Dược lâm sàng CĐ Phương đông Đà Nẵng

choline…). Ngoài ra, yếu tố bệnh lý như bệnh đường tiêu hóa… cũng ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.

2.1.3. Khía cạnh dược động học của sự hấp thu

KHÁI NIỆM VỀ SINH KHẢ DỤNG (F)

Về mặt dược động học, pha hấp thu của thuốc được đặc tính bởi sinh khả dụng của nó.

Sinh khả dụng của một dạng thuốc là thông số biểu thị tỉ lệ (%) và tốc độ lượng dược chất vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính (Thuốc ở dạng nguyên vẹn chưa bị chuyển hóa hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính) so với liều đã dùng.

* Sinh khả dụng của thuốc dùng đường uống:

Phần hoạt chất của thuốc vào đến hệ tuần hoàn được ước lượng bởi thông số F.

Dạng bào chế dùng bằng đường uống có 2 loại sinh khả dụng

+ Sinh khả dụng tuyệt đối: khi dạng bào chế dùng làm chuẩn là dung dịch tiêm tĩnh mạch (IV). Có 2 trường hợp

Nếu cùng liều sử dụng:

AUC đường uống (PO)

F =

AUC đường tĩnh mạch (IV)

Nếu dùng liều khác nhau

Liều (IV)

AUC (PO)

F =

AUC (IV) Liều (PO)

AUC: Diện tích dưới đường cong PO: Đường uống

IV: Đường tiêm tĩnh mạch.

+ Sinh khả dụng tương đối: được tính với một dạng bào chế mẫu chọn lựa, có cùng liều và cùng đường sử dụng thuốc

. F=

AUC dạng thử nghiệm (PO)

AUC dạng mẫu (PO)

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG BIỂU DIỄN NỒNG ĐỘ - THỜI GIAN

Sau khi đưa thuốc vào cơ thể (tiêm, uống), máu được lấy ở các thời điểm khác nhau để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp), ta có được diện tích dưới đường cong (của đồ thị vẽ sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần chung ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t.

Nồng độ

Cmax

Thời gian

Tmax

Thời gian

Hình AUC khi dùng đường uống và đường tiêm tĩnh mạch

Hình AUC khi dùng đường uống dạng mẫu và dạng thử nghiệm

Ví dụ: Đối với một thuốc A dùng uống có FA = 50% tức là có 50% chất A được hấp thu vào máu ở thể nguyên vẹn.

Vận tốc hấp thu của thuốc được đo lường bởi: Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Cmax). Thời gian để đạt được nồng độ tối đa (Tmax).

Hằng số vận tốc hấp thu (Ka).

Các dạng khác nhau của cùng một thuốc có thể cho F% bằng nhau nhưng có vận tốc hấp thu khác nhau, do đó không cho hiệu lực như nhau.

* Các yếu tố ảnh hưởng sinh khả dụng:

- Dạng bào chế.

- Tính chất của thuốc.

- Tương tác thuốc

- Cơ chế làm rỗng dạ dày, là cơ chế đưa thuốc từ dạ dày đến tá tràng ngang qua vùng hạ vị.

- Lượng máu ở ruột.

- Hiệu ứng vượt qua lần đầu, là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một cơ quan chuyển hóa thuốc ngay lần đầu tiên thuốc tiếp xúc với cơ quan này.

- Các trạng thái sinh bệnh lý học: tuổi tác, tình trạng mang thai, các bệnh lý về tim, gan, thận,..

Tất cả các yếu tố trên ít nhều cũng có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.

Trường hợp các đường hấp thu khác:

Đường động mạch (IA)

Sau khi tiêm, thuốc vào ngay hệ tuần hoàn chung, đến các điểm tác dụng mà không bị thất thoát. Trong trường hợp này, thuốc có sinh khả dụng hoàn toàn. ( F = 1 )

Đường tĩnh mạch (IV)

Sau khi tiêm, thuốc qua phổi trước khi vào lại vòng tuần hoàn. Do đó thuốc có thể bị mất một phần do sự chuyển hóa. Như vậy, sinh khả dụng có thể không hoàn toàn. (F < 1 )

Đường bắp thịt (IM) hay dưới da (SC)

Tương tự trường hợp tiêm tĩnh mạch (với mức độ hấp thu kém hơn) (F < 1)

Đường trực tràng

Một phần thuốc đến tĩnh mạch chủ, không bị biến đổi ở gan, nhưng phải qua phổi, một phần khác của thuốc phải qua gan và chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu như khi sử dụng bằng đường uống. Tuy nhiên sinh khả dụng của thuốc dùng theo đường trực tràng thông thường cao hơn khi dùng bằng đường uống. (F< 1)

2.2. GIAI ĐOẠN PHÂN BỐ

Sau khi được hấp thu vào hệ tuần hoàn, thuốc có thể phân bố ở máu và ở mô. Sự phân bố được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động bởi máu và các cơ chế chuyên chở ngang qua màng tế bào như sự khuếch tán thụ động, sự vận chuyển tích cực,…

* Sự phân bố ở máu

Trong máu hoạt chất có thể gắn vào protein huyết tương và tạo nên dạng phức hợp protein - thuốc bên cạnh dạng tự do của thuốc trong máu.

Các loại protein gắn với thuốc là

Albumin: Chiếm 50- 60% protein, có vai trò chủ yếu trong phản ứng gắn với

thuốc.

Globulin.

1- glycoprotein acid. Lipoprotein.

Thông thường các thuốc có tính acid có ái lực gắn mạnh hơn các thuốc có tính base.

Dựa trên tỉ lệ gắn vào protein, người ta có thể phân loại:

+ Các thuốc gắn mạnh (> 75%)

+ Các thuốc gắn trung bình (35- 75%)

+ Các thuốc gắn yếu (< 35%)

Chú ý

- Chỉ có phần hoạt chất tự do trong huyết tương mới có thể phân tán vào các mô trong cơ thể.

- Ở thận, chỉ có phần thuốc tự do được lọc qua cầu thận.

- Chỉ có phần hoạt chất ở dạng tự do có tác dụng.

* Sự phân bố ở mô

Sự phân bố ở mô bị chi phối bởi 4 yếu tố chính:

- Khả năng gắn kết của thuốc vào protein của mô.

- Đặc tính lý hóa của thuốc: thuốc vừa phải có tính tan trong dầu để đi qua màng sinh học và tính tan trong nước để có khả năng tuần hoàn.

- Sự tưới máu ở cơ quan.

- Ái lực đặc biệt của thuốc đối với một số mô như các aminosid tập trung ở mô thận và tai trong.

Về mặt dược động học, sự phân bố thuốc được biểu thị bằng thông số gọi là thể tích biểu kiến của sự phân bố (Vd).

Thể tích phân bố biểu kiến là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể phải được phân tán để có cùng nồng độ thuốc trong huyết tương của thuốc này.

Thể tích phân bố biểu kiến Vd của một thuốc được cho bởi công thức:

Vd = Liều dùng / Cp Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương.

Vd càng lớn, sự phân bố ở mô càng mạnh.

Vd < 1lít / kg: Thuốc phân bố kém ở mô, tập trung ở huyết tương.

Vd > 5lít / kg: Thuốc phân bố quan trọng ở mô, tuy nhiên Vd không giúp dự đoán sự gắn thuốc tập trung ở mô nào.

Trị số nhỏ nhất của Vd chính là thể tích huyết tương (3 lít hay 0,04 lít/ kg)

Ý nghĩa lâm sàng:

Khi biết Vd của thuốc, có thể tính liều cần dùng để đạt được nồng độ mong muốn trong huyết tương

 Nếu thuốc được đưa vào đường tĩnh mạch: ( F= 1 ) D = Vd x Cp

D : Liều thuốc cần đưa vào cơ thể

Cp : Nồng độ thuốc cần phải có trong huyết tương

 Nếu thuốc được đưa vào không bằng đường tĩnh mạch: ( F<1 ) D = (Vd x Cp) / F

Trong trường hợp đang điều trị, nay muốn tăng nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn, liều cần tăng sẽ được tính theo công thức:

D = Vd x (Cp2 - Cp1) / F Cp1 : Nồng độ thuốc đang có trong huyết tương Cp2 : Nồng độ thuốc mong muốn đạt được

VÍ DỤ 1: Tính liều Digoxin cần thiết cho bệnh nhân có thể trọng 50kg để đạt nồng độ trong huyết tương là 1μg/l, biết Vd của Digoxin là 7 L/kg thể trọng và SKD (F) của Digoxin theo đường uống là 0,7.

VÍ DỤ 2: Tính liều kháng sinh X theo đường tiêm tĩnh mạch để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương là 200 μg/ L, biết thể tích phân bố của kháng sinh X là 25L/kg và SKD (F) theo đường uống là 0,7. Cân năng của bệnh nhân là 65 kg.

2.3. SỰ BIẾN ĐỔI SINH HỌC

Quá trình biến đổi sinh học (sự chuyển hóa thuốc) giúp các thuốc rất tan trong lipid trở nên phân cực hơn, nhờ đó được bài tiết dễ dàng hơn dạng thuốc ban đầu.

Một thuốc có thể trãi qua nhiều bước biến đổi sinh học

Có thể hình dung sự biến đổi cấu trúc hóa học của một thuốc bởi các hệ thống men trong cơ thể như sau:

Cytochrome P450 Tranferase ( TAN/ NƯỚC )

DƯỢC PHẨM DẪN CHẤT PHÂN CỰC PHỨC CHẤT

Pha 1 pha 2

PHẢN ỨNG KHÔNG LIÊN HỢP PHẢN ỨNG LIÊN HỢP

Phản ứng: Oxh, Khử, Thủy phân Acid glucuronic, Gluthathion, Glycin, Sulfat

THUỐC CHẤT CHUYỂN HÓA

Có hoạt tính + Vô hoạt

Vô hoạt (Tiền chất) + Có hoạt tính

+ Không độc tính

(hoặc đôi khi có độc tính)

Trong một số trường hợp, chất chuyển hóa là chất có độc tính và đôi khi độc tính thể hiện do khả năng giải độc của gan bị bão hòa.

Các phản ứng biến đổi sinh học phần lớn diễn ra ở gan, tuy nhiên cũng xảy ra ở những mô khác như thận, phổi, màng nhày ruột (nhiều phản ứng được thực hiện bởi các vi sinh vật thuộc hệ tạp khuẩn đường tiêu hóa), mô thần kinh và huyết tương.

Người ta phân biệt các phản ứng trong hiện tượng biến đổi sinh học ra hai loại:

Các phản ứng giai đoạn I (Pha 1)

Là các phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phản ứng thủy phân giúp sự biến đổi một chất trở nên phân cực (thân nước) hơn lúc đầu. Sau phản ứng, chất này thường bị mất hoạt tính.

RH ROH

Các phản ứng giai đoạn II (Pha 2)

Là phản ứng giúp tạo thành một chất ở dạng liên hợp bằng cách gắn một nhóm chức vào chất chịu sự biến đổi ở giai đoạn I, làm tăng tính thân nước của chất này và dễ đào thải vào nước tiểu hay mật.

ROH ROX

Ví dụ sự liên hợp với acid glucuronic (glucuro hợp) cho sản phẩm bài tiết vào nước tiểu.

Các men tác động trong phản ứng:

GĐ I (Pha 1) Monooxygenase phụ thuộc Cytochrome P450 GĐ II (Pha 2) Transferase

Yếu tố ảnh hưởng đến sự biến đổi sinh học

 Tính chất lý hóa của thuốc.

 Liều lượng.

 Đường cho thuốc.

 Tuổi tác.

 Di truyền.

 Tình trạng bệnh lý (bệnh gan, thiểu năng tim).

 Yếu tố gây cảm ứng và ức chế men gan.

2.4. GIAI ĐOẠN BÀI TIẾT

Phần lớn thuốc trong hệ tuần hoàn bị thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận (vào nước tiểu) hay qua gan (vào mật).

Thuốc có thể bị bài tiết với số lượng không đáng kể qua các đường khác như nước bọt, nước mắt, sữa, dịch phế quản, mồ hôi… Sự bài tiết qua sữa cần phải được biết rõ để tránh nguy cơ bị nhiễm độc khi cho con bú

Ví dụ: Digoxin, Diazepam,…

Các thông số dược động đặc trưng cho giai đoạn bài tiết là độ thanh lọc (Cl) và thời gian bán thải (t1/2).

* Độ thanh lọc (Clearance) hay độ bài xuất của một chất:

Độ thanh lọc của một chất là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan nào đó (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút.

Sự thanh lọc có thể xảy ra ở gan hay thận hay một số cơ quan khác như tuyến mồ hôi, tuyến nước bọt, ruột….

Tuy nhiên chỉ có 2 cơ quan là gan và thận có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, lượng thuốc đào thải qua các cơ quan còn lại rất nhỏ và ít có ý nghĩa. Do đó nếu

Gọi ClT là độ thanh lọc toàn phần của một thuốc

ClT = ClR + Cl gan +ClER

ClR: Độ thanh lọc ở thận.

ClER: Độ thanh lọc ở các cơ quan khác.

V: Tốc độ bài xuất của thuốc qua cơ quan (Gan, Thận,…) (mg / min) Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (mg / l)

Cũng có khi Clearance được tính cho 1 kg thể trọng: ml/min/kg

Cl và Vd sẽ ảnh hưởng đến thời gian cần thiết để loại trừ thuốc khỏi cơ thể.

VÍ DỤ 1: Theophylin là thuốc được chuyển hóa 90% ở gan; ClT của theophylin là 0,65ml/min/kg. Trị số này cho ta biết:

 Cl gan của theophyllin ≈ 0,60ml/min/kg.

 Lượng thuốc còn lại được thanh lọc qua các cơ quan khác

Nếu một người có cân nặng là 50kg thì

Cl gan ≈ 0,60ml/min/kg X 50 kg ≈ 30ml/min.

Điều này có ý nghĩa là : Cứ sau khoảng thời gian là một phút sẽ có 30ml huyết tương được lọc sạch theophylin bởi gan (Hay nói cách khác cứ mỗi phút sẽ có 30ml huyết tương được gan lọc sạch khỏi Theophylin).

VÍ DỤ 2: Cephalexin có Cl toàn bộ = 4,3 ml/min/kg, chất này ít bị chuyển hóa qua gan mà chủ yếu bài xuất qua thận đến 91% , trong trường hợp này Cl thận rất quan trọng với Cephalexin.

Cl thận = 4,3 ml/min/kg X 0,91 = 3,9ml/min/kg.

Nếu một người có cân nặng 50kg thì :

Cl thận ≈ 3,9ml/min/kg X 50kg ≈ 195 ml/min.

CHÚ Ý :

- Trong trường hợp bệnh nhân có những tổn thương nặng về chức năng thận thì khả năng đào thải Cephalexin bị giảm rõ rệt và nguy cơ quá liều sẽ cao.

- Trái lại với theophylin thì sự tổn thương ở thận ít có nguy cơ gây độc vì thực chất chỉ có một lượng nhỏ theophylin được loại bỏ theo đường này.

Độ thanh lọc rất có ích cho Dược động học lâm sàng. Khi biết độ thanh lọc của thuốc, người ta có thể tính được các thông số dược động cần thiết như tốc độ đưa thuốc vào cơ thể, liều dùng cần thiết, tốc độ bài xuất thuốc…

Liều duy trì D được tính theo công thức:

D = (Cl x Css x T) / F

T : là khoảng cách giữa các liều,

Css : là nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định, trong thực hành lâm sàng Css đạt được khoảng 5 t1/2 .

Trị số Cl thường được tính sẵn cho người dược sĩ lâm sàng đối với những thuốc có phạm vi an toàn hẹp (Khoảng trị liệu hẹp).

* Nên nhớ Trị số Cl cho sẳn chỉ được sử dụng khi :

+ Liều dùng được sử dụng ở mức điều trị.

+ Hệ bài tiết thuốc chưa bảo hòa.

+ Chức năng gan thận vẫn còn ở mức bình thường.

* Thời gian bán thải (t1/2)

Thời gian bán thải là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể.

* t1/2 α hay t1/2 hấp thu :

Là thời gian cần thiết để một nữa lượng thuốc đã uống vào được vòng tuần hoàn. Nếu thuốc được đưa qua đường IV hay IM thì pha này không có hoặc nếu có thì không đáng kể, như vậy coi như không có t1/2 α.

* t1/2 ß hay t1/2 thải trừ ( Bài xuất ) :

Là thời gian cần thiết để một nữa lượng thuốc bài xuất ra khỏi cơ thể.t1/2 ßcòn gọi là thời gian bán thải, thường được sử dụng trong thực hành điều trị.

GHI CHÚ :

Thuốc vào cơ thể được hấp thu vào máu, sau đó được phân phối vào các mô khác nhau, tùy theo sự tưới máu , thường chia cơ thể thành 3 gian.

GIAN II GIAN I GIAN III

Cơ quan được tưới máu nhiều:

Tim, Thận, Gan, Não, Phổi,..

Huyết Tương

Cơ quan được tưới máu ít hơn:

Mô mỡ, Da, Cơ,...

Thời gian bán thải (t1/2) là một thông số dược động học có thể được xác định dễ dàng bằng phương pháp đồ thị, dựa trên hai nồng độ trong quá trình thải trừ

Đây là thông số dược động được biết đến và được sử dụng nhiều nhất.

Đối với một thuốc nhất định và trên một người, thời gian bán thải không phụ thuộc liều sử dụng (với điều kiện ở trong giới hạn trị liệu).

Biểu thức liên hệ giữa các thông số dược động t1/2 , V và ClT của thuốc là:

Giá trị sử dụng của t1/2

T 1 / 2  0.693

ClT

Thời gian bán thải được dùng để xác định nhịp (số lần) sử dụng thuốc (hay khoảng cách giữa các lần dùng thuốc).

Nếu đo nồng độ % bị thải trừ của liều thuốc, ta có:

Số thời gian

t1/2