Trình Bày Được Định Nghĩa, Cách Phân Loại, Ưu Nhược Điểm Và Thành Phần

7. Lấy các ví dụ minh họa cho các phương pháp cải thiện độ tan của dược chất khó tan trong dung môi?

8. Phân biệt sự khác nhau giữa rượu thuốc và cồn thuốc. Cho ví dụ minh họa?

CHƯƠNG 4

THUỐC TIÊM - THUỐC TIÊM TRUYỀN

MỤC TIÊU

1. Trình bày được định nghĩa, cách phân loại, ưu nhược điểm và thành phần thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền

2. Trình bày kỹ thuật điều chế của thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền

3. Trình bày được yêu cầu, nguyên tắc kiểm tra chất lượng và đảm bảo chất lượng của thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền

4. Phân tích được vai trò và trình tự pha chế một số công thức thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền

NỘI DUNG

I. THUỐC TIÊM

1. Đại cương về thuốc tiêm

1.1. Định nghĩa

Thuốc tiêm là những dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương vô khuẩn, để tiêm vào cơ thể bằng các đường tiêm khác nhau.

1.2. Những đường tiêm thuốc

Tuỳ theo mục đích điều trị, thuốc được đưa vào cơ thể theo nhiều đường tiêm khác nhau. Mỗi đường tiêm thuốc, cơ thể chỉ được dung nạp được 1 thể tích thuốc nhất định cho mỗi lần tiêm. Hơn nữa, các đường tiêm khác nhau có yêu cầu về độ đẳng trương, chất gây sốt, độ trong, các chất được thêm vào trong công thức rất khác nhau…Do vậy, nhà bào chế cần phải biết được yêu cầu, đặc điểm của từng đường tiêm khác nhau để vận dụng khi nghiên cứu xây dựng công thức, trong sản xuất cũng như hướng dẫn sử dụng các chế phẩm thuốc tiêm một cách có hiệu quả và an toàn nhất.

Các đường tiêm thường gặp:

- Tiêm trong da: thuốc được tiêm vào giữa lớp trong cùng và lớp ngoài cùng của da. Thể tích tiêm từ 0,1 – 0,2ml và thường gây phồng tại chỗ tiêm. Tiêm dưới da áp dụng chủ yếu khi thử phản ứng mẫn cảm của cơ thể với thuốc hay để chẩn đoán.

- Tiêm dưới da: Thuốc được tiêm vào ngay dưới lớp da với thể tích có thể lên đến 8ml và thường áp dụng khi tiêm insulin, scopolamin, adrenalin, vaccin…Vị trí tiêm thường là da cánh tay, da cẳng chân, da bụng. Khi phải tiêm thuốc hàng ngày cần thay đổi chỗ tiêm. Không được tiêm dưới da các thuốc tiêm hỗn dịch nước hoặc dầu, các thuốc tiêm dung dịch gây đau hoặc kích ứng tại chỗ.

- Tiêm bắp: Thuốc được tiêm vào bó sợi cơ nằm dưới da. Thể tích tiêm thường từ 3

– 10ml. Vị trí tiêm thường là delta cánh tay, cơ đùi, cơ mông. Phần lớn các dạng thuốc tiêm như dung dịch nước hay dầu, hỗn dịch nước hay dầu, nhũ tương N/D hay D/N đều có thể tiêm bắp. Các thuốc tiêm bắp cần phải đẳng trương.

- Tiêm tĩnh mạch: Thuốc được tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, 100% lượng dược chất có trong liều thuốc được đưa trực tiếp vào trong máu không qua giai đoạn hấp thu và phân

bố ngay đến nơi tác dụng, gây ra đáp ứng sinh học gần như tức thời. Chính vì thế, đây cũng là đường tiêm rất nguy hiểm nếu tiêm sai thuốc hoặc quá liều thì việc cấp cứu hầu như không thực hiện được. Thể tích tiêm thuốc có thể từ vài ml đến hàng trăm ml. Chỉ được tiêm tĩnh mạch các thuốc tiêm là dung dịch nước hay nhũ tương kiểu D/N với pha phân tán là các giọt phân tán hình cầu có kích thước dưới 0,5 micromet. Các thuốc tiêm tĩnh mạch với liều trên không được có chất gây sốt và không được có chất sát khuẩn.

- Thuốc tiêm vào dịch não tuỷ: thuốc được tiêm vào khoảng không dưới màng bọc cột sống (dịch não tuỷ), áp dụng khi gây tê cột sống, điều trị bằng thuốc kháng sinh (như trường hợp tiêm streptomycin trong điều trị viêm màng não do lao). Thuốc tiêm vào dịch não tuỷ nhất thiết phải đẳng trương, không có chất gây sốt và không có chất sát khuẩn.

Ngoài ra còn một số đường tiêm có thể dùng như: Tiêm vào mắt, tiêm trực tiếp vào cơ tim, tiêm vào động mạch, tiêm khớp hoặc túi bao khớp...

1.3. Phân loại thuốc tiêm

Có nhiều cách phân loại thuốc tiêm:

- Dựa theo đường tiêm thuốc: thuốc tiêm dưới da, thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm tĩnh mạch, thuốc tiêm truyền tĩnh mạch…

- Dựa theo hệ phân tán: thuốc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm nhũ tương, thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn.

- Dựa theo bản chất dung môi: thuốc tiêm nước và thuốc tiêm dầu.

- Dựa theo nguồn gốc và mục đích sử dụng: thuốc tiêm pha từ các hoá chất vô cơ hay hữu cơ, thuốc tiêm là sản phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố), thuốc tiêm dùng để chẩn đoán bệnh (thuốc cản quang, thuốc nhuộm để kiểm tra chức năng của 1 số cơ quan nội tạng), thuốc tiêm có gắn với chất phóng xạ dùng để chẩn đoán hay điều trị bệnh.

- Dựa theo liều dùng: thuốc tiêm liều nhỏ và thuốc tiêm liều lớn (thuốc tiêm dùng với liều > 100ml cho mỗi lần tiêm).

1.4. Những ưu điểm và hạn chế của thuốc tiêm

Ưu điểm

- Một số thuốc tiêm được tiêm trực tiếp vào máu (tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch) hay tiêm trực tiếp vào cơ quan đích (tiêm vào tim, tiêm vào dịch não tuỷ). Khi tiêm như vậy do thuốc không trải qua giai đoạn hấp thu thuốc nên sẽ cho đáp ứng sinh học tức thì, chính vì vậy những loại thuốc tiêm này rất phù hợp trong những trường hợp cấp cứu (ngừng tim, hen phế quản kịch phát, sốc).

- Thuốc tiêm là dạng thuốc thích hợp đối với nhiều loại dược chất không thể dùng theo đường uống do: dược chất bị phân huỷ hoặc bị phá huỷ trong môi trường acid của dịch dạ dày và các enzym trong đường tiêu hoá, dược chất ít được hấp thu qua màng ruột (kháng sinh chống nấm amphotericin B), dược chất khi dùng theo đường uống gây ra tác dụng không mong muốn (emetin gây nôn khi uống).

- Thuốc tiêm cho phép khu trú tác dụng của thuốc tại nơi tiêm nhằm tăng cường tác dụng tại đích và hạn chế hoặc tránh tác dụng độc với toàn thân. Ví dụ, các thuốc gây tê tại chỗ khi nhổ răng được tiêm trực tiếp vào chân răng.

- Thuốc tiêm giúp thiết lập lại cân bằng về nước và các chất điện giải của cơ thể nhanh nhất, cung cấp các chất dinh dưỡng cần thiết cho cơ thể trong trường hợp người bệnh không ăn được trong 1 thời gian dài.

- Dùng thuốc theo đường tiêm cho phép kiểm soát được liều lượng chính xác hơn so với đường uống.

Hạn chế

- Thuốc tiêm được tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ qua các hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thể như da và niêm mạc, do đó để pha chế thuốc tiêm cần phải có đầy đủ các điều kiện về cơ sở vật chất và phương tiện kỹ thuật phù hợp dùng cho pha chế, sản xuất thuốc tiêm và phải có nhân lực có trình độ chuyên môn phù hợp.

- Chỉ có những người có trình độ chuyên môn Y học nhất định mới được phép tiêm thuốc cho người bệnh và cũng phải thực hiện nghiêm ngặt các yêu cầu vệ sinh vô khuẩn khi tiêm thuốc.

- Dùng thuốc theo đường tiêm tốn nhiều thời gian hơn so với đường dùng thuốc khác, có khi kéo dài nhiều giờ như tiêm truyền tĩnh mạch và phải theo dõi sát tình trạng bệnh nhân trong suốt quá trình tiêm thuốc.

- Giá của các chế phẩm thuốc tiêm thường cao hơn so với các dạng thuốc khác.

2. Thành phần của thuốc tiêm

Trong chế phẩm thuốc tiêm thường có 4 thành phần chính:

- Dược chất

- Dung môi

- Các thành phần khác

- Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc

2.1. Dược chất

Dược chất là thành phần chính quyết định tác dụng điều trị hay phòng bệnh trong một số công thức thuốc. Yêu cầu chất lượng của dược chất dùng pha chế thuốc tiêm phải đạt độ tinh khiết cao hơn so với cùng dược chất nhưng dùng trong các dạng thuốc khác

Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều dạng khác nhau (dạng acid hay dạng base tự do, cũng có thể ở nhiều dạng kết tinh hay vô định hình, ở dạng khan hay ngậm nước…). Các dạng khác nhau của cùng một dược chất thường có độ tan trong nước khác nhau. Do đó, phải lựa chọn dược chất ở dạng vừa có độ tan thích hợp vừa có độ ổn định trong dạng thuốc.

Trong trường hợp dược chất không ổn định khi pha chế ở dạng dung dịch nước thì cần bào chế thuốc tiêm ở dạng bột khô vô khuẩn bằng phương pháp kết tinh vô khuẩn, phun sấy vô khuẩn hay bào chế thành thuốc tiêm đông khô.

2.2. Dung môi hay dẫn chất

Dung môi là những chất lỏng dùng để hoà tan hay phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương.

Dung môi pha chế thuốc tiêm là những chất không có tác dụng dược lý riêng, tương hợp với máu, không độc, không gây kích ứng tại nơi tiêm thuốc, không ngăn cản tác dụng điều trị của thuốc, duy trì được độ tan, độ ổn định của dược chất ngay cả khi tiệt

khuẩn ở nhiệt độ cao cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc, không bị ảnh hưởng do sự thay đổi pH và phải đạt độ tinh khiết cần thiết để pha thuốc tiêm.

Dung môi thường dùng trong công thức thuốc tiêm là nước, dầu thực vật hay hỗn hợp các dung môi đồng tan với nước như glycerin, ethanol, propylen glycol…

2.2.1. Nước cất để pha thuốc tiêm

Nước để pha chế thuốc tiêm được điều chế từ nước uống hoặc nước tinh khiết bằng phương pháp cất với thiết bị cất thích hợp và dược dùng như là dung môi để pha chế thuốc tiêm theo lô, mẻ.

Nước pha chế thuốc tiêm được bảo quản vô khuẩn và tránh mọi nguồn gây ô

nhiễm.

Nước để pha chế thuốc tiêm nếu được bảo quản trong điều kiện vô khuẩn có thể

dùng trong vòng 24 giờ kể từ khi cất.

2.2.2. Dung môi đồng tan với nước

Một số dung môi đồng tan với nước như ethanol, alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, polyethlen glycol 300, polyethylen glycol 300 thường được dùng phối hợp với nước cất tạo ra các hỗn hợp dung môi dung trong một số công thức thuốc tiêm. Hỗn hợp dung môi được lựa chọn trong các trường hợp cần:

- Làm tăng độ tan của các dược chất ít tan trong nước (các glycosid tim như digoxin, các barbiturat, các kháng histamin…)

- Hạn chế quá trình thuỷ phân đối với các dược chất dễ bị thuỷ phân trong nước, nhất là khi tiệt khuẩn chế phẩm ở nhiệt độ cao (ví dụ: các barbiturat)

Tuy nhiên, các dung môi đồng tan với nước có thể gây kích ứng tại nơi tiêm hoặc làm tăng độc tính của thuốc, đặc biệt là khi dung với lượng lớn hoặc với nồng độ cao, do đó phải thử nghiệm cẩn thận khi lựa chọn các dung môi này làm dung môi trong một số công thức thuốc tiêm.

Ethanol:

Ethanol dùng làm dung môi pha thuốc tiêm phải là loại mới cất và trung tính. Ethanol có tác dụng sinh học riêng, một dung dịch tiêm có nồng độ ethanol cao sẽ gây đau và có thể gây hoại mô tại nơi tiêm. Vì vậy, hàm lượng ethanol dùng làm hỗn hợp dung môi trong một số công thức thuốc tiêm không nên vượt quá 15%. Một vài dung dịch tiêm (digoxin, ergotamine, phenytoin) có chứa ethanol với nồng độ thấp.

Dung dịch digoxin (BP1988):

Digoxin

	25mg
Ethanol		12,5ml
Propylen glycol		40ml
Acid citric. H2O		75mg
Natri phosphate		0,45g
Nước cất pha tiêm	vđ	100ml

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 298 trang tài liệu này.

Propylen glycol:

Propylen glycol có khả năng hoà tan nhiều dược chất ít tan hoặc không tan trong nước, đồng thời có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chế thuỷ phân dược chất khi tiệt khuẩn thuốc bằng nhiệt, hơn nữa propylen glycol tương đối ít độc do được chuyển hoá và

thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, vì thế propylene glycol được dùng phối hợp làm dung môi trong khá nhiều công thức thuốc tiêm. Nhưng cần lưu ý là propylene glycol có thể gây kích ứng mạnh chỗ tiêm, đặc biệt là khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.

- Thuốc tiêm natri Phenobarbital (BP1980)

Natri phenobarbital 20g

Dinatri edetat 0,02g

Hỗn hợp dung môi (90% propylene glycol

và 10 % nước cất pha tiêm) vđ. 100ml

Natri Phenobarbital tan tốt trong hỗn hợp dung môi và hầu như không bị thuỷ phân khi tiệt khuẩn thuốc tiêm bằng nhiệt.

Polyethylen glycol:

Một số polyethylen glycol (PEG) phân tử lượng thấp như PEG 300, PEG 400 được dùng phối hợp làm dung môi để pha thuốc tiêm cho một số dược chất như erytromycn ethylsuccinat (Dược điển Mỹ 24). Hay một hỗn hợp dung môi gồm 18% polyethylen glycol 400, 80% propylen glycol và 2% alcol benzylic được dùng làm dung môi để pha thuốc tiêm Lorazepam vừa tăng độ tan của dược chất, vừa độ ổn định chế phẩm.

Lưu ý: Khi dùng PEG làm dung môi pha thuốc tiêm, PEG có thể bị phân huỷ tạo ra formaldehyde trong quá trình tiệt khuẩn chế phẩm bằng nhiệt, làm tăng độc tính của thuốc tiêm.

2.2.3. Dung môi không đồng tan với nước

Nhiều dược chất như các hormon steroid, vitamin A, vitamin D, vitamin E… không tan trong nước hay trong các hỗn hợp dung môi đồng tan với nước nhưng tan tốt trong dầu thực vật và một số este (ví dụ bảng 4.1).

Bảng 4.1. Độ tan của một vài steroid trong các dung môi khác nhau

Dược chất

Nước	Dầu lạc	Ethyl oleat	Ethanol 95%
Deoxycorton acetat	Không tan	1/140	1/150	1/50
Oestradiol benzoate	Không tan	1/500	1/200	1/150
Progesterol	Không tan	1/60	1/60	1/8
Testosterol	Không tan	1/35	1/20	1/6

Để pha dung dịch thuốc tiêm có dược chất thực tế không tan trong nước nhưng tan trong dầu người ta dùng dầu thực vật, ethyl oleat, isopropyl myristat hay benzyl benzoate (dùng riêng rẽ hay kết hợp và đôi khi có thêm một tỷ lệ alcol nhất định) làm dung môi pha thuốc tiêm.

Sử dụng dầu làm dung môi pha thuốc tiêm còn giúp tạo ra các chế phẩm thuốc tiêm có tác dụng kéo dài. Do sau khi tiêm, dược chất phải qua quá trình khuếch tán từ pha dầu sang pha nước của mô quanh vị trí tiêm, hoà tan lại vào pha nước rồi mới được hấp thu.

Thuốc tiêm dầu chỉ được tiêm bắp, tuyệt đối không được tiêm mạch máu. Nếu tiêm vào máu sẽ gây tai biến tắc mạch do dầu không trộn lẫn được với máu. Một số dầu có thể gây kích ứng hay phản ứng quá mẫn khi tiêm ở một số bệnh nhân, do vậy trên nhãn của

sản phẩm thuốc tiêm dầu cần ghi rõ tên dầu thực vật đã dùng làm dung môi để pha thuốc tiêm đó.

Dầu thực vật:

Dầu thực vật thường dùng là dầu vừng, dầu lạc, dầu hướng dương, dầu ngô, dầu hạt bông, dầu hạt thuốc phiện, dầu thầu dầu. Hay dùng nhất là dầu vừng do bản than dầu vừng có chứa các chất tự nhiên có tác dụng chống oxy hoá nên dầu vừng rất ổn định (trừ khi để ra ánh sáng).Khi cần bảo quản dầu, nên dùng bình chứa bằng sứ hay thuỷ tinh, không dùng bình chứa bằng kim loại (do vết ion kim loại xúc tác quá trình oxy hoá acid béo không no trong dầu), đậy kín và tránh ánh sáng. Có thể thêm chất chống oxy hoá như α-tocopherol, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT).

Benzyl benzoat:

Benzyl benzoat được dùng để làm tăng độ tan của steroid trong dầu, ví dụ thuốc tiêm dimercaprol (BP 88):

Dimercaprol 5g

Benzyl benzoat 9,6ml

Dầu thầu dầu vđ 100ml

2.3. Các thành phần khác trong công thức thuốc tiêm

Để đảm bảo chất lượng của các chế phẩm thuốc tiêm trong quá trình pha chế - sản xuất, bảo quản và sử dụng (ổn định về vật lý, hoá học, bào chế, sinh khả dụng và an toàn), ngoài dược chất và dung môi, trong thành phần của đa số thuốc tiêm cần có thêm các thành phần khác. Đó là các chất chống oxy hoá, các chất điều chỉnh pH, các chất sát khuẩn, các chất tạo phức, các chất làm tăng độ tan, các chất diện hoạt và các chất đẳng trương hoá thuốc tiêm. Các hoá chất này cũng phải là các hoá chất đạt yêu cầu chất lượng để pha thuốc tiêm.

2.3.1. Các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất

Thể tích của 1 lần tiêm phải phù hợp với 1 lần dung nạp của đường tiêm và thể tích đó phải chứa 1 lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị. Do vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm mà dược chất ít tan trong dung môi phải áp dụng các biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan của dược chất. Các biện pháp có thể áp dụng:

Chọn một dung môi hoặc hỗn hợp dung môi có khả năng hoà tan tốt dược chất

(xem mục 2.2).

Thêm chất làm tăng độ tan:

Natri benzoat hoặc natri saclicylat được thêm vào thành phần thuốc tiêm cafein để làm tăng độ tan của cafein trong nước.

Antipyrin hoặc uretan được dùng làm tăng độ tan của quinin hydroclorid trong thuốc tiêm quinin.

Ethylendiamin được dùng làm tăng độ tan của theophylin trong thuốc tiêm aminophylin.

Creatinin, N- methyl creatinin hoặc niacinamid được dùng để hoà tan các steroid dạng alcol tự do.

Các chất diện hoạt không ion hoá như polysorbat 20, 60, 80 được dùng để làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan trong một số thuốc tiêm. Khi sử dụng các chất diện hoạt

trong thuốc tiêm cần chú ý: chất diện hoạt có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào tại nơi tiêm thuốc, làm tăng hấp thu dược chất, tăng SKD của thuốc và trong 1 số trường hợp có thể làm tăng độc tính của thuốc.

Tạo muối dễ tan:

Dược chất là các acid yếu hoặc kiềm yếu, có thể làm tăng độ tan bằng các kiềm mạnh hoặc acid mạnh để chuyển dược chất sang dạng muối tan tốt hơn trong dung môi.

Kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi với điều chỉnh pH để làm tăng độ tan của dựơc chất khi pha chế dung dịch thuốc tiêm:

Đối với các dược chất khi đã vận dụng mọi biện pháp mà vẫn không hoà tan được trong dung môi để tạo dung dịch có nồng độ dược chất mong muốn, thì nên chuyển hướng thiết kế công thức thuốc tiêm đó ở dạng tiêm hỗn dịch.

2.3.2. Chất điều chỉnh pH và hệ đệm

Mục đích của việc điều chỉnh pH (áp dụng đối với các dạng thuốc tiêm nước):

- Làm tăng độ tan của dược chất.

- Làm tăng độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm:

Mỗi dược chất thường ổn định nhất trong dung dịch nước hay hỗn dịch nước ở khoảng pH nào đó (ít bị thuỷ phân, ít bị oxy hóa, không chuyển thành dạng kết tinh…), cả trong quá trình pha chế, tiệt khuẩn chế phẩm bằng nhiệt và trong quá trình bảo quản chế phẩm tới khi sử dụng.

Ví dụ:

- Thiamin hydroclorid trong thuốc tiêm vitamin B1 hầu như không bị thuỷ phân khi tiệt khuẩn thuốc tiêm này bằng nhiệt nếu dung dịch thuốc tiêm có pH 2,5 – 4.

- Các dung dịch thuốc tiêm có dược chất là muối như strychnine sulfat, procain hydroclorid, cocain hydroclorid bền vững trong môi trường pH acid.

- Tốc độ oxy hoá acid ascorbic trong dung dịch thuốc tiêm vitamin C là thấp nhất khi dung dịch có pH 5-7.

- Tốc độ oxy hoá morphin trong dung dịch thấp ở pH 2 – 5.

pH của thuốc tiêm có thể bị thay đổi trong quá trình bảo quản chế phẩm do nhiều nguyên nhân: do dược chất bị phân huỷ (thuỷ phân, oxy hoá hay quang hoá); do tương tác các thành phần trong thuốc tiêm với nhau; do sự hoà tan các chất từ bề mặt bao bì thuỷ tinh, chất dẻo hay cao su vào thuốc trong quá trình tiếp xúc với thuốc; do sự xâm nhập của các khí từ môi trường bên ngoài qua bao bì bằng chất dẻo hay cao su vào thuốc. Khi pH của thuốc tiêm thay đổi sẽ làm giảm độ ổn định của dược chất trong thuốc tiêm. Do đó cần phải duy trì pH của thuốc tiêm bằng cách dung hệ đệm. Khi dùng hệ đệm trong thuốc tiêm chỉ nên dùng với nồng độ đủ để duy trì pH của dung dịch ổn định, đồng thời cho phép các hệ đệm sinh lý trong các dịch của cơ thể dễ dàng điều chỉnh pH tại nơi tiêm thuốc về pH bình thường của máu là 7,4.