Cơ Sở, Thiết Bị Dùng Pha Chế - Sản Xuất Thuốc Tiêm

Để chọn được bao bì tốt bằng chất dẻo thích hợp cho từng chế phẩm thuốc tiêm hay thuốc nhỏ mắt cần phải biết về 1 số đặc tính cơ bản của chất dẻo.

Đặc tính chung của chất dẻo

Chất dẻo là những hợp chất hữu cơ có cấu trúc polyme được tạo thành từ monome nhờ quá trình polyme hoá. Có hai loại chất dẻo:

- Các chất hoá dẻo bởi nhiệt độ là những chất mềm dẻo dưới tác động của nhiệt và hoá rắn khi nguội. Ví dụ: polyethylen (PE), poly vinyl clorid (PVC)…

- Các chất hoá cứng bởi nhiệt là những chất chỉ mềm dẻo trong khi chế tạo đồ vật và trở nên cứng vĩnh viễn, chúng không thể mềm dẻo trở lại khi làm nóng nên ít được sử dụng làm vỏ đựng thuốc.

Các polyme được sử dụng phổ biến nhất làm bao bì thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhỏ mắt là: polyethylen cả ba loại: tỷ trọng thấp (LDPE), tỷ trọng trung bình (MDPE) và tỷ trọng cao (HDPE), polypropylen, polyvinyl clorid, ethylen- vinyl acetat đồng polyme.

Các polyme không phải những chất trơ như thuỷ tinh, chúng có thể bị biến chất, bị oxy hoá trong quá trình chế tạo và sử dụng dưới tác động trực tiếp của oxy, ánh sáng, nhiệt và ẩm…Để giảm tốc độ thoái hoá, tăng tuổi thọ và tạo ra các bao bì bằng chất dẻo có đặc tính kỹ thuật mong muốn phù hợp để đóng thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt, thành phần của chất dẻo thường có các phụ gia như chất chống oxy hoá, chất ổn định nhiệt, chất hoá dẻo, chất độn, chất màu và làm trơn, với tỷ lệ từ 0,01 – 60% so với toàn lượng bao bì.

Kiểm tra chất lượng bao bì chất dẻo dùng đóng thuốc tiêm

Trong quá trình tiếp xúc trực tiếp bao bì bằng chất dẻo với thuốc chứa trong nó rất có thể xảy ra sự tương tác giữa thuốc với bao bì và tác động trực tiếp đến độ ổn định và độ an toàn của chế phẩm thuốc. Nhất là khi sử dụng bao bì không đạt tiêu chuẩn chất lượng qui định.

3. Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm

3.1. Cơ sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm

3.1.1. Nhà xưởng

Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhãn khoa là những chế phẩm thuốc vô khuẩn phải được pha chế - sản xuất trong các phòng được thiết kế đặc biệt, tách riêng biệt với các khu vực sản xuất khác. Hệ thống nhà xưởng phải được bố trí xắp xếp theo một trật tự nhất định hợp lý, phù hợp với trình tự thao tác có yêu cầu về mức độ sạch và vô khuẩn khác nhau để loại trừ hoặc hạn chế đến mức thấp nhất nguy cơ nhiễm chéo giữa các công đoạn và các khu vực sản xuất.

Hình 4.1: Phòng pha chế thuốc tiêm có tiệt khuẩn sản phẩm cuối cùng

Các bề măt tường, trần nhà, sàn nhà trong phòng phải được làm bằng các vật liệu nhẵn, không thấm, không nứt nẻ, không có các khe, hốc, các gờ nổi để không gây bụi hay tích bụi, dễ rửa sạch, chịu được các chất tẩy rửa và sát trùng.

Cấp không khí bằng thiết bị lọc khí:

Có thể tiệt khuẩn không khí bằng hoá chất như hơi formol hay bằng bức xạ tử ngoại cũng không thể duy trì được mức độ sạch và vô khuẩn của không khí trong phòng vô khuẩn. Vì vậy, chủ động cấp không khí đã được lọc loại bụi và các vi sinh vật cho phòng pha chế vô khuẩn là biện pháp tốt nhất để kiểm soát môi trường không khí đối với các phòng pha chế đòi hỏi mức độ sạch và vô khuẩn cao.

Hệ thống lọc không khí: Không khí được thổi qua màng tiền lọc (các tiểu phân bụi có kích thước lớn được giữ lại để bảo vệ màng lọc chính) rồi được nén qua màng lọc HEPA (high efficiency particulate air) có kích thước lỗ xốp từ 0,2 – 0,25 µm và đi vào khu vực pha chế. Toàn bộ không khí có diện rộng bằng diện tích của màng HEPA sẽ chuyển dời với tốc độ đồng nhất (0,54m/giây) thành những lớp song song dọc theo chiều thổi của dòng không khí, khi gặp các tiểu phân bụi tái nhiễm từ người pha chế, từ máy móc thiết bị hay từ nguyên liệu vào phòng sẽ được dòng không khí tải trực tiếp ra khỏi khu vực pha chế, giữ cho môi trường không khí trong dòng thổi của hệ thống luôn sạch và vô khuẩn.

Có thể lắp đặt hệ thống cấp và lọc khí cho cả 1 phòng pha chế với áp suất dương so với khu vực xung quanh (hình 4.2). Cũng có thể lắp đặt cho một vùng phòng pha chế (hình 4.3) hoặc một bàn pha chế (hình 4.4).

Hình 4.2. Sơ đồ cấp và lọc khí cho một phòng vô khuẩn từ trần phòng

3.1.2. Thiết bị, dụng cụ

Các dụng cụ, thiết bị dùng trong pha chế - sản xuất thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhỏ mắt phải là các thiết bị, dụng cụ được chế tạo bằng các vật liệu chịu được các tác động khi tiệt khuẩn bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp; được thiết kế, lắp đặt sao cho dễ vệ sinh và tiệt khuẩn; có công suất phù hợp với quy mô pha chế - sản xuất.

Hình 4.3. Sơ đồ cấp và lọc khí cho một buồng vô khuẩn

Hình 4.4. Sơ đồ cấp và lọc khí cho 1 bàn pha chế thuốc vô khuẩn

Thiết bị cân, đong

- Sử dụng cân có sức cân thích hợp.

- Dụng cụ đong: pha chế nhỏ thường dùng ống đong, bình đựng, bình đong. Trong sản xuất dùng máy bơm chất lỏng qua đông hồ đo thể tích.

Thiết bị pha chế

Pha chế nhỏ có thể dùng cốc có chân, bình thuỷ tinh và dụng cụ khuấy thích hợp. Trong sản xuất dùng bồn pha bằng thép không gỉ, bồn pha thường được cấu tạo với 2 lớp vỏ cho hơi nước đi vào giữa để có thể cấp nhiệt khi cần hoà tan nóng, bồn có nắp kín, có máy khuấy điều chỉnh được tốc độ khuấy.

Thiết bị lọc

Các dung dịch thuốc tiêm, dung dịch thuốc nhỏ mắt, đặc biệt là các dung dịch tiêm truyền có yêu cầu chất lượng về độ trong rất cao. Để đạt được chỉ tiêu chất lượng về độ trong, các dung dịch thuốc sau khi pha chế phải được lọc. Để lọc trong các dung dịch thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và dung dịch thuốc nhỏ mắt có thể dùng phễu thuỷ tinh xốp hoặc màng lọc với thiết bị lọc thích hợp.

Thiết bị đóng ống tiêm

Để đóng ống thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền hay thuốc nhỏ mắt phải có máy đóng thuốc bán tự động hay tự động hoá phù hợp với qui mô sản xuất.

Máy đóng – hàn ống thuốc tiêm được thiết kế, chế tạo và vận hành dựa trên nguyên lý: ống tiêm được tự động tiếp vào máy nhờ khuân tiếp ống, chuyển dịch tới vị trí kim đóng thuốc, thuốc được bơm vào trong ống nhờ một bơm pittong có thể điều chỉnh

đúng dung tích thuốc cần đóng, ống thuốc tiếp tục được dịch chuyển tới vùng thổi khí trơ (áp dụng khi cần thay thể không khí trong đầu ống bằng khí nitơ đối với thuốc tiêm có dược chất dễ bị oxy hoá), sau đó ống thuốc được dịch chuyển tới ngọn lửa hàn đốt nóng chảy thuỷ tinh ở khoảng giữa đầu ống, cặp đầu ống vừa kéo vừa xoay, đầu ống tiêm được hàn kín, tròn, nhẵn.

Việc đóng các dung dịch thuốc tiêm truyền có thể được thực hiện với các máy đóng dịch tự động hay bán tự động, vận hành theo nguyên lý bơm pittong, bơm quay tròn, hay áp suất nén định kỳ.

Thiết bị và phương pháp tiệt khuẩn

Thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền không những được pha chế - sản xuất trong điều kiện môi trường sạch, vô khuẩn, mà sản phẩm còn phải được tiệt khuẩn ngay sau khi pha chế bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp.

- Vô khuẩn bằng cách lọc:

Đây là phương pháp vô khuẩn được áp dụng khi thuốc tiêm có thành phần dược chất không bền dưới tác động của nhiệt độ cao. Thuốc cần vô khuẩn được lọc qua các thiết bị lọc sử dụng màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,22 µm (hoặc nhỏ hơn), với kích thước lỗ lọc này tất cả các vi sinh vật có trong thuốc sẽ bị giữ lại trên màng, vì các vi sinh vật đều có kích thước lớn hơn kích thước lỗ lọc. Thuốc sau khi được lọc loại vi khuẩn phải được đóng vào bao bì vô khuẩn trong điều kiện vô khuẩn.

- Tiệt khuẩn bằng nhiệt khô:

Có thể sử dụng tủ sấy, máy sấy, lò sấy (sinh nhiệt khô) để tiệt khuẩn bao bì đựng thuốc bằng thuỷ tinh, các dụng cụ pha chế bằng kim loại hay thuỷ tinh và các thuốc tiêm dầu. Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn cần thiết như bảng 4.3.

Bảng 4.3. Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn bằng nhiệt khô

Nhiệt độ tiệt khuẩn

Thời gian tiệt khuẩn cần thiết
1600C	120 phút
170oC	60 phút
1800C	30 phút

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 298 trang tài liệu này.

- Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm:

Dùng nồi hấp có dung tích thích hợp để tiệt khuẩn, đa số các thuốc tiêm nước đã được đóng vào bao bì kín, có thành phần dược chất bền vững ở nhiệt độ cao và các dụng cụ chịu ướt.

Nhiệt độ trong nồi hấp có thể nâng lên trên 1000C bằng cách nâng cao áp suất hơi nước bão hoà trong nồi. Áp suất hơi và nhiệt độ trong nồi hấp có sự tương quan với nhau. (bảng 4.4).

Bảng 4.4. Tương quan giữa áp suất hơi với nhiệt độ trong nồi hấp và thời gian tiệt khuẩn cần thiết

Đồng hồ áp kế (atm)

Nhiệt độ (0C)	Thời gian tiệt khuẩn cần thiết (phút)
0	100	60
0,5	110	30
1,0	121	15

Khi tiệt khuẩn bằng nồi hấp phải loại hết không khí trong nồi hấp trước khi nâng áp lực hơi nước để nhiệt lan truyền đều trong lòng nồi, đảm bảo toàn bộ mẻ thuốc trong nồi hấp đều đạt đến nhiệt độ tiệt khuẩn đã định.

Sự đồng nhất về nhiệt độ trong nồi hấp được xác định nhờ các chất chỉ thị nhiệt (là các chất sẽ có sự thay đổi về trạng thái vật lý hay màu sắc khi nhiệt độ đạt tới một trị số nhất định nào đó). Ví dụ: exalgin chảy ở nhiệt độ 1020C, benzonaptol chảy ở nhiệt độ 1100C, acid benzoic chảy ở nhiệt độ 1210C. Dùng chất chỉ thị nhiệt ở dạng kết tinh đóng vào các ống thuỷ tinh hàn kín, đặt rải rác ở các vị trí trong nồi hấp. Sau khi hấp tiệt khuẩn nếu chất chỉ thị bị nóng chảy thì nhiệt độ trong nồi hấp tại vị trí đặt ống chỉ thị đạt nhiệt độ chảy của chất chỉ thị nhiệt đã dùng.

Người ta cũng có thể dùng các chỉ thị sinh học là các chủng vi khuẩn chịu nhiệt như Bacilus stearothermophilus ở dạng hỗn dịch đóng trong ống tiêm hoặc tẩm trên giấy và được đặt ở các vị trí khác nhau trong nồi hấp. Sau khi tiệt khuẩn chúng được đem nuôi cấy lại trong môi trường nuôi cấy vô khuẩn; nếu không thấy có sự phát triển của vi khuẩn thì quá trình tiệt khuẩn đạt yêu cầu, còn nếu vi khuẩn phát triển thì quá trình tiệt khuẩn chưa đạt yêu cầu.

Nồi hấp là thiết bị tạo áp suất hơi cao, vì thế để bảo đảm an toàn lao động và phải được kiểm tra định kỳ thường.

- Tiệt khuẩn bằng khí:

Thường dùng khí ethylen oxyd để tiệt kuẩn dụng cụ, bào bì không tiệt khuẩn được bằng nhiệt khô hay nhiệt ẩm. Tác dụng tiệt khuẩn bằng khí ethylen oxyd phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như bản chất và số lượng vi sinh vật cần diệt, nồng độ khí, nhiệt độ, độ ẩm và thời gian. Do vậy phải có các thiết bị để có thể khống chế các tác động nói trên mới phát huy hiệu quả diệt khuẩn của khí ethylen oxyd một cách tốt nhất.

Các thiết bị khác:

Trong pha chế - sản xuất các dạng thuốc tiêm hỗn dịch hay nhũ tương phải có các thiết bị phân tán và đồng nhất hoá thích hợp. Để bào chế các thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn, tuỳ phương pháp bào chế mà cần có thiết bị đông khô hay sấy phun …

3.2. Quy trình pha chế - sản xuất

Nói chung quy trình pha chế - sản xuất thuốc tiêm được thực hiện qua các công đoạn như mô tả trong sơ đồ hình 4.5.

Việc pha chế - sản xuất các chế phẩm thuốc vô khuẩn nếu chỉ dựa vào biện pháp tiệt khuẩn cuối cùng thì sản phẩm thu được chưa chắc đã đảm bảo tuyệt đối vô khuẩn mà chú trọng thực hiện các biện pháp vệ sinh, vô khuẩn ở tất cả các công đoạn liên quan trong qui trình pha chế - sản xuất chế phẩm, bao gồm: nhà xưởng, môi trường không khí, thiết bị, hoá chất, bao bì và con người trực tiếp sản xuất với những qui trình vệ sinh, vô khuẩn được qui định cụ thể trong từng qui trình thao tác chuẩn (SOP).

Hình 4.5. Sơ đồ các công đoạn pha chế - sản xuất thuốc tiêm dung dịch

3.2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị:

Ngay trước khi tiến hành pha chế, các phòng sản xuất và các thiết bị sẽ sử dụng trong quá trình pha chế - sản xuất phải được làm vệ sinh, lau rửa sạch, tiệt khuẩn đạt yêu cầu sạch và vô khuẩn.

Đối với phòng pha chế vô khuẩn có thể xử lý theo các bước sau:

- Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng nước.

- Lau tiếp bằng các dung dịch chất sát khuẩn thích hợp như cloramin B hoặc cloramin T 2% hoặc dung dịch phenol 0,5%.

- Tiệt khuẩn không khí bằng dung dịch formaldehyde (đun nóng dung dịch formaldehyde 50% cho hơi formol lan toả vào không khí trong phòng, cần xử lý trước một đêm) và bằng đèn tử ngoại.

- Cho hệ thống cấp lọc khí hoạt động.

3.2.2. Chuẩn bị hoá chất:

Các hoá chất, dung môi có trong thành phần công thức của thuốc tiêm ra pha chế - sản xuất phải được kiểm nghiệm 100% và chỉ được đưa vào sản xuất khi nguyên liệu đạt yêu cầu chất lượng như đã công bố trong quy trình sản xuất (có thể theo tiêu chuẩn Dược điển hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất).

3.2.3. Chuẩn bị bao bì:

Với các dây truyền sản xuất thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt hiện đại, việc chế tạo bao bì được thực hiện đồng thời với quá trình pha chế thuốc theo những qui trình khép kín khi đó sẽ không có qui trình xử lý riêng bao bì.

Đối với bao bì được sản xuất biệt lập thì phải được xử lý theo những qui định nhất định và phải đạt yêu cầu sạch, vô khuẩn để đóng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền hay thuốc nhỏ mắt.

Bao bì thuỷ tinh:

Rửa sạch bằng nước, rửa sạch bằng dung dịch xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng nước (tốt nhất là dùng nước khử khoáng), tráng lại 2-3 lần bằng nước cất để pha thuốc tiêm (tốt nhất là dùng nước đã lọc qua màng lọc 0,45µm để tráng), tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 1800C trong ít nhất 2 giờ. Trong những trường hợp cần phải loại chất gây sốt một cách triệt để, sau khi rửa sạch xà phòng có thể tráng bằng dung dịch acid hydrochloric 10% hoặc dung dịch sulfocromic.

Hình 4.6. Bao bì đựng thuốc tiêm bằng thuỷ tinh

Bao bì chất dẻo:

Bao bì đựng thuốc tiêm hay thuốc nhỏ mắt bằng chất dẻo cũng được xử lý tương tự như bao bì thuỷ tinh, những chất dẻo có nhiệt độ nóng chảy thấp và dễ bị biến dạng dưới tác động của nhiệt do vậy phải lựa chọn các phương pháp tiệt khuẩn thích hợp với từng loại chất dẻo. Bao bì bằng polypropylen hoặc polyethylen tỷ trọng cao có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm. Bao bì bằng các chất dẻo khác thường được tiệt khuẩn bằng khí ethylen oxyd.

Nút cao su:

Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại paraffin hoặc sáp trên bề mặt nút, rửa bằng dung dịch chất tẩy rửa (dùng tetranatri pyrophosphat hoặc trinatri phosphat), rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm trong nồi hấp ở 1210C trong 30 phút. Không tiệt khuẩn bằng nhiệt khô vì làm hỏng nút cao su và không tiệt khuẩn bằng khí ethylen oxyd vì không loại hết khí đã hấp phụ sâu trong khối cao su.

Qui trình rửa bao bì đóng thuốc tiêm thường được thực hiện bằng các máy rửa thích hợp với kiểu dáng và loại bao bì. Bao bì sau khi rửa và tiệt khuẩn đạt yêu cầu cũng chỉ được dùng trong một khoảng thời gian qui định. Nếu để quá thời gian qui định phải xử lý lại.

3.2.4. Vệ sinh con người:

Những người tham gia trực tiếp trong dây truyền sản xuất phải được huấn luyện các biện pháp vệ sinh cá nhân và phải tuân thủ các qui trình vệ sinh cá nhân đối với mọi người có liên quan đến các công đoạn sản xuất như: rửa tay, thay quần áo dân dụng kể cả mũ, mạng, bọc giầy, găng tay cao su… đã được xử lý vô khuẩn. Việc ra vào khu vực sản xuất vô khuẩn đang hoạt động cũng phải tuân thủ theo những qui định cụ thể.

3.2.5. Tiến hành pha chế

Thuốc tiêm dung dịch: Quy trình điều chế dung dịch tiêm có thể thực hiện theo những bước sau:

Đối tượng

Thao tác kỹ thuật	Nội dung kiểm soát
Công thức	→Tính toán lượng dược chất, tá dược	Ktra CT, tính toán Kiểm tra cân đong Kiểm tra thể tích pha chế Độ trong, hàm lượng Thể tích đóng ống Nhiệt độ Thời gian Độ trong, độ kín đầu hàn, thể tích ống Kiểm tra theo tiêu chuẩn quy định
Dược chất, Tá dược	→ Cân, đong
	↓
Dung môi	→ Hoà tan
	↓
Dung dịch	→Lọc
	↓
	Đóng ống, hàn ống
	↓
	Hấp tiệt trùng
	↓
Ống thuốc	→ Soi
	↓
	→In nhãn
	↓
	→ Đóng hộp
	↓
Thành phẩm	→ Biệt trữ
	↓
	Nhập kho

Khi pha chế thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền dạng dung dịch và sản phẩm thuốc được tiệt khuẩn bằng nhiệt sau khi đóng ống (chai) thì thực hiện theo trình tự pha chế như mô tả trong sơ đồ hình 4.5. Cụ thể:

Trong phòng vô khuẩn:

- Tiến hành các công đoạn: cân hoá chất, đong dung môi, hoà tan các chất tan (chý ý trình tự hoà tan), điều chỉnh pH, điều chỉnh thể tích, kiểm soát quá trình. Kiểm nghiệm bán thành phẩm.

- Lọc trong dung dịch qua màng có lỗ lọc 0,45µm. Phải kiểm tra sự nguyên vẹn của màng trước khi lọc và độ trong của dịch lọc.

- Vô khuẩn bằng cách lọc: các dung dịch thuốc tiêm có thành phần không bền với nhiệt, không tiệt khuẩn được bằng nhiệt thì thực hiện vô khuẩn bằng cách cho lọc qua