Sự Biến Đổi Interleukin-6, Interleukin-10 Và Mối Liên Quan Với Các Đặc Điểm 46327

4.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

4.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

Kết quả cho thấy trước và sau phẫu thuật (N0 và N2): IL-6, IL-10 và tỷ lệ IL-6/IL-10 không khác biệt giữa 2 nhóm GC và KGC khi đưa mẫu về phân phối chuẩn bằng thuật toán logarit cũng như bằng các test kiểm định khác (bảng 3.8, 3.10). Đồng thời, IL-6 và IL-10 cũng không khác biệt giữa các nhóm SIRS và MODS (bảng 3.12). Tuy nhiên, sau phẫu thuật, IL-6 và tỷ IL- 6/IL-10 của nhóm GC có xu hướng thấp hơn nhóm KGC với sự khác biệt trung bình lần lượt là 930,41 pg/mL và 9,92 lần (bảng 3.8).

- IL-6 và IL-10 trước phẫu thuật:

Nồng độ trung bình IL-6 trước phẫu thuật ở bệnh nhân chúng tôi có xu hướng cao hơn kết quả IL-6 trước phẫu thuật của Lê Thị Phương Anh (2010) [1] và kết quả nhóm chứng của Phan Thị Hồng Diệp (2008) [5], nhưng ở dưới mức trung bình của hằng số sinh học người Việt Nam [4]. Trái lại, nồng độ IL-10 trước phẫu thuật trong bệnh TOF của chúng tôi ở ngưỡng rất thấp. Tuy nhiên, nhìn chung kết quả của chúng tôi cũng gần giống với kết quả của một số tác giả như Madhok (2006) [120], Mitchell (2007) [129] và Paśnik (2007) [137].

Kết quả interleukin tiền phẫu trong nghiên cứu của chúng tôi có lẽ phù hợp với ghi nhận của một số tác giả là có tình trạng viêm cơ tim trước phẫu thuật ở bệnh nhân TBS. Nồng độ IL-6 tăng trước phẫu thuật ở trẻ sơ sinh cao hơn trẻ lớn [33], [154]. Trẻ TBS có tím biểu hiện tình trạng tiền viêm trước phẫu thuật với cân bằng chống viêm thấp [96]. Mức IL-6 trước phẫu thuật phụ thuộc vào loại bệnh TBS, cao hơn ở trẻ bị bất thường TBS nặng [137].

- IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật:

Theo kết quả các bảng 3.9, 3.11 và biểu đồ 3.2, IL-6 tăng cao có ý nghĩa sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật ở cả 2 nhóm (p < 0,001) và có xu hướng tăng cao hơn ở nhóm KGC mặc dù chưa có sự khác biệt về mặt thống

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

kê giữa 2 nhóm GC và KGC (p > 0,05). Trái lại, IL-10 tăng có ý nghĩa thống kê sau phẫu thuật ở nhóm GC (p < 0,001) nhưng tăng không có ý nghĩa ở nhóm KGC (p > 0,05). Sự biến đổi giảm IL-6 và tăng IL-10 sau phẫu thuật này có lẽ giải thích cho tỷ lệ IL-6/IL-10 sau phẫu thuật khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trước phẫu thuật ở nhóm GC (p < 0,05) nhưng không khác biệt ở nhóm KGC.

Kết quả của Lê Thị Phương Anh (2010) cho thấy IL-6 thấp trước phẫu thuật, tăng nhanh khi bắt đầu kẹp động mạch chủ, đạt đỉnh vào thời điểm kết thúc phẫu thuật rồi giảm dần từ 24 đến 72 giờ sau phẫu thuật nhưng vẫn chưa trở về giá trị trước phẫu thuật [1]. Các nghiên cứu cho thấy IL-6 tăng có ý nghĩa trong và sau khi ngừng THNCT, mức cao nhất gặp ở nhiều giờ hoặc nhiều ngày sau THNCT [41], [54], [129]. Đồng thời, Sander (2006) đã chứng tỏ tăng IL-6 sau phẫu thuật tim mở là yếu tố dự đoán nhiễm trùng hậu phẫu [152].

Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận IL-10 tăng có ý nghĩa thống kê ngay sau khi ngừng THNCT (p < 0,001) và trở về bình thường sau 24 giờ. Sau THNCT, tăng IL-10 huyết thanh dường như cho thấy diễn biến hậu phẫu không biến chứng. Trái lại, tăng cao IL-10 sau phẫu thuật tim mở có liên quan đến tình trạng liệt MD làm tăng nguy cơ nhiễm trùng hậu phẫu [63], [103], [183].

Mức IL-6 cao hơn và IL-10 thấp hơn ở nhóm nhận khối hồng cầu giảm bạch cầu gợi ý rằng truyền máu chứa BC làm nặng thêm đáp ứng tiền viêm hơn nhóm nhận khối hồng cầu loại bỏ BC bằng phin lọc [43]. Như vậy, truyền máu người cho có chứa BC khuếch đại đáp ứng viêm cùng với đáp ứng tiền viêm đang tiến triển do phẫu thuật tim gây ra. Tác dụng điều biến miễn dịch có thể làm tăng thêm các biến cố bất lợi sau phẫu thuật, hậu quả là nhiễm trùng nặng và MODS nặng nề. Tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm nhận khối hồng cầu giảm BC do sự kết hợp của nhiễm trùng và MODS [43], [79].

Ngoài ra, Mitchell (2007) đã chứng tỏ hai kiểu tiết cytokine khác nhau. Kiểu tiết hai pha sớm và muộn được thấy đối với TNF-α, IL-1β và IL-8. Trái

101

lại, IL-6 tăng cao nhất sau khi ngừng THNCT và còn cao đến 24 giờ, sau đó giảm dần [129]. Tuy nhiên, Jawa (2011) cho thấy những bệnh nhân biểu hiện MODS muộn có tăng IL-6 lần thứ 2 (kiểu hai pha) [100]. Tschaikowsky (2011) ghi nhận ở một số bệnh nhân phục hồi sau NKH ngoại khoa nặng, IL-6 có tăng trở lại sau một số stress hay thiếu oxy tạm thời như cai máy thở, rút dẫn lưu ngực hay lý liệu pháp mạnh [170].

Tỷ lệ IL6/IL-10 có thể là yếu tố dự đoán trong SIRS [7], [112]. Weis (2009) đã chứng tỏ nhóm sử dụng hydrocortisone biểu hiện giảm tỷ lệ IL- 6/IL-10 có ý nghĩa so với nhóm chứng (p < 0,05). Giảm tỷ lệ IL-6/IL-10 là kết quả của giảm thấp hơn IL-6 và tăng cao có ý nghĩa của IL-10 ở nhóm hydrocortisone. Tỷ lệ IL-6/IL-10 đã được sử dụng thành công để ước tính độ nặng SIRS và dự đoán kết quả ở bệnh nhân bỏng, chấn thương và đại phẫu. Tỷ lệ IL-6/IL-10 có thể dùng để hướng dẫn điều trị GC ở bệnh nhân phẫu thuật tim [183]. Tuy nhiên, chúng tôi chưa thấy sự khác biệt về tỷ lệ IL-6/IL- 10 giữa 2 nhóm (bảng 3.8 và 3.10) mặc dù nhóm GC có tỷ lệ này biến đổi có ý nghĩa thống kê so với trước phẫu thuật (bảng 3.9). Đồng thời, chúng tôi cũng chưa tính được mối liên quan với kết quả hậu phẫu.

Đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở liên quan đến sự giải phóng các cytokine tiền viêm và chống viêm [120]. Tuy nhiên, đáp ứng tiền viêm quá mức đối với phẫu thuật có thể có hại. Đáp ứng tiền viêm có thể dẫn đến phản ứng chống viêm bù với biểu hiện tăng IL-10 dẫn đến ức chế MD và làm cho bệnh nhân nhạy cảm với nhiễm trùng hậu phẫu [152].

Người ta đã ghi nhận vai trò quan trọng của cytokine (IL-6 và IL-10) đối với các biến chứng sau THNCT, độ nặng tổn thương và tỷ lệ tử vong [70], [100], [112]. Cuschieri (2010) chứng tỏ mức IL-6 > 350 pg/mL đi kèm với tăng điểm MODS, sự phát triển MODS, số ngày thở máy, thời gian nằm ICU và nằm viện [66]. Giá trị IL-6 > 1000 pg/mL có thể dùng để dự đoán tử vong liên quan đến NKH [101]. Prondzinsky (2005) ghi nhận tăng cao IL-6 là một

102

dấu ấn viêm có giá trị tiên lượng trong suy tim và sau phẫu thuật tim mở [142]. Nhiều tác giả đã sử dụng nồng độ IL-6, procalcitonin và CRP để phân loại bệnh nhân theo độ nặng tổn thương và dự đoán kết quả [112], [166], [170]. Theo các mô hình này, nồng độ cytokine được chia thành 4 nhóm với ý nghĩa tiên lượng đầy đủ (tính số điểm) [166]. Lausevic ghi nhận gần một nửa số bệnh nhân (45%) thuộc nhóm thứ 3 (IL-6 > 250 pg/mL) và nhóm thứ 4 (> 500 pg/mL) gợi ý tiên lượng xấu. Mức trung bình IL-10 sau chấn thương và trong 24 giờ đầu chỉ ra tiến triển của MODS [112]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Tschaikowsky (2011) ở những bệnh nhân NKH ngoại khoa cho thấy hầu hết những bệnh nhân sống đầu tiên có IL-6 cao hơn 1000 pg/mL. Kết quả này trái với một số nghiên cứu trước đó là IL-6 > 1000 pg/mL ở thời điểm vào ICU là tham số phân biệt tốt nhất để dự đoán tử vong liên quan đến NKH [170].

Chúng tôi không tìm được phân loại nồng độ IL-6 trong nghiên cứu của Lausevic [112] nên sử dụng cách phân loại IL-6 theo Takala [166]. Tương tự, chúng tôi sử dụng kết quả của Decourtere (2004) [69] và Lausevic [112] để phân nhóm IL-10.

Phân nhóm IL-6 (N2) gặp đủ 4 nhóm nhưng không khác biệt giữa hai nhóm GC và KGC (p > 0,05) (biểu đồ 3.3). Phân nhóm IL-10 (N2) chỉ gặp 3 nhóm, phần lớn bệnh nhân (> 80%) có IL-10 ≤ 85 pg/mL (biểu đồ 3.4).

Chúng tôi không tìm được điểm cắt (cut-off point) của IL-6 và IL-10 để dự đoán MODS, nhiễm trùng và tử vong do sự phân tán quá lớn của interleukin. Đồng thời, chúng tôi cũng chưa phát hiện mối tương quan của các phân nhóm interleukin với các biến chứng.

Sử dụng GC cho thấy chuyển hướng đáp ứng cytokine theo hướng chống viêm. Người ta đã chứng tỏ MP và DEXA cải thiện một phần đáp ứng tiền viêm (IL-6 và IL-8) và hỗ trợ một phần đáp ứng chống viêm (IL-10) của đáp ứng MD [46], [75]. Tuy nhiên, Tashnizi (2013) chứng tỏ sự biến đổi IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu thuật không khác biệt giữa một với hai liều GC [168].

Bilgin (2010) nhận thấy ở thời điểm vào ICU, bệnh nhân nhận GC

103

quanh cuộc phẫu thuật có IL-6 thấp hơn nhóm chứng (p < 0,001), trái lại IL- 10 cao hơn ở nhóm GC (p < 0,001). MODS đi kèm một cách độc lập với nồng độ IL-6 và tỷ lệ tử vong đi kèm một cách độc lập với nồng độ IL-6 và IL-10 [43]. Hiện nay, IL-6 và IL-10 có thể được xem như là những chất trung gian kiểm soát dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau THNCT [70], [103].

Như vậy, sự biến đổi interleukin ở hai nhóm nghiên cứu phù hợp với kết quả của nhiểu tác giả là đáp ứng tiền viêm mạnh xuất hiện giai đoạn sớm sau phẫu thuật, trong khi đó đáp ứng chống viêm thấp hơn [82], [91], [199].

Tuy nhiên, do điều kiện nghiên cứu, IL-6 và IL-10 chỉ đuợc theo dõi ở 2 thời điểm N0 và khoảng 18 giờ sau phẫu thuật (6 giờ sáng N2). Kết quả cho thấy IL-6 và IL-10 đều thấp trước phẫu thuật và tăng cao có ý nghĩa sau phẫu thuật như các nghiên cứu khác. Mặc dù kết quả chưa cho thấy giảm có ý nghĩa về IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 ở nhóm GC so với nhóm KGC, nhưng đã có sự chuyển hướng đáp ứng cytokine chống viêm với biểu hiện tăng có ý nghĩa IL-10 ở nhóm GC (p < 0,001). IL-10 vào thời điểm N2 ở bệnh nhân chúng tôi có phần giống với nhận xét của Ellachtar là sự sản xuất IL-10 giảm đáng kể [196]. Điều này có thể do thời điểm xét nghiệm IL-10 vì IL-10 tăng cao sớm sau phẫu thuật [33], [43]. Hơn nữa, biểu hiện IL-10 vào N2 có lẽ phù hợp với ghi nhận của Robertson (2006) là những bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc tổn thương có hồi phục biểu hiện đáp ứng chống viêm tối thiểu [145].

Sự biến đổi cytokine ở bệnh nhân chúng tôi có thể lý giải do mẫu phân tán bao gồm cả trẻ em và người trưởng thành. Mức IL-6 rất khác nhau giữa các bệnh nhân do thời gian bán sống ngắn (khoảng 4 giờ) và kỹ thuật định lượng [41], [170]. Hơn nữa, sự tiết cytokine có tính đa dạng rõ rệt giữa các bệnh nhân, có thể liên quan đến đặc điểm di truyền cá thể [7], [129], [170]. Đồng thời, việc sử dụng thường quy aprotinin và GC ảnh hưởng đến các mức cytokine [152].

Do đó, ngoài những vấn đề trên, những khó khăn trong phân tích kết

104

quả của chúng tôi có lẽ phù hợp với nhận định của Tschaikowsky là sự biến đổi theo thời gian của procalcitonin và IL-6 có thể cho phép dự đoán kết quả tốt hơn các giá trị huyết tương đơn lẻ [170]. Mặc dù chưa có sự cải thiện về nồng độ IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 ở nhóm GC, nhưng với xu hướng giảm IL-6 và tăng IL-10 có ý nghĩa thống kê sau phẫu thuật ở nhóm GC đã chứng tỏ hình như có sự cân bằng hơn về đáp ứng cytokine ở nhóm GC.

4.2.2. Tương quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu

4.2.2.1. Một số yếu tố tương quan với interleukin-6 và interleukin-10 trước phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

IL-6 và IL-10 trước phẫu thuật ít tương quan với các biến số lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau phẫu thuật (bảng 3.13).

Mối liên quan trước phẫu thuật ít được đề cập có lẽ phần lớn nồng độ 2 cytokine này thấp trước phẫu thuật. Tuy nhiên, Allan (2010) cho thấy IL-6 và CRP tương quan nghịch với tuổi của trẻ bị TBS. IL-6 và CRP tiền phẫu tương quan với nhiều biến số sau phẫu thuật như nồng độ lactate 24 giờ sau phẫu thuật, thời gian thở máy, thời gian nằm ICU và thời gian nằm viện. Trái lại, IL-8 hoặc IL-10 trước phẫu thuật không tương quan với các biến số lâm sàng. Mặc dù trẻ rất nhỏ có bằng chứng hoạt hóa viêm trước phẫu thuật, nhưng dưới tác động của phẫu thuật và THNCT, hình như đáp ứng viêm ở trẻ sơ sinh và trẻ lớn có cùng một mức độ [33].

Mối tương quan của IL-6 (N0) với IL-6 và IL-10 (N2) có lẽ liên quan đến mức độ tím như ghi nhận của Hӧ vel-Gürich là nồng độ IL-6 trước phẫu thuật tương quan với mức độ tím ở bệnh nhân TOF [96]. Những bệnh nhân có tím thường có tổn thương tim phức tạp dẫn đến phẫu thuật kéo dài nên biểu hiện đáp ứng viêm mạnh hơn. Tuy nhiên, do tác dụng cải thiện đáp ứng cytokine của GC nên mối tương quan ở đây chỉ ở mức độ vừa. Trái lại, IL-10 (N0) tương quan nghịch với số ngày sử dụng thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật

105

và bilirubin (N2). Điều này có thể do phần lớn bệnh nhân ở nhóm tiến cứu sử dụng GC đã có sự cải thiện về chức năng gan (bảng 3.7) và giảm nhu cầu sử dụng các thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật hơn nhóm KGC (bảng 3.23).

Mặc dù kết quả phân tích không thấy sự tương quan của IL-6 trước phẫu thuật với các biến số quanh cuộc phẫu thuật nhưng kết quả của IL-10 có lẽ phần nào phù hợp với kết quả của Allan [33].

4.2.2.2. Một số yếu tố tương quan với interleukin-6 và interleukin-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

- Tương quan của IL-6 sau phẫu thuật

Hầu hết các nghiên cứu định lượng cytokine qua nhiều thời điểm nên dễ tìm được mối tương quan ở các thời điểm cao nhất với các biến số quanh cuộc phẫu thuật (biểu đồ 1, 2, 3, 4 - phụ lục 2). Lê Thị Phương Anh ghi nhận IL-6 cao nhất vào thời điểm kết thúc phẫu thuật tương quan thuận với các biến như thời gian THNCT, kẹp động mạch chủ và thời gian phẫu thuật [1]. IL-6 và IL-8 ở thời điểm ngừng THNCT tương quan thuận với thời gian THNCT trong khi đó IL-10 không tương quan với các biến số quanh cuộc phẫu thuật [33]. Trái lại, Carvalho (2001) và Madhok (2006) không thấy mối tương quan giữa cytokine với thời gian THNCT hoặc kẹp động mạch chủ, có lẽ do bản chất khác nhau của loại phẫu thuật [54], [120].

Sự giải phóng cytokine có thể do nhiều tác nhân trong quá trình chạy THNCT và thiếu máu cục bộ / tái tưới máu có thể đóng vai trò quan trọng. Nồng độ IL-6 tăng cao tương quan với thời gian kẹp động mạch chủ [1]. Tuy nhiên, theo Carvalho, thời gian máu đi qua vòng THNCT có thể không quan trọng đối với sự giải phóng cytokine. Các yếu tố khác như nội độc tố máu có thể góp phần vào sự giải phóng cytokine hơn thời gian THNCT [54].

Madhok đã chứng tỏ mối tương quan thuận giữa mức độ đáp ứng viêm qua nồng độ IL-6 và IL-8 sau phẫu thuật tim mở với tăng nhu cầu sử dụng các thuốc trợ tim mạch trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật [120]. Tương tự,

Carvalho đã ghi nhận mối tương quan khá chặt giữa TNF-α và IL-6 với nhu cầu cao về các thuốc trợ tim mạch. Điều này có thể do tăng cytokine viêm gây rối loạn huyết động ở trẻ em sau phẫu thuật tim mở dẫn đến tăng nhu cầu này [54].

Theo Allan (2010), IL-6 ngay sau khi ngừng THNCT tương quan thuận với thời gian nằm ICU. IL-6, IL-8 và CRP 24 giờ sau phẫu thuật không tương quan với tuổi hoặc độ bão hòa oxy. Tuy nhiên, IL-6 và IL-8 cao hơn ở thời điểm 24 giờ có liên quan thời gian thở máy và nằm ICU kéo dài [33]. Trái lại, Madhok không thấy sự tương quan giữa cytokine với thời gian thở máy [120]. Beghetti (2003) đã chứng tỏ IL-6 không tương quan với thời gian THNCT và kẹp động mạch chủ, thời gian thở máy và thời gian nằm ICU [41].

Đồng thời, Allan cho rằng điều thú vị là việc sử dụng chế phẩm máu, nhất là các chế phẩm không có hồng cầu có liên quan đến sự sản xuất IL-6 và IL-8. Sau khi điều chỉnh tuổi và chẩn đoán, tổng chế phẩm máu không có hồng cầu có liên quan đến IL-6 và IL-8 ở thời điểm ngay sau phẫu thuật và 24 giờ sau phẫu thuật. Tổng chế phẩm máu cũng liên quan đến IL-6 và IL-8 ở 24 giờ sau phẫu thuật. Tuy nhiên, tác giả không thấy sự liên quan với IL-10 [33]. Kết quả bảng 3.14 cho thấy IL-6 tương quan thuận với nhiều biến số quanh cuộc phẫu thuật như thời gian phẫu thuật, tổng thể tích FFP và tổng lượng máu trong phẫu thuật, lượng máu sử dụng 24 giờ sau phẫu thuật, tổng lượng máu sử dụng, tổng lượng máu dẫn lưu ngực, số ngày sử dụng thuốc trợ tim mạch và thời gian nằm ICU. Điều này có lẽ phù hợp với tác dụng của đáp

ứng tiền viêm của IL-6 như đã được ghi nhận qua các nghiên cứu.

- Tương quan của IL-10 sau phẫu thuật

Kết quả chúng tôi cho thấy vào N2, IL-10 chỉ tương quan với IL-6 trước và sau phẫu thuật. IL-10 tương quan với IL-6 có lẽ theo chiều hướng đáp ứng chống viêm để cân bằng với đáp ứng tiền viêm của IL-6.

Mặc dù chưa thấy sự tương quan của IL-6 và IL-10 với thời gian THNCT và kẹp động mạch chủ nhưng nói chung, kết quả của chúng tôi có nhiều điểm phù hợp với kết quả của các tác giả trên.