Vẽ Được Cấu Trúc Chung Của Thuốc Kháng Histamin H1; Giải Thích: Kết Quả Phân Loại Theo Cấu Trúc, Tương Quan Giữa Cấu Trúc Và Tác Dụng. Nêu Cơ Chế Tác

Cafein có tác dụng kích thích hoạt động của thần kinh trung ương chọn lọc trên vỏ não, làm tăng khả năng nhận thức, tăng khả năng làm việc trí óc, làm giảm cảm giác mệt mỏi, buồn ngủ. Trên tim, thuốc có tác dụng kích thích, liều cao làm tim đập nhanh, co bóp mạnh, tăng lưu lượng máu qua tim. Trên thận, có tác dụng lợi tiểu nhưng kém theophylline và theobromin.

Chỉ định:

Làm thuốc hồi sức cấp cứu (trụy tim mạch và hô hấp cấp), chống mệt mỏi, suy nhược thần kinh, giải độc thuốc mê, thuốc ngủ.

Chống chỉ định:

Cao huyết áp, tổn thương tim mạch, trẻ dưới 15 tháng tuổi. Không dùng thuốc vào buổi tối hoặc trước khi đi ngủ.

Liều dùng:

Người lớn uống từ 0,2 đến 1g/ngày (viên nén 0,01g).

Cafein ít tan trong nước nhưng độ tan của nó tăng lên nhiều khi kết hợp với muối benzoate hoặc salicylate kiềm. Vì vậy trong ngành dược thường dùng dung dịch cafein natri benzoate (chứa 7% cafein) làm thuốc tiêm. Người lớn tiêm dưới da 0,07-0,14 g/lần, 1-2 lần/ngày.

NIKETAMID

Có thể bạn quan tâm!

• Các Thuốc Giảm Đau, Hạ Sốt, Kháng Viêm
• Trình Bày Được Đặc Điểm Tác Dụng Của Các Thuốc Điều Trị Ho Và Thuốc Điều Trị Long Đờm.
• Trình Bài Được Đặc Điểm Tác Dụng Và Công Dụng Của Các Loại Thuốc Kích Thích Thần Kinh Trung Ương.
• Một Số Kháng Sinh Điển Hình Trong Nhóm
• Hóa dược trường CĐ phương đông Đà Nẵng - 11
• Hóa dược trường CĐ phương đông Đà Nẵng - 12

Xem toàn bộ 293 trang tài liệu này.

Biệt dược: Coramine, Eucoran, Cardiamid.

Công thức:

O CH3

C N

CH3

N

C10H14N2O ptl: 178, 2

Tên khoa học: N,N-diethylnicotanamid hay N,N-diethylpyridin-3-carboxamid.

Tính chất: Lý tính:

Niketamid ở dưới dạng chất lỏng sánh như dầu, không màu hoặc màu hơi vàng. Có thể trộn lẫn với nước, chloroform, ethanol 96% và ether ở bất kỳ tỷ lệ nào.

Tỷ trọng ở 25ᵒC là 2,058-1,066. Chỉ số khúc xạ là 1,524-1,,526. pH của dung dịch 25% trong nước là từ 6,0 đến 7,8.

62

Hóa tính:

Niketamid có hóa tính của niketamid là tính chất của nhân pyridine và của nhóm chức diethylamid.

+ Khi đun nóng chế phẩm với dung dịch natri hydroxyd thì sẽ bị thủy phân, giải phóng diethylamin có mùi đặc biệt.

+ Dung dịch chế phẩm 25% trong nước tác dụng với dung dịch đồng sulfat cho màu xanh đậm.

+ Với acid nitric đặc, chế phẩm tạo muối nitrat kết tủa (kèm theo sự tỏa nhiệt). Chiết tinh thể bằng aceton, bốc hơi dung môi. Tinh thể có độ chảy 100ᵒ đến 102ᵒC (chú ý tinh thể tan trong nước và trong acid nitric loãng). Thêm 2ml dung dịch cyanogen bromid và 3ml dung dịch anilin 2,5% vào 2ml dung dịch chế phẩm 0,1% và lắc, sẽ xuất hiện màu vàng.

Định lượng:

- Phương pháp môi trường khan: Hòa chế phẩm vào acid acetic khan và anhydrid acetic, chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1N, xác định điểm kết thúc bằng phương pháp đo thế.

- Có thể định lượng bằng cách đun chế phẩm với acid sulfuric để thủy phân. Sau đó kiềm hóa bằng dung dịch natri hydroxyd. Cất diethylamin vào một lượng quá thừa acid hydrochloric 0,1N rồi định lượng acid thừa bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1N.

Công dụng:

Niketamid kích thích thần kinh trung ương ưu tiên trên hành tủy, đặc biệt trên trung tâm hô hấp và tuần hoàn, làm tăng nhịp thở, tăng độ nhạy cảm CO2 của trung tâm hô hấp, tăng sức co bóp cơ tim, tăng nhịp tim và làm tăng nhẹ huyết áp. Liều cao kích thích toàn bộ thần kinh trung ương gây các cơn co giật rung.

Chỉ định:

Được sử dụng khi hô hấp và tuần hoàn bị ức chế như suy hô hấp và tuần hoàn, ngạt thở, trụy tim mạch. Phối hợp chữa suy tim giữa các đợt nghỉ dùng glycosid trợ tim. Còn dùng chống ngộ độc thuốc mê, thuốc ngủ, morphin…

Liều dùng:

Người lớn uống 10-20 giọt dung dịch 25%/lần, 1-3 lần/ngày, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da 1ml dung dịch 25%/lần, 1-3 lần/ngày.

Chống chỉ định:

Người cao huyết áp, động kinh.

63

FENFLURAMIN HYDROCLORID

Biệt dược: Adipomin, Deobesan, Minifage.

Công thức:

CH3

NH

CH3

.HCl

CF3

C12H16F3N.HCl ptl: 267, 7

Tên khoa học: N-ethyl-α-methyl-3-trifluoromethyl phenethylamin hydroclorid.

Tính chất:

Bột kết tinh trắng, không mùi hoặc gần như không mùi, tan trong 20 phần nước, 10 phần ethanol và chloroform, thực tế không tan trong ether.

Công dụng:

Thuốc kích thích thần kinh trung ương; Đặc biệt gây chán ăn, dùng chủ yếu cho các thể béo phì.

Chống chỉ định:

Glocom góc đóng, bí tiểu tiện liên quan đến rối loạn niệu đạo – tiền liệt tuyến, tâm thần không ổn định, người mắc chứng chán ăn…

Tác dụng phụ:

Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, khô miệng, thay đổi hành vi thường ngày, dễ bị kích động, choáng váng, đái dắt, tăng huyết áp động mạch…

METHYLPHENIDAT HYDROCLORID

Biệt dược: Centedrin, Meridil, Metilofenidan.

Công thức:

HN

COOCH3 CH CH

.HCl

C14H19NO2. HCl ptl: 269, 8

Tên khoa học: Methyl-α-phenyl-α-(2-piperidyl) acetat hydroclorid.

Tính chất:

Bột kết tinh trắng, mịn, không mùi, dễ tan trong nước, tan trong ethanol, ít tan trong aceton và chloroform. Dung dịch trong nước có phản ứng acid với giấy quì.

Định tính:

64

- Đo phổ hồng ngoại so với phổ chuẩn.

- Làm phản ứng của ion clorid.

Định lượng:

Bằng phương pháp môi trường khan (theo USP 25). Hòa chế phẩm vào acid acetic khan, thêm dung dịch thủy ngân II acetat, dùng chỉ thị là p-naphthobenzoin và chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric đến màu xanh. (Song song làm một mẫu trắng để điều chỉnh).

Công dụng:

Thuốc có tác dụng kích thích thần kinh trung ương, được dùng trong trường hợp rối loạn thần kinh, thiếu chú ý tập trung, cơn ngủ thoáng qua, trầm cảm nhẹ, tính vô cảm tuổi già.

Liều dùng:

Cho người lớn, 20-30 mg/ngày chia làm 2-3 lần, có người cần tới 40-60 mg/ngày nhưng có người chỉ cần 10-15 mg/ngày; Uống trước khi ăn.

Trẻ em, bắt đầu dùng liều nhỏ 5mg, tăng dần 10mg mỗi tuần. Tối đa không quá 60mg/ngày.

Chống chỉ định:

Ưu tư nhiều, căng thẳng, vật vã, glocom, trầm cảm nặng, phụ nữ có thai. Thận trọng với người tăng huyết áp.

BÀI 10. THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 VÀ THUỐC ỨC CHẾ GIẢI PHÓNG HISTAMIN

Mục tiêu

65

1. Vẽ được cấu trúc chung của thuốc kháng Histamin H1; giải thích: kết quả phân loại theo cấu trúc, tương quan giữa cấu trúc và tác dụng. Nêu cơ chế tác dụng, những tác dụng chính và sử dụng của thuốc kháng histamine H1.

2. Đối với các chất đại diện nhóm dẫn chất: Vẽ công thức cấu tạo, nêu tương quan chính giữa cấu trúc với lý hóa tính và ứng dụng ở phép thử kiểm nghiệm; tác dụng chính và công dụng của mỗi chất.

NỘI DUNG

1. HISTAMIN

Histamin là chất nội sinh, có vai trò sinh lý nhất định, công thức cấu tạo:

CH2 CH2 NH2

HN N

Histamin

Histamin tồn tại trong cơ thể ở dạng tự do có hoạt tính và dạng liên hợp không có hoạt tính. Dạng liên hợp được dự trữ trong dưỡng bào.

Do những tác động khác nhau đối với cơ thể , là những nhân tố kháng nguyên, histamine tự do cũng các chất trung gian có tác dụng được giải phóng nhiều từ dạng liên hợp, theo cơ chế kháng nguyên – kháng thể, sẽ gây ra rối loạn bệnh lý. Histamin gắn với và tác dụng ở thụ thể H1, có nhiều ở thành mao mạch, cơ trơn ruột, tử cung, khí – phế quản… và một số thụ thể đặc biệt ở mũi, mắt, da. Các rối loạn chính do histamine gây ra trong trường hợp này gồm:

- Gây giãn động mạch nhỏ, tăng tính thấm qua thành mạch gây phù nề, sung huyết.

- Tăng co bóp cơ trơn khí – phế quản, ống tiêu hóa, đường niệu, sinh dục.

- Tăng tiết dịch của các tuyến ngoại tiết.

- Tác dụng lên thần kinh ngoại biên và thần kinh trung ương.

Chính tác dụng qua một số thụ thể đặc biệt đã gây ra các triệu chứng dị ứng đặc trưng.

2. THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Gồm các chất kháng histamine ở thụ thể H1, ở các thụ thể đặc biệt và các chất ức chế giải phóng histamine từ dưỡng bào.

Dựa vào tác dụng:

Dựa vào tác dụng lên thần kinh trung ương để phân ra hai thế hệ I và II:

Thuốc kháng histamine H1 thế hệ I gồm các chất có tác dụng lên thần kinh trung ương, ức chế hoặc kích thích. Thường gặp các chất ức chế thần kinh trung ương, thể hiện bởi tác dụng an thần, gây ngủ.

66

Thuốc kháng histamine H1 thế hệ II gồm các chất không có tác dụng lên thần kinh trung ương, do không thấm qua được hang rào máu-não, nên không có tác dụng an thần (non sedating) và không gây buồn ngủ.

Tác dụng dược lý:

- Tác dụng: Trước hết là kháng histamine; đa số có thêm tác dụng kháng cholinergic và an thần (sedative), kéo theo gây ngủ ở mức độ khác nhau; một số có cả tác dụng kháng serotonin.

- Phản ứng phụ, chống chỉ định, thận trọng khi dùng:

+ Phản ứng phụ thường xuất phát từ tác dụng khác (không được dùng vào mục đích điều trị) ở mức độ khác nhau, ví dụ như dùng thuốc với mục đích chống dị ứng thì phản ứng phụ sẽ là buồn ngủ, nên không được lái xe hoặc vận hành máy, không uống rượu.

+ Chống chỉ định có liên quan đến tác dụng kháng cholin: Phì đại tuyến tiền liệt, glocom góc hẹp, nghẽn đường tiêu hóa, tiết niệu, nhược cơ, đang dùng thuốc IMAO. Không dùng ngoài da khi da có tổn thương vì bản thân thuốc kháng histamine H1 cũng gây nhạy cảm, nhất là khi tiêm dưới da.

Một số chất có chống chỉ định khi có thai hoặc cho con bú.

3. MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG

Biệt dược: Trimeton.

Công thức:

CLORPHENIRAMIN MALEAT

Cl

N

CH CH2 CH2 N

CH3 HC

.

HC

CH3

COOH COOH

C16H19ClN2. C4H4O4 ptl: 390, 80

Tên khoa học: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl)propyldimethylamin hydromaleat. Dạng dược dụng là racemic (3RS).

Tính chất:

Bột tinh thể trắng, không mùi. Tan trong nước (1/4) và dung dịch nước có pH 4-5; tan trong ethanol (1/10), chloroform (1/10); tan ít trong ether, benzene.

Chú ý tính chất do chứa nhân thơm, do base amin.

Định tính:

Tiến hành các phép thử b, c, d, e hoặc các phép thử a, e:

67

a. Phổ IR, so sánh với phổ IR chuẩn.

b. Phổ UV: Đo ở vùng 230-350nm, có lamda max = 265nm với A (1%, 1cm) = 200- 230 (C 0,003; HCl 0,1N).

c. Xác định acid maleic: Kiềm hóa dung dịch chế phẩm bằng NaOH loãng; chiết bỏ clorpheniramin bằng ether (3 lần), thu lớp nước; lấy một phần dịch nước, thêm dung dịch resorcinol/H2SO4 đặc; đun cách thủy nóng trong 15 phút: không xuất hiện màu. Phần còn lại của lớp nước thêm nước brom, đung cách thủy 15 phút đến sôi rồi để nguội. Thêm dung dịch resorcinol/ H2SO4 đặc, đun cách thủy tiếp 15 phút: xuất hiện màu xanh lam.

d. Đo độ chảy của clorpheniramin picrat: Sau khi rửa, kết tinh lại và sấy khô được tinh thể có độ chảy 196-200ᵒC.

e. Đo độ chảy của chất thử: 132-136ᵒC.

Định lượng:

Trong môi trường khan, dùng acid acetic khan, chỉ thị tím tinh thể và HClO4 0,1M.

Công dụng:

Kháng histamine H1, dùng cho các trường hợp sau:

- Dị ứng ở đường hô hấp trên (cấp hoặc mạn): Viêm mũi dị ứng, sổ mũi mùa; viêm màng kết dị ứng, ngứa hoặc viêm dị ứng ở mắt.

- Dị ứng da (mày đay, chứng da nổi quầng, phát ban); Phù Quincke; dị ứng thuốc, thức ăn; phản ứng dị ứng với các sản phẩm máu và huyết thanh (ở những bệnh nhân nhạy cảm).

- Phối hợp trong điều trị sốc phản vệ.

- Dùng phối hợp với thuốc ho, thuốc giảm đau hạ nhiệt, thuốc chống hen để tăng tác dụng của thuốc này

Liều dùng: Người lớn: 4mg/lần, 4-6 lần/24h; tối đa 40mg/24h.

Dạng thuốc:

Viên nén 2mg, 4mg; thuốc tiêm 10mg/ml, 100mg/ml; thuốc nước hoặc siro 2mg/5ml; các dạng viên tác dụng chậm: viên bọc, viên nhộng 6mg, 8mg và 12mg.

DEXCLORPHENIRAMIN MALEAT

Biệt dược: Polaramin.

Là đồng phân hữu tuyền, được điều chế từ clorpheniramin như sau: Cho clorpheniramin maleat (racemic) tác dụng với acid (+) phenylsuccinic được (+) clorpheniramin phenylsuccinat (I). Giải phóng (+) clorpheniramin base từ (I) bằng cách tác dụng với NaOH. Cuối cùng cho phản ứng với acid maleic theo tỷ lệ đồng phân tử, được (+) clorpheniramin maleat, với tên gọi dexclorpheniramin maleat.

Tính chất:

68

Bột tinh thể trắng, không mùi. Độ nóng chảy 110-115ᵒC. Tan dễ trong nước (1/1,1), alcol (1/2), chloroform (1/1,7); rất ít tan trong ether. Dung dịch nước có phản ứng acid với giấy quỳ, pH (C1;H2O) = 4-5.

Công dụng:

Tác dụng mạnh gấp 2 lần clorpheniramin maleat với cùng liều lượng, do đồng phân tả tuyền không có tác dụng. Có giới hạn an toàn cao.

Chỉ định là tác dụng phụ tương tự clorpheniramin maleat, liều dùng bằng một nửa.

Biệt dược: Benadryl.

Công thức:

DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID

CH O CH2 CH2 N

CH3

CH3

.HCl

C17H21NO.HCl ptl: 291.80

Tên khoa học: 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamin hydroclorid, hoặc 2- benzhydryloxy-ether dimethylamin hydroclorid.

Tính chất:

Bột kết tinh trắng, không mùi. Dễ bị sẫm màu khi tiếp xúc với ánh sang. Nhiệt độ chảy 168-172ᵒC. Rất dễ tan trong nước (1/1), alcol (1/2) và chloroform (1/2); tan trong aceton (1/50), không tan trong ether. Dung dịch nước trung tính với giấy quì.

Chú ý tính chất do nhân thơm, do muối hydroclorid của base amin.

- Đo phổ IR.

- Đo độ chảy được 168-172ᵒC.

- Phổ hấp thụ UV: Dung dịch 0,05% trong ethanol 96%, đo ở vùng 230-350nm, cho 3 cực đại hấp thụ: 253,258 và 264 nm, các trị số A (1%,1cm) tương ứng là 12, 15 và 12.

- Dung dịch nước cho phản ứng của ion clo

- Phản ứng màu: Thêm 2ml H2SO4 đặc vào 0,05 ml dung dịch thử 5%, xuất hiện màu vàng đậm; them 0,5 ml HNO3 đặc, chuyển sang màu đỏ, thêm 5 ml CHCl3 và lắc, lớp chloroform có màu tím đậm.

Định lượng:

Trong môi trường acid acetic khan có mặt acetat thủy ngân II, chỉ thị tím tinh thể.

69