Số Lượng Người Bệnh Bcmdt Hiện Mắc Trên Toàn Thế Giới [147]

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

1.1.1. Đặc điểm bệnh học

1.1.1.1. Khái niệm và cơ chế sinh bệnh

Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ác tính hệ tạo máu và là bệnh đầu tiên được phát hiện có cơ chế sinh bệnh gắn liền với sự biến đổi về mặt di truyền. Ở đa số người bệnh (trên 90%), các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph+), kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22. Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản không kiểm soát các tế bào BCMDT trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế bào bình thường [42]. Như vậy, việc phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong máu ngoại biên của bệnh nhân BCMDT đồng nghĩa với phát hiện được NST Ph+ là điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc.

Thuật ngữ “mạn tính” trong bệnh BCMDT dùng để phân biệt với “cấp tính” trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy dựa trên hình thái các tế bào gốc bất thường trong tủy xương là trưởng thành hay chưa trưởng thành.

1.1.1.2. Dịch tễ bệnh

BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh về máu, 20-25% các bệnh bạch cầu) với số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm vừa qua [42]. Xem xét số ca hiện mắc trên thế giới, tính đến năm 2015 có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng 32.218 người bệnh so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147] (Hình 1.1).

Đối với số ca mới mắc, tính đến năm 2017 hiện đang có 34.179 ca mới mắc trên toàn cầu; trong đó khu vực trung tâm cận Sahara, khu vực Adean của Mỹ Latin và Đông Nam Á có số ca mới mắc tăng nhanh nhất, với tỷ lệ gia tăng lần lượt là 142%, 139% và 103% [112]. Số ca mới mắc và tử vong do bệnh BCMDT có xu hướng tăng ở các quốc gia có chỉ số nhân khẩu học - xã hội (social-demographic

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

index) thấp do sự gia tăng dân số ở các quốc gia này [112]. Cụ thể, Ấn Độ và Trung Quốc là các quốc gia có số ca mới mắc (6.403 và 3.000 ca; tương ứng) và số ca tử vong (5.371 và 1.070 ca; tương ứng) cao nhất thế giới trong năm 2017 [112].

Tổng bệnh nhân BCMDT có Ph+ trên thế giới

Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147]

Tuổi

Tỷ lệ phần trăm ca mới

Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ và tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ khác nhau ở mỗi vùng [42]. BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn khả năng mắc bệnh càng cao [66] và hiếm khi xảy ra ở trẻ em (0,6-1,2 triệu trẻ/năm) [42], [85], [153]. Tương tự như giới tính, tần suất mắc bệnh theo nhóm tuổi cũng có sự khác biệt giữa các vùng, đối với châu Âu và Mỹ, tần suất mắc bệnh cao nhất ở nhóm tuổi 65-74 (Hình 1.2), tuy nhiên nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất ở châu Á thì thấp hơn [49]. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn mạn tính (85%) và hơn ½ bệnh nhân không có triệu chứng ở lần thăm khám đầu tiên [49], [85].

Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153]

Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global Imatinib Patient Assistance Program) [5] tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca bệnh so với năm 2015. Tương tự như ở các quốc gia khác, các công trình nghiên cứu về BCMDT đều cho thấy đây là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính thường gặp, chiếm tỷ lệ dao động từ 70-80% trong tổng số các ca thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính và chiếm từ 5-9 % các bệnh hệ tạo máu [1], [29].

Bệnh gặp ở hầu hết các nhóm tuổi với tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30-50 tuổi, nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ. Cụ thể, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa tuổi trung vị của người bệnh là 41 tuổi, tuổi trên 60 chiếm 10%; tỷ lệ nam:nữ là 1,2:1 [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, theo tác giả Bùi Lê Cường, tuổi trung bình của người bệnh BCMDT là 43,8 ± 16,2; tỷ lệ nam:nữ là 1,1:1 [18].

1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

1.1.2.1. Diễn tiến và tiên lượng bệnh

Khác với các loại ung thư khác được phân loại dựa trên hệ thống TNM với các giai đoạn khác nhau phụ thuộc kích thước khối u (T-Tumor), mức độ lan vào hạch bạch huyết (N-Node) và mức độ di căn (M-Metastasis), BCMDT phân loại dựa trên số lượng tế bào dòng tủy non ác tính được tìm thấy trong máu và tủy xương, gồm 3 giai đoạn: giai đoạn mạn, tăng tốc và chuyển cấp.

Đa số người bệnh được chẩn đoán trong giai đoạn mạn (85%), đây là giai đoạn bệnh diễn tiến chậm, kéo dài từ 3-5 năm khi điều trị với Hydroxyurea (HU), với các triệu chứng tương đối nhẹ, đáp ứng tốt với hóa trị liệu đường uống, có thể chữa khỏi bằng dị ghép tế bào gốc và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh. Giai đoạn mạn sẽ dần chuyển qua giai đoạn tăng tốc hay còn gọi là giai đoạn tiến triển với thời gian sống trung bình dưới 18 tháng. Bệnh thường sẽ tiếp tục tiến triển và chuyển cấp dòng tủy hoặc dòng lympho trong vòng 4-6 tháng và khi đó bệnh được xem như một trường hợp bạch cầu cấp. Bệnh nhân ở giai đoạn này có tiên lượng rất xấu và thời gian sống thêm ngắn (trong vòng 3-6 tháng kể cả khi điều trị

đa hóa trị liệu tích cực). Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh BCMDT được cải thiện mạnh mẽ (Hình 1.3) [12] .

GĐ mạn

• Trước đây: 3-5 năm

• Hiện tại: trên

25 năm

GĐ tăng tốc

• Trước đây: 12- 18 tháng

• Hiện tại: 4-5

năm

GĐ chuyển cấp

• Trước đây: 3-6 tháng

• Hiện tại: 6-12

tháng

Hình 1.3. Tiên lượng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn bệnh

1.1.2.2. Điều trị

Mục tiêu chính khi điều trị bệnh BCMDT là làm chậm sự tăng sinh của các tế bào bạch cầu trong tủy hay nói cách khác là làm giảm nồng độ protein gây ung thư do gen BCR-ABL tạo ra tương ứng với việc duy trì giai đoạn mạn tính với các triệu chứng và tác dụng phụ thấp cho người bệnh [73].

Tùy thuộc vào giai đoạn BCMDT tại thời điểm chẩn đoán, kết quả xét nghiệm và các yếu tố nguy cơ, mỗi bệnh nhân có phương pháp điều trị khác nhau và sẽ đưa đến dự hậu sống còn khác nhau. Các phương pháp điều trị bao gồm: ghép tế bào gốc và điều trị bằng thuốc [12], [26], [43].

Điều trị giai đoạn mạn tính và tăng tốc

Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase (TKI)

Liệu pháp nhắm trúng đích ra đời khoảng một thập niên gần đây dựa trên sự phát triển của công nghệ sinh học phân tử và đang được áp dụng rộng rãi trong lâm sàng với hiệu quả được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Trong BCMDT, đây là chuẩn điều trị được ưu tiên hàng đầu hiện nay do có tác dụng chọn lọc và gần như trực tiếp lên các tế bào ung thư, do đó ít gây độc cho các tế bào bình thường và ít gây ra tác dụng phụ [12], [26], [43]. Nhóm thuốc này gồm: imatinib (Glivec®), nilotinib (Tasigna®), dasatinib (Sprycel®), bosutinib (Bosulif®), ponatinib (Iclusig®); trong đó, chỉ có IM và NL là có trong danh mục thuốc Bảo Hiểm Y Tế

(BHYT) của Việt Nam và lựa chọn đầu tay là thuốc imatinib (IM), kế đến là nilotinib (NL) khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM.

Các phương pháp điều trị khác [12], [26], [43]:

- Điều trị bằng thuốc hóa trị: Hydroxyurea với liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày, giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp. Interferon–α (IFN) với liều khởi đầu 5 MU/m2/ngày, điều trị trong 3 năm đến khi đạt lui bệnh về di truyền tế bào, sau đó có thể giảm liều rồi dừng thuốc.

- Ghép tế bào gốc tạo máu: Ghép đồng loại với người cho phù hợp là phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài và có khả năng tiến tới khỏi bệnh.

- Điều trị hỗ trợ khác: Truyền máu, bổ sung dịch, kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng bức phòng hội chứng tiêu khối u, allopurinol phòng tăng acid uric máu…

Điều trị giai đoạn chuyển cấp

Cần điều trị như đối với bạch cầu cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm trúng đích bằng các thuốc TKI [12], [26], [43].

Phác đồ điều trị

Theo hướng dẫn của Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh (BVTMHHHCM), sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị bệnh BCMDT bằng IM được trình bày trong Hình 1.4.

- Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt với IM, điều trị với liều hiện tại nên được tiếp tục (chưa xác định thời hạn ngưng thuốc). Nếu đáp ứng kém, lựa chọn điều trị tốt nhất vẫn còn là vấn đề nghiên cứu, bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị bằng cách tăng liều IM hoặc chuyển sang thuốc NL. Nếu không đáp ứng hoặc thất bại với IM, điều trị kế tiếp là NL. Đáp ứng điều trị được đánh giá thông qua đáp ứng huyết học, sinh học phân tử và di truyền tế bào [26].

- Sau 6 tháng có thể đánh giá đáp ứng để quyết định hướng điều trị tiếp: tiếp tục với thuốc ức chế men tyrosin kinase thế hệ thứ hai hoặc chuyển sang dị ghép tế bào gốc nếu bệnh nhân đủ điều kiện thích hợp [26].

Dịch tễ

Lâm sàng Chỉ số Sokal

Bệnh nhân đến khám: ngoại trú hoặc nhập viện

- Huyết đồ

- Tủy đồ

NST đồ,

FISH: tìm

NST Ph

RQ - PCR:

Định lượng bản sao

BCR–ABL

Sinh hóa:

AST, ALT, LDH

Creatinin,

Bilirubin …

Chẩn đoán xác định BCMDT có NST Ph hoặc BCR–ABL dương tính Chẩn đoán giai đoạn: mạn, tiến triển hoặc chuyển cấp

Giai đoạn mạn IM 400 mg/ngày

Giai đoạn tăng tốc/chuyển cấp

IM 600 mg/ngày

Theo dõi

Tác dụng phụ: mỗi lần khám điều chỉnh liều

Theo dõi

Ổn định

Huyết đồ Mỗi tuần

1 – 2 lần/ tuần

Ổn định

Huyết đồ

NST đồ, FISH:

Tỉ lệ % NST Ph

RQ-PCR: định lượng BCR–ABL

Mỗi tháng

Có đáp ứng huyết học ?

Mỗi 3 – 6 tháng

Có đáp ứng DTTB?

Mỗi 3 tháng

Có đáp ứng SHPT?

Tủy đồ

NST đồ, FISH:

Tỉ lệ % NST Ph

RQ-PCR: định lượng BCR–ABL

Sinh hóa Mỗi 2 – 4 tuần

Sinh hóa

Hình 1.4. Sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị BCMDT bằng IM [26]

Ghi chú: DTTB: di truyền tế bào, NST: nhiễm sắc thể, SHPT: sinh học phân tử.

1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib

1.2.1. Imatinib

 Sự ra đời và cơ chế tác động

Thuốc IM là thuốc đầu tiên của nhóm ức chế protein tyrosine kinase BCR- ABL được Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ phê duyệt sử dụng trong điều trị BCMDT vào năm 2001 và nhanh chóng trở thành chuẩn điều trị cho bệnh nhân BCMDT hiện nay. Thuốc có khả năng ức chế chọn lọc enzym BCR-ABL bằngcách cạnh tranh với phân tử ATP trong việc liên kết với enzym này, ngăn chặn quátrình phosphoryl hóa PTK, ức chế biểu hiện BCR-ABL từ đó ức chế chọn lọc sựtăng sinh hình thành khối u và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình [88].

 Chỉ định và liều sử dụng được phê duyệt

Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép trong điều trị người lớn và trẻ em trên 2tuổi bị BCMDT hoặc u mô đệm dạ dày ruột. Đối với bệnh BCMDT, liều IM là 400mg/ngày ở giai đoạn mạn tính, có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc800 mg ở bệnh nhân bị bệnh giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600 mg đến tối đa 800mg/ngày ở bệnh nhân trong giai đoạn tăng tốc.

Hiệu quả trong lâm sàng

Hiệu quả của IM được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng [130][35], [110], đặc biệt là trong nghiên cứu quốc tế pha 3, ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở được tiến hành trên 1.106 bệnh nhân từ 177 trung tâm ở 16 quốc gia với độ tuổi trung bình là 51 được chẩn đoán mới mắc BCMDT giai đoạn mạn tính có NST Ph+. Nghiên cứu tiến hành so sánh điều trị giữa IM đơn thuần (liều ban đầu là 400mg/ngày, sau đó tăng dần đến 800mg/ngày) với điều trị phối hợp IFN và cytarabine (Ara-C) (IFN 5 MIU/m2/ngày + Ara-C 20 mg/m2/ngày x 10 ngày/tháng) trên 553 bệnh nhân ở mỗi nhóm. Kết quả cho thấy, sau 7 năm theo dõi, tỷ lệ sống không tiến tiển bệnh của nhóm IM và IFN lần lượt là 81,2% và 60,6%; có 93 trường hợp bệnh tiến triển ở nhóm IM và có đến 165 trường hợp ở nhóm IFN, trong đó có

đến 130 trường hợp xảy ra ở điều trị bước 1. Tỷ lệ sống toàn bộ (Overall survival) của 2 nhóm lần lượt là 86,4% và 83,3%; tương ứng. Có đến 60% bệnh nhân nhóm

IM vẫn tiếp tục được nhận điều trị bước 1 với liều trung bình hàng ngày là 406mg ± 76mg, trong khi đó ở nhóm IFN chỉ có 2% [114]. Bên cạnh, IM làm thay đổi tíchcực thời gian sống với thời gian sống trung vị giai đoạn mạn tính được ước tính là25-30 năm. Đối với bệnh nhân giai đoạn chuyển cấp, IM cũng cho tiên lượng tốthơn so với các phương pháp khác [81].

Do yếu tố đa hình nên hiệu quả và độ an toàn của các thuốc TKI có thể thay đổi phụ thuộc vào quần thể người và các yếu tố di truyền [62], [104], [110]. Do đó, các nghiên cứu thực hiện trên từng quần thể người là rất quan trọng trong đánh giá giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc trong điều trị. Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của IM trong điều trị BCMDT có NST Ph+ được thực hiện. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa trên 432 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn có NST Ph+ sử dụng IM cho kết quả sau 48 tháng đáp ứng huyết học hoàn toàn là 96%; đáp ứng tế bào di truyền là 81%; đáp ứng phân tử là 62% [24]. Tác giả Vũ Quang Hưng tiến hành theo dõi trên 40 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương (VHHTMTW) cho kết quả đáp ứng huyết học hoàn toàn sau 3 tháng là 97,5%; và sau 18 tháng có đến 55% lui bệnh hoàn toàn; 35% lui bệnh một phần [28].

 Giá thuốc

Các thuốc IM hiện tại trên thị trường gồm: thuốc biệt dược gốc Glivec® có giá được điều chỉnh sau Thông tư 01/2020/TT-BYT là 116.000 VNĐ/viên 100mg, giảm 3,5 lần so với trước đây (404.250 VNĐ/viên 100mg) [150]. Ngoài ra, còn có các thuốc generic nhập khẩu khác với giá cập nhật vào tháng 10/2020 cho viên 100mg gồm: Redivec (85.000 VNĐ), Rofiptil (98.150 VNĐ) và Alvotinib (105.000 VNĐ); viên 400mg gồm: Unitib (260.000 VNĐ), Imasil (285.000 VNĐ) và Alvotinib (328.500 VNĐ) [150].

1.2.2. Nilotinib

 Sự ra đời và cơ chế tác động

Thuốc NL là một chất ức chế mạnh và chọn lọc ABL tyrosine kinase của protein BCR-ABL ở các dòng tế bào, chủ yếu ở trong tế bào bạch cầu có NST Ph+.