn: Hút chính xác 10 ml dung dịch chuẩn gốc và 5 ml dung dịch tương thích hệ thống vào bình định mức 50 ml, thêm nước vừa đủ, trộn đều và lọc qua màng lọc 0,5µm.

- Dung dịch thử gốc: Cân một lượng chế phẩm tương đương 400 mg mesalamin vào bình định mức 500 ml, thêm 50 ml acid hydroclorid 1 N, lắc siêu âm 10 phút, thêm nước vừa đủ, lọc.

-Dung dịch thử: Hút chính xác 25 ml dung dịch thử gốc vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ, trộn đều và lọc qua màng lọc 0,5 µm.

- Tiêm riêng rẽ 20 µl dung dịch chuẩn, dung dịch thử vào hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ và đáp ứng của pic chính,

- Tính tương thích hệ thống: Tiêm dung dịch chuẩn: độ phân giải giữa mesalamin và acid salicylic hoặc acid 3-aminosalicylic không nhỏ hơn 2; hệ số đối xứng không lớn hơn 2; độ lệch chuẩn giữa các lần tiêm không lớn hơn 2,0%.

2.5.3. Tính toán:

Tính phần trăm (g/100g) hàm lượng mesalamin (C7H7NO3) có trong viên theo công thức:

𝑅𝑢 𝑥 𝑚𝑠 𝑥 𝑃𝑠% 𝑥 (1 − 𝐴𝑠%)𝑥 𝑉𝑢 𝑥 𝑀𝑣

𝑅𝑠 𝑥 𝑚𝑢 𝑥 𝑉𝑠 𝑥 500

- Ru/Rs: Diện tích pic mesalamin dung dịch thử, dung dịch chuẩn

- Ps/As: Hàm lượng, độ ẩm chuẩn

- Mu/ms: Khối lượng cân thử, chuẩn (mg)

- Vu/Vs: Hệ số pha loãng dung dịch thử, chuẩn

- Mv: Khối lượng trung bình pellet chứa 500 mg mesalamin (mg)

PHỤ LỤC 4.3. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NANG CỨNG CHỨA PELLET MESALAMIN 125MG GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

1. YÊU CẦU KỸ THUẬT:

1.5. Công thức điều chế: 1 viên nang cứng:

- Mesalamin ......................................................................... 125 mg

- Tá dược vừa đủ ................................................................. 1 viên nang cứng

(Tá dược gồm: Celulose vi tinh thể PH101, natri starch glycolat, lactose monohydrat, povidon K30, Aerosil, nước tinh khiết, zein, Eudragit S100, ethyl celulose, dibutyl phtalat, talc, ethanol 80%).

1.6. Nguyên liệu:

Tên nguyên liệu:

Đạt tiêu chuẩn:
- Mesalamin	EP 7
- Celulose vi tinh thể PH101	USP 40
- Natri starch glycolat	TCNSX
- Lactose monohydrat	TCNSX
- Povidon K30	USP 40
- Aerosil	USP 40
- Zein	TCNSX

- Eudragit S100

USP 40
- Ethyl celulose	TCNSX
- Dibutyl phtalat	TCNSX
- Talc	TCNSX
- Ethanol 80%	DĐVN V
- Nước tinh khiết	DĐVN V
- Nang số 0	TCNSX

1.3. Chất lượng thành phẩm:

1.3.1. Tính chất: Viên nang số 0, pellet bên trong màu vàng, hình cầu

1.3.2. Định tính: Phải phù hợp với phép thử định tính của Mesalamin.

1.3.3. Độ đồng đều khối lượng: Giá trị chấp nhận (AV) ≤ 15%.

1.3.4. Độ hòa tan: Phải đạt theo qui định ghi trong bảng sau :

Thời gian

Hàm lượng (%) hoạt chất hòa tan so với trên nhãn
Môi trường pH 1,2 ; sau 2 giờ	≤ 5 % mesalamin giải phóng
Môi trường đệm phosphat pH 7,4 ; sau 2 giờ	≤ 10 % mesalamin giải phóng
Môi trường đệm phosphat 6,8 ; Sau 6 giờ	≥ 80 % mesalamin giải phóng

1.3.5. Định lượng:

Hoạt chất:

Công thức:	Giới hạn cho phép:
- Mesalamin	C7H7NO3	90,0 – 110,0 %

so với lượng ghi trên nhãn.

2. PHƯƠNG PHÁP THỬ:

2.1. Tính chất: Bằng cảm quan, thuốc phải đạt các yêu cầu đã nêu.

2.2. Định tính:

2.3. Độ đồng đều khối lượng: Theo USP 43, phụ lục <905>.

2.4. Độ hòa tan:Tham khảo USP 43, phụ lục <711>.

2.4.1. Giai đoạn 1

 Điều kiện thử nghiệm:

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N có pH 1,2.

- Thiết bị: Cánh khuấy.

- Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

- Thời gian: 2 giờ.

- Cho 4 viên thử vào mỗi cốc, vận hành thiết bị, sau thời gian thử theo qui định, thay chất lỏng trong cốc bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,4; dùng tiếp viên này cho giai đoạn 2

 Tiến hành:

- Dung dịch thử: sau thời gian thử theo qui đinh, rút 10 ml dịch hòa tan, lọc, xử lý. Bổ sung 10 ml dung dịch môi trường hòa tan vào cốc.

- Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và thử ở bước sóng 301 nm.

2.4.2. Giai đoạn 2

 Điều kiện thử nghiệm:

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4.

- Thiết bị: Cánh khuấy.

- Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút.

- Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC

- Thời gian: 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ.

- Sau thời gian thử theo qui định, thay chất lỏng trong cốc bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8; dùng tiếp viên này cho giai đoạn 3

 Tiến hành:

- Dung dịch thử 1 giờ, 2 giờ: sau thời gian thử theo qui định, rút 10 ml dịch hòa tan. Bổ sung 10 ml dung dịch môi trường hòa tan vào cốc.

- Dung dịch thử 3 giờ: sau thời gian thử theo qui định, rút 10 ml dịch hòa tan, hút chính xác 2 ml dung dịch này vào bình định mức 20 ml, thêm môi trường vừa