Trang chủ / Hoạt Tính Sinh Học

Nor-11  -O-Glutaryl-3-Oxo-Lup-20(29)-Ene-28-Oic Acid (At6):



24-nor-11-O-glutaryl-3-oxo-lup-20(29)-ene-28-oic acid (AT6):

Dẫn xuất AT6 thu được ở dạng chất màu trắng, cấu trúc được xác định thông qua phổ khối và phổ NMR. Phổ khối ESI-MS cho pic phân tử ở m/z 593,0 [M+Na]+ và 569,3 [M-H]-, ứng với công thức phân tử là C34H50O7.

Phổ 13C-NMR của AT6 cho tín hiệu của 34 nguyên tử cacbon, trong đó có một nhóm ketone (C-3) (δC 213,9 ppm); một nhóm cacbonyl este (-OCOC3H6) ở δC171,8; hai nhóm acid ở δC182.1 ppm (28-COOH) và δC 178.5 (-C3H6COOH); và một nối đôi ở δC 149,6 (C-20) và 110,5 ppm (C-29); một cacbon của nhóm

oxymethine ở δC 72.9 ppm (C-11). Ngoài ra, trên phổ 1H NMR của AT6 còn xuất

hiện tín hiệu của proton oxymethine được chuyển về phía trường thấp hơn so với AT1 ở δH 5,26 (1H, dt, J = 11,0 và 5,3 Hz). Điều này chứng tỏ nhóm C11-OH đã bị acyl hóa với glutaric anhydride và khẳng định sản phẩm AT6 là 24-nor-11-O- glutaryl-3-oxo-lup-20(29)-ene-28-oic acid.

Tương tự, từ những dữ liệu phổ của các sản phẩm AT4, AT5, AT7 và so sánh với chất đầu AT1 cho thấy các hợp chất tổng hợp được đều có cấu trúc đúng như dự kiến.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 169 trang tài liệu này.

4.2.2.1.2. Dẫn xuất dioxo của AT1


Nghiên cứu hóa học và thăm dò hoạt tính sinh học của loài thông lá dẹt (pinus krempfii lecomte) và ngũ gia bì hương (acanthopanax trifoliatus L. Merr) - 16

Phản ứng oxi hóa hợp chất AT1 bằng tác nhân CrO3/H2SO4 tạo ra sản phẩm dioxo AT8 với hiệu suất 67%.



24-nor-3,11-dioxo-lup-20(29)-ene-28-oic acid (AT8)

Dẫn xuất AT8 thu được dạng chất rắn màu trắng. So sánh phổ 1D-NMR với hợp chất AT1 cho thấy AT8 không có tín hiệu của nhóm oxymethine nhưng lại có thêm một tín hiệu của nhóm cacbonyl (δC 211ppm) bên cạnh nhóm ketone ban đầu (δC 213,21) trên phổ 13C-NMR và DEPT của nó. Sản phẩm AT8 có công thức phân

tử là C29H42O4 được xác định nhờ vào píc ion phân tử tại m/z 457,2 [M+Na]+ và 453,5[M-H]- trên phổ khối ESI-MS. Qua các dữ liệu phân tích trên cho phép khẳng

định phản ứng oxi hóa AT1 với tác nhân CrO3 đã được thực hiện và tạo thành sản phẩm mong muốn là 24-nor-3,11-dioxo-lup-20(29)-ene-28-oic acid (AT8).

4.2.2.1.3. Các dẫn xuất amide của AT1


Sau khi chuyển hóa nhóm 11-OH của AT1 thành các dẫn xuất AT4, AT8, tiếp tục chuyển hóa ở vị trí 28-COOH nhằm tạo ra các dẫn xuất amide. Đầu tiên nhóm carboxylic được chuyển về dạng chlorua acid nhờ phản ứng với oxalylchlorid trong dichlomethan ở nhiệt độ phòng. Cất loại dichlomethan và oxalylchlorid còn dư, thu được hợp chất acyl chlorid tương ứng. Chất này không cần làm sạch mà dùng ngay cho phản ứng tiếp theo. Sau đó, tác nhân acyl hóa này dễ dàng phản ứng với các amine trong môi trường kiềm để tạo thành các dẫn xuất amide.

Từ hợp chất AT4: Sau khi tạo tác nhân acyl hóa, cho tác dụng với các amine như methyl 11-aminoundecanoate, 1,5-diamino hexane, 1,9-diaminononane, 1- amino-2-propanol hoặc 3-amino-1-propanol dư trong CH2Cl2 ở nhiệt độ phòng thu

đựợc các dẫn xuất amide AT9, AT10, AT11, AT12 với hiệu suất tương ứng là 85%, 68%, 72%, 67%. Cấu trúc của các hợp chất này được xác định nhờ các dữ liệu phổ MS và NMR.


30 H 3 COCO 20 29 H 19 21 22 12 18 25 11 26 13 17 28 CONH CH 2 10 COOCH 3 9 1 2 10 H 8 3 7 O 4 5 2

30


H3COCO


20

29

H

19 21

22

12 18

25 11 26 13 17

28

CONH(CH2)10COOCH3

9

1

2 10 H 8

3 7

O 4 5 6

23

14 16

15


27


AT9


30 H 3 COCO 20 29 H 19 21 22 18 12 11 13 17 28 1 25 26 9 1 14 16 15 CONH CH 2 9 NH 2 2 10 H 3 O 4 4

30


H3COCO


20

29

H

19 21

22

18

12

11 13 17 28 1'

25 26

9

1


14 16

15

CONH(CH2)9NH2

2 10 H

3

O 4 5 6


23

8

7 27


AT11


Nhóm ancol bậc một của hợp chất AT12 được acetyl hóa với acetic anhydride trong pyridine ở nhiệt độ phòng cho dẫn xuất diacetoxy AT13 với hiệu suất 87%:



N-[24- nor - 11α-acetoxy – 3-oxo -lup- 20(29) – ene- 28-oyl]-1,5-diaminohexane (AT10)

Phổ ESI-MS cho pic ion m/z 597,6 [M+H]+ và 595,3 [M-H]-, gợi ý công thức phân tử của AT10 là C37H60N2O4.

Phổ NMR của nó xuất hiện tín hiệu của một cầu nối amide -CONH- [δH

5,76-5,70 (1H, m, -CONH-) và δC 175,7 ppm (-CONH-)]; một nhóm oximethine bị acyl hóa [δH 5,22 (1H, dt, J = 11,0 và 5,5Hz); δC 72,8 ]; một liên kết đôi tại δC 150,1 và 109,9; một nhóm acetyl [δH 1,97 (3H, s, CH3COO-); δC 169,7 (CH3COO-)] và 6 nhóm methyl ở δH 0,91 (3H, d, J = 7,0 Hz); 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz); 1,04 (3H, s);

1,07 (3H, s); 1,66 (3H, s); 1,97 (3H, s).


Phản ứng amide hóa của AT4 và 1,5-diamino hexane được xác định là xảy ra ở nhóm NH2 ít bị che chắn hơn (stereo-less-shielded) dựa vào tương tác của proton amide -CONH- (δH 5,72-5,76, m) với cacbon amide (δC 175,7) và cacbon methylene (δC 39,5); hai proton methylene (δH 3,15-3,25, m) với cacbon của nhóm amide (δC 175,7) trong phổ HMBC của AT10.

Kết hợp các số liệu phổ, cấu trúc của AT10 được xác định là N-[24-nor- 11α-acetoxy-3-oxo-lup-20(29)-ene-28-oyl]-1,5-diaminohexane.

Tương tự chất AT10, các dẫn xuất AT9, AT11 và AT12 nhận được có cấu trúc đúng như mong muốn.

N-[24-nor - 11α-acetoxy - 3-oxo – lup - 20(29)-ene - 28-oyl]-3-amino-1-propanol acetate (AT13):

Phổ HR-ESI-MS của dẫn xuất AT13 cho pic ion tại m/z 598,41075[M+H] (tính toán lý thuyết cho công thức C36H56NO6 là 598,41076), phù hợp với công thức dự kiến là C36H55NO6.

Ngoài các tín hiệu của một nhóm ketone (δC 213,6), một nhóm amide, emột nhóm oxymethine bị acyl hóa (δC 169,6) như hợp chất AT12, trên phổ NMR của AT13 còn xuất hiện thêm tín hiệu của một nhóm acetoxy khác [δH 2,08 (3H, s, CH3COO-) và δC 171,3 (CH3COO-)]và tín hiệu oxymethylene dịch chuyển về phía truờng thấp hơn so với AT12 (ΔδC = 0,46 ppm).

Từ các số liệu phổ trên cho phép khẳng định AT13 chính là dẫn xuất diaxetoxy của AT1, có tên là N-[24-nor-11α-acetoxy-3-oxo-lup-20(29)-ene-28-oyl]- 3-amino-1-propanol acetate.

Ngoài ra, các dẫn xuất amide của AT1 còn được tiến hành tổng hợp theo một cách khác. Từ hợp chất di-oxo AT8 cho phản ứng với (COCl)2 trong dichloromethane ở nhiệt độ phòng, sản phẩm acyl tạo thành cho tác dụng với 1,7- diamine heptane cho dẫn xuất N-[24-nor-3,11-dioxo-lup-20(29)-ene-28-oyl]-7- aminoheptane (AT14). Chất này không cần làm sạch mà dùng ngay cho phản ứng cộng hợp với các acetic anhydride, succinic anhydride, tetrahydrophthalic anhydride trong pyridine có mặt của xúc tác 4-DMAP ở nhiệt độ phòng thu được các sản phẩm AT15, AT16, AT17 với hiệu suất tương ứng là 52%, 58%, 55%.




[N-[24-nor - 3,11-dioxo – lup - 20(29)-ene - 28-oyl] -7-aminoheptyl] -carbamoyl tetrahydrophthalic acid (AT17):

Công thức phân tử của AT17 được xác định là C44H66N2O6 dựa vào pic ion phân tử xuất hiện ở m/z 741,4 [M+Na]+ và 717,6 [M-H]- trên phổ ESI-MS.

Trên phổ 1H-NMR của AT17, ở vùng trường thấp cho tín hiệu của bốn proton gồm hai proton của hai nhóm amide (-CONH-) và hai proton olefin (-CH=CH-) của đơn vị phthalic acid ở δH 6,65 (1H, t-like, -CONH-); 5,78-5,67 (3H, m, -CONH- và -CH=CH-). Các dữ liệu này hoàn toàn phù hợp với các tín hiệu phổ 13C-NMR ở δC 124,7; 126,6 tương ứng với hai cacbon của nối đôi trong vòng (- C6H8-) và δC174,2; 174,3 ứng với hai cacbon của hai nhóm amide (-CONH-). Ngoài

ra, phổ 13C-NMR còn có các tín hiệu của các nhóm methylen gắn với nhóm -CONH- và -COOH ở δH 3,32-3,19 (4H, m); 3,07-2,92 (4H, m).

Từ các số liệu đã phân tích, khẳng định AT17 là [N-[24-nor-3,11-dioxo– lup-20(29)-ene-28-oyl]-7-aminoheptyl]-carbamoyl tetrahydrophthalic acid.

Tương tự, cấu trúc của hai chất AT15, AT16 cũng được xác định dựa vào các số liệu phổ MS và 1D-NMR.

4.2.2.2. Các dẫn xuất của AT2




Sơ đồ 4.2. Tổng hợp các dẫn xuất của chất AT2

4.2.2.2.1.Dẫn xuất ester của AT2


Tương tự như chất AT1, hai nhóm 3-OH và 11-OH của chất AT2 cũng bị acetyl hóa với acetic anhydride trong pyridine ở nhiệt độ phòng tạo thành sản phẩm diacetoxy AT18 với hiệu suất 86%.



24-nor-3α,11α-diacetoxy-lup-20(29)-ene-28-oic acid (AT18):


Sản phẩm AT18 là dẫn xuất diacetyl hóa của AT2 được khẳng định qua việc so sánh dữ liệu phổ 1D-NMR của hai hợp chất này. Sự xuất hiện thêm hai nhóm acetyl ở chất AT18 được thấy rõ qua hai tín hiệu singlet của nhóm methyl ở δH 1,96 (3H, s); 2,09 (3H, s) và các tín hiệu ở δC 170,1; 171,1ppm (-OCOCH3), và

δC 20,3; 22,0 ppm (-OCOCH3) ở phổ 1H- và 13C-NMR. Ngoài ra, phổ ESI-MS cho

pic ion phân tử ở m/z 565,3 [M+Na]+ và 541,6 [M-H]-, hoàn toàn phù hợp với công thức phân tử của hợp chất 24-nor-3α,11α-diacetoxy-lup-20(29)-ene-28-oic acid là C33H50O6.

4.2.2.2.2.Các dẫn xuất amide của AT2


Tương tự như đối với AT1, để thực hiện chuyển hóa cả ba nhóm 3-OH, 11- OH và 28-COOH của hợp chất AT2, đầu tiên tiến hành acetyl hóa hai nhóm OH tạo dẫn xuất AT18 và sau đó thực hiện phản ứng amide hóa nhóm COOH. Phản ứng amide dưới tác dụng của các tác nhân khác nhau như NH3, NH2(CH2)10COOCH3, NH2(CH2)4CHCH3NH2, NH2(CH2)9NH2, NH2(CH2)3OH tạo thành các sản phẩm tương ứng là AT19, AT20, AT21, AT22, AT23 với hiệu suất lần lượt là 78%, 75%, 68%, 65% và 72%:




Methyl – N - [24-nor - 3α,11α-diacetoxy – lup - 20(29)-ene - 28-oyl] -11-amino undecanoate (AT20):

Từ pic ion cho ở m/z 762,2 [M+Na]+ và 738,5 [M-H]- trên phổ khối ESI- MS gợi ý công thức của AT20 là C45H73NO7.

Các tín hiệu trên phổ 1D-NMR cho thấy sự có mặt của một nhóm amide [δH 5,57 (1H, dt, -CONH-); δC 175,6 ppm (-CONH-)] và hai nhóm acetyl ở [δH 2,06 và 1,94 (mỗi tín hiệu ứng 3H, s); δC 169,8 và 171,0]; một nhóm methoxy [δH 3,67 (3H, s)]; nhóm methylene cạnh nhóm este (-CH2COOCH3) ở δH 2,30 (2H, t, J=7,5Hz). Ngoài ra, còn cho các tín hiệu của hai oxymethine [δH 5,22 (1H, dt, J = 11,0 và 5,5 Hz) và 4,84 (1H, d, J = 2,5 Hz); δC 74,5 và 72,9 ppm]; một nhóm exo- methylene [δH 4,74 và 4,57 (mỗi tín hiệu ứng 1H, s); δC 150,2 s và 109,9 t].

Từ các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định sản phẩm phản ứng của

AT18 với NH2(CH2)10COOCH3 chính là methyl–N-24-nor-3α,11α-diacetoxy–lup-

..... Xem trang tiếp theo?
⇦ Trang trước - Trang tiếp theo ⇨

Ngày đăng: 10/05/2022