Đánh Giá Tác Dụng Của Glucocorticoid Trong Pha Đáp Ứng Viêm Toàn Thân Sau Phẫu

- Tương quan hồi quy tuyến tính đa biến của IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật

Phân tích hồi quy tuyến tính của Whitlock (có sử dụng GC) (2006) cho thấy IL-6 vào thời điểm 8 giờ sau phẫu thuật tương quan với nhiệt độ cao nhất sau phẫu thuật, chảy máu hậu phẫu và thời gian thở máy [188]. Kết quả hồi quy tuyến tính của Madhok (không sử dụng GC) cho thấy mối tương quan thuận giữa mức độ đáp ứng viêm của IL-6 và IL-8 ngày 1 sau phẫu thuật với mức độ can thiệp điều trị và điểm inotrop. Tuy nhiên, họ không tìm thấy sự tương quan của 2 cytokine này với thời gian THNCT và kẹp động mạch chủ cũng như thời gian nằm ICU, nằm viện và thời gian thở máy [120].

Phân tích hồi quy tuyến tính của Mitchell (không dùng GC) cho thấy IL-6 cao nhất sau THNCT tương quan thuận với nhiệt độ cao nhất trong 24 giờ sau phẫu thuật trong khi các cytokine khác không có tương quan [129].

Theo Allan, phân tích tương quan đa biến của IL-6 và IL-8 vào thời điểm ngay sau THNCT và 24 giờ sau phẫu thuật ở trẻ phẫu thuật tim mở có sử dụng GC cho thấy liên quan có ý nghĩa với thời gian nằm ICU. Đồng thời, tác giả cũng phát hiện mối tương quan có ý nghĩa của IL-6 và IL-8 vào thời điểm 24 giờ sau phẫu thuật với các chế phẩm máu không có hồng cầu. Đáp ứng viêm đối với THNCT có liên quan với tiêu sợi huyết và bệnh lý đông máu, tăng chảy máu dẫn đến tăng nhu cầu truyền máu. Đồng thời mất máu và truyền máu cũng đi kèm với tăng sản xuất cytokine ở bệnh nhân chấn thương. Những dữ liệu in vitro gần đây đã gợi ý rằng cả hai loại chế phẩm có hoặc không có hồng cầu (FFP và tiểu cầu) có thể kích thích sản xuất cytokine [33].

Việc phân tích hồi quy tuyến tính đa biến của IL-6 và IL-10 trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có tính tham khảo nên không trình bày kết quả. Do giới hạn của điều kiện và phương pháp nghiên cứu, lực mẫu, không xét nghiệm cytokine ở nhiều thời điểm như các nghiên cứu khác, can thiệp điều trị sớm, tác dụng cải thiện đáp ứng viêm của GC và phân tích trên cả hai nhóm có và không sử dụng GC nên một số tương quan trong nghiên cứu của

chúng tôi không giống kết quả của các tác giả khác như không có tương quan với sốt hoặc trở nên tương quan nghịch.

Tóm lại, kết quả cho thấy sự biến đổi IL-6 và IL-10 tăng sau phẫu thuật như là một dấu ấn của hậu quả của đáp ứng viêm đối với phẫu thuật. Tuy nhiên, do tác dụng cải thiện đáp ứng cytokine của GC và tính đa hình tiết cytokine giữa các cá thể nên kết quả chỉ cho thấy mối tương quan vừa của IL-6 với các biến quanh cuộc phẫu thuật và chưa tìm được giá trị dự đoán đối với đáp ứng viêm sau THNCT cũng như các biến chứng sau phẫu thuật như các nghiên cứu khác (biểu đồ 1, 2, 3 và 4 - phụ lục 2). Vì vậy, vấn đề dự đoán và tiên lượng của hai cytokine này cần được tiếp tục nghiên cứu trong một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên và xét nghiệm ở nhiều thời điểm khác nhau hơn.

4.3. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

4.3.1. Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

4.3.1.1. Biểu hiện sốt sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

Biểu đồ 3.5 cho thấy nhóm KGC có khuynh hướng sốt cao hơn nhóm GC mặc dù chưa có sự khác biệt giữa hai nhóm (p > 0,05). Tuy nhiên, nhóm KGC có nhiệt độ thấp nhất thấp hơn nhóm GC từ N1 đến N3 (p < 0,05).

Sốt trên 380C phổ biến trong vài ngày đầu sau phẫu thuật tim mạch trẻ

em [174]. Nói chung, sốt sau phẫu thuật tim mạch có liên quan đến THNCT, hạ thân nhiệt và SIRS cũng như nhiễm trùng và truyền máu [90], [174], [175]. Sốt đi kèm một cách độc lập với tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân nằm ICU. Sốt dai dẳng ở mức cao (> 400C) có thể làm nặng thêm tình trạng phù não và thúc đẩy nhanh đến MODS [132]. Kết quả nghiên cứu cho thấy sốt cao liên tục > 390C là yếu tố nguy cơ của MODS (bảng 3.30). Dù nguyên nhân nào, sốt đã được chứng tỏ đi kèm với các biến chứng nặng sau phẫu thuật bao gồm biến chứng não. Biến chứng này dẫn đến rối loạn điều nhiệt [129]. Mặc dầu vậy, hầu như một nửa bệnh nhân hết sốt trong 24 giờ đầu sau phẫu thuật. Sốt khởi

109

phát sớm này thường phục hồi trong vòng 48 - 72 giờ ở hầu hết bệnh nhân [90]. Tuy nhiên, vì khó phân biệt giữa SIRS và NKH, nên sốt trong giai đoạn này thường dẫn đến nhiều can thiệp để chẩn đoán và điều trị dự phòng nhiễm trùng như cấy máu, đếm BC, … và đổi hoặc bổ sung kháng sinh theo kinh nghiệm [90], [132], [175]. Đây có lẽ là lý do giải thích tại sao nhóm KGC có tỷ lệ cấy vi khuẩn và nhu cầu sử dụng kháng sinh cao hơn nhóm GC (bảng 3.19 và 3.22).

Theo McGuinness (2008), đáp ứng viêm mạnh đối với phẫu thuật tim bắt đầu biểu hiện lâm sàng từ 4 - 6 giờ và kéo dài từ 24 - 48 giờ sau phẫu thuật [126]. Kết quả bảng 3.15 cho thấy sốt xuất hiện sớm khoảng 6 giờ sau phẫu thuật ở nhóm KGC phù hợp với thời điểm bắt đầu của đáp ứng viêm sau phẫu thuật, trong khi đó nhóm GC biểu hiện sốt muộn hơn do tác dụng của chống viêm của GC mặc dù chưa có sự khác biệt về mặt thống kê như kết quả của El Azab [75] và Jansen [99]. Điều này có lẽ do số bệnh nhân theo dõi được nhiệt độ của nhóm KGC còn ít (n =16). Tuy nhiên, tác dụng chống viêm của GC đã rút ngắn thời gian sốt hoặc hạ nhiệt có ý nghĩa thống kê ở nhóm GC (p < 0,01).

Đáp ứng điều nhiệt đối với viêm toàn thân thường có 2 pha bao gồm pha hạ nhiệt đi trước pha sốt [115]. Đồng thời, người ta nhận thấy viêm toàn thân đi kèm với sự thay đổi về nhiệt độ: sốt hoặc hạ nhiệt [147]. Trong số các cơ chế điều nhiệt, người ta đã biết rõ vai trò của các cytokine gây sốt như IL- 1β, IL-6 và TNF-α [115], [132], [174]. Sốt sau phẫu thuật tim có liên quan tạm thời với nồng độ IL-6 [129]. Đồng thời, IL-6 gây hạ nhiệt và sốt qua tác động ở vùng dưới đồi [89]. Trái lại, sốt được điều hòa bởi nhiều cytokine chống sốt như yếu tố đối kháng thụ thể IL-1, IL-10 và protein gắn TNF-α, … [132]. Chức năng của TNF-α được xem như một chất gây lạnh (cryogen) nội sinh. Trái lại, IL-10 điều biến sự sản xuất TNF-α và / hoặc được giải phóng như một cơ chế làm giảm nhẹ sự hạ nhiệt [115].

Như vậy nhóm KGC có mức nhiệt độ thấp nhất thấp hơn nhóm GC trong 3 ngày đầu sau phẫu thuật có thể do đáp ứng viêm mạnh hơn nên chịu

ảnh hưởng của các cytokine hạ nhiệt nhiều hơn hoặc do sốt nhiều hơn nên phải can thiệp hạ nhiệt nhiều hơn.

4.3.1.2. Sự biến đổi bạch cầu

Đáp ứng MD sinh lý của BC lưu hành đối với những biến cố stress khác nhau đặc trưng bởi tăng BCTT và giảm tế bào lympho [192]. Sau chấn thương phẫu thuật, số lượng tế bào T giảm rõ rệt do tăng di trú vào ngoại vi, đặc biệt là vào các cơ quan lympho. Số lượng lympho giảm có ý nghĩa, nhất là lympho T và giảm biểu hiện kháng nguyên HLA-DR trên các tế bào mô-nô cũng đã được ghi nhận ở bệnh nhân phẫu thuật tim. Mức độ ức chế MD sau phẫu thuật này có liên quan với nhiễm trùng hậu phẫu [46], [148], [192].

Phẫu thuật tim đi kèm với tăng số lượng BC, chủ yếu là tăng BCTT. Sự gia tăng BC này được thấy trong suốt 3 ngày đầu sau phẫu thuật, sau đó dần dần trở về bình thường [90]. Trái lại, toàn bộ tế bào lympho giảm trong quá trình THNCT và còn giảm kéo dài từ 3 - 7 ngày sau phẫu thuật [181]. Sự giảm lympho này được cho là do hòa loãng máu, bị giữ lại bởi màng THNCT và phổi. Hơn nữa, truyền hồng cầu có thể gây giảm số lượng lympho [114]. GC nội và ngoại sinh làm cho tế bào lympho chết theo chương trình. Đồng thời, IL-6 kích thích giải phóng cortisol dẫn đến tăng BCTT và giảm tế bào lympho [92], [162], [193].

Biểu đồ 3.6 cho thấy sự biến đổi BC, BCTT và tế bào lympho cũng phù hợp với kết quả của các tác giả Hồ Thị Thiên Nga [16], Franke [83] và Rudensky [148]. Tuy nhiên, số lượng BC và BCTT của chúng tôi cao hơn nhiều so với các tác giả này có lẽ do tác động phẫu thuật của nhóm TOF nặng hơn (bảng 3.2) dẫn đến đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật nặng hơn, do sử dụng GC gây tăng BC nhiều hơn, đồng thời do truyền nhiều máu sau phẫu thuật (bảng 3.24). Trái lại, số lượng lympho giảm nặng và kéo dài đến 7 ngày sau phẫu thuật ở cả hai nhóm cho thấy vấn đề nội sinh do stress phẫu thuật bao gồm cortisol, cytokine, chemokine và chết theo chương trình tế bào [192].

Do điều kiện nghiên cứu, chúng tôi không nghiên cứu các dưới nhóm tế bào T. Tuy nhiên theo Frank, các dưới nhóm tế bào T đều giảm nặng sau phẫu thuật và trở về bình thường vào ngày thứ 5 sau phẫu thuật [83]. Mặc dù giảm nặng tế bào lympho nhưng tỷ lệ nhiễm trùng không khác biệt giữa 2 nhóm (bảng 3.19). Đồng thời, Hoàng Thị Anh Thư (2010) đã không thấy mối liên quan giữa nhiễm trùng sau phẫu thuật với số lượng BCTT và lympho [24]. Trẻ có cung lượng tim bình thường giảm tế bào T nhiều hơn ở trẻ có cung lượng tim thấp. Theo Bocsi (2011), sự giảm tế bào T nhiều hơn ở nhóm sử dụng MP có thể được đánh giá như một đáp ứng có lợi [46]. Vì vậy, vấn đề giảm tế bào lympho sau phẫu thuật tim mở này cần được nghiên cứu thêm.

4.3.1.3. Sự biến đổi protein phản ứng C ở nhóm tiến cứu

Trước phẫu thuật (N0), CRP không khác biệt giữa 2 nhóm (p > 0,05) nhưng sau phẫu thuật (N2), CRP ở nhóm GC cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm KGC (p < 0,05). Đồng thời, trong mỗi nhóm, CRP tăng cao có ý nghĩa thống kê sau phẫu thuật với p đều < 0,001 (bảng 3.16).

CRP là một protein pha cấp và là dấu ấn của viêm, nhiễm trùng, tổn thương mô, … Nồng độ CRP thường tăng sau đại phẫu, đạt đỉnh 24 - 72 giờ và còn tăng cao khoảng 1 - 2 tuần sau phẫu thuật [1], [41]. Sự tăng cao CRP thường gặp sau phẫu thuật tim mở, có liên quan đến SIRS và cao nhất vào ngày thứ hai sau phẫu thuật. Xét nghiệm nhiều lần CRP hình như hữu ích để định lượng mức độ tổn thương mô, phát hiện sớm các biến chứng phẫu thuật, nhất là nhiễm trùng [64], [131], [139]. Tuy nhiên, sự tổng hợp CRP không đặc hiệu và Beghetti (2003) đã chứng tỏ CRP không thích hợp để chẩn đoán nhiễm trùng sớm sau phẫu thuật tim mở [41].

Chức năng chính của CRP vẫn còn chưa được hiểu rõ. Nhiều tác dụng khác nhau (và đôi khi mâu thuẫn) đã được báo cáo, có lẽ vì CRP có 3 dạng khác nhau [64]. CRP không những có nhiều chức năng tiền viêm quan trọng mà còn có tác dụng chống viêm như ức chế cơn hô hấp cấp do BCTT

112

(neutrophil respiratory burst) và sự mất hạt của BCTT, nhờ vậy giới hạn sự tổn thương mô [64], [96], [100].

Kết quả CRP của chúng tôi trái ngược với kết quả của các tác giả như Jansen (1991) [99], Sano (2006) [153] là tăng cao hơn ở nhóm GC. Điều này có thể được cho là do sự khác nhau về đối tượng, loại phẫu thuật, thời gian lấy mẫu, … [64], [139], [162]. Tuy nhiên, lý do có thể giải thích hợp lý nhất là IL-6 làm tăng chậm CRP huyết tương [162]. Tương đồng với kết quả của chúng tôi, CRP tăng chậm hơn IL-6 cũng được ghi nhận qua nghiên cứu của Lê Thị Phương Anh [1].

Bảng 3.8 cho thấy vào ngày thứ 2 sau phẫu thuật, nồng độ trung bình IL-6 của nhóm GC có xu hướng thấp hơn nhóm KGC. Như vậy, nồng độ IL-6 càng cao có khả năng càng làm chậm sự sản xuất CRP.

CRP phản ánh tác động của chấn thương đối với cơ thể và đi kèm với độ nặng của stress phẫu thuật [101]. Theo Brunengraber (2009) và Nahum (2012), những bệnh nhân biểu hiện stress cao có nồng độ CRP > 10 mg/dL [52], [131]. Tuy nhiên, phân nhóm nồng độ CRP (biểu đồ 3.7) cho thấy nồng độ > 10 mg/dL ở nhóm GC cao hơn có ý nghĩa so với nhóm KGC (p = 0,018). Điều này cho thấy sự tăng CRP (N2) sau phẫu thuật ở bệnh nhân chúng tôi không phù hợp với nhận xét của các tác giả trên mà có lẽ là gia tăng theo hướng chống viêm [64], [100] như IL-10 vì nhóm GC có nồng độ IL-6 sau PT thấp hơn nên ít ngăn cản sự sản xuất CRP hơn nhóm KGC (bảng 3.8 và biểu đồ 3.2). Đồng thời, nhóm GC đáp ứng viêm thấp hơn nhóm KGC (bảng 3.17 và biểu đồ 3.8) nhưng CRP lại tăng cao hơn. Vì vậy, sự biến đổi CRP này cần được nghiên cứu bổ sung.

4.3.1.4. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu

Glucocorticoid làm giảm đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng chống viêm ở nhóm GC (bảng 3.8 và 3.9). Sự cải thiện đáp ứng cytokine này phù hợp với kết quả của nhiều nghiên cứu đã được trình bày ở phần 4.2.

113

Sự cân bằng hơn giữa đáp ứng cytokine tiền viêm và chống viêm sau phẫu thuật có lẽ đã góp phần vào sự cải thiện SIRS và các diễn biến sau phẫu thuật ở nhóm GC.

4.3.1.5. Biểu hiện hội chứng đáp ứng viêm toàn thân ở nhóm tiến cứu

- Tỷ lệ SIRS (N2): SIRS sau phẫu thuật tim mở là phản ứng phức tạp xảy ra trong tuần đầu hậu phẫu [139]. Chuỗi phản ứng viêm này dẫn đến nhiều hậu quả như hội chứng thoát dịch mao mạch và suy đa tạng [108].

SIRS biểu hiện cao nhất (N2) > 95%, nhưng không khác biệt giữa 2 nhóm (p > 0,05) (bảng 3.17). Pittet (1995) cho thấy SIRS chiếm tỷ lệ 93%, tuy nhiên tử vong chỉ chiếm 8,2% (trích dẫn từ [167]). Bệnh TOF có tổn thương phức tạp nên thường phẫu thuật kéo dài. Vì vậy, hầu hết bệnh nhân biểu hiện SIRS sau phẫu thuật phù hợp với kết quả của Pittet.

- Điểm SIRS

+ Điểm SIRS (N2): vào N2, điểm SIRS giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm GC so với nhóm KGC (p < 0,01) (bảng 3.17).

+ Điểm SIRS trong 7 ngày sau phẫu thuật: nhóm KGC có điểm SIRS cao và kéo dài hơn nhóm GC trong 7 ngày hậu phẫu (p < 0,05) (Biểu đồ 3.8).

Theo Talmor (1999), SIRS do phẫu thuật có thể định lượng được. Tuy nhiên, điểm SIRS được tính trước khi hồi sức đầy đủ có thể dẫn đến tăng giả tạo. Điểm SIRS (N1) cao có thể thứ phát sau phản ứng tiền viêm tại chỗ. Tuy nhiên, vào N2, nếu đáp ứng chống viêm không cân bằng với đáp ứng tiền viêm, SIRS kéo dài dẫn đến tăng tỷ lệ MODS và tử vong. Mức độ đáp ứng tiền viêm (N2) có thể là chỉ điểm hữu ích đối với phẫu thuật nặng. Điểm SIRS ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống trong suốt 7 ngày đầu hậu phẫu [167].

SIRS kéo dài sẽ có hại [167]. Độ nặng SIRS gia tăng đi kèm với tăng tỷ lệ tử vong [44]. Theo Haga (1997), không những số tiêu chuẩn SIRS mà còn cả thời gian biểu hiện SIRS tương quan với kết quả xấu. Những bệnh nhân phục hồi SIRS sớm có tỷ lệ MODS thấp hơn những bệnh nhân SIRS kéo dài.

114

Đặc biệt, những bệnh nhân biểu hiện SIRS kéo dài liên tục trong 2 ngày N4 và N5 sau phẫu thuật có tỷ lệ cao hơn về nhiễm trùng và các biến chứng khác, cũng như có tỷ lệ cao hơn về MODS (trích dẫn từ [167]).

Độ nặng của SIRS cũng ảnh hưởng đến tính nhạy cảm vật chủ đối với nhiễm trùng qua hệ MD tự nhiên [145]. Theo Bochicchio (2002), SIRS kéo dài từ ngày 1 - 7 sau chấn thương là yếu tố dự đoán nhiễm trùng bệnh viện ở nhóm chấn thương nguy cơ cao. Đặc biệt, SIRS hiện diện vào ngày 6 hoặc 7 sau chấn thương có nguy cơ nhiễm trùng tăng từ 4 - 18 lần [44].

Kết quả nhóm KGC có điểm SIRS cao và kéo dài đến 7 ngày hơn nhóm GC. Có lẽ do SIRS kéo dài đã làm thuận lợi cho nhiễm trùng bệnh viện, do đó số trường hợp nhiễm trùng nặng như viêm phổi và nhiễm trùng huyết gặp nhiều hơn ở nhóm KGC (bảng 3.20). Kết quả này phù hợp với ghi nhận của Robertson (2006) là bệnh nhân càng có nhiều tiêu chuẩn SIRS càng có nhiều khả năng bị NKH và càng có nhiều khả năng suy hô hấp, suy thận, đông máu nội mạch rải rác và sốc [145].

Như vậy, đáp ứng viêm cao nhất vào ngày thứ hai sau phẫu thuật không khác biệt giữa hai nhóm nhưng mức độ SIRS ở nhóm GC hầu như nhẹ hơn nhóm KGC trong suốt 7 ngày hậu phẫu nhờ tác dụng chống viêm của GC.

4.3.2. Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

Đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật tim được cho là đóng vai trò quan trọng trong quá trình bệnh sinh của các biến chứng như SIRS, MODS, nhiễm trùng và tử vong [38], [43], [112]. Đồng thời, các biến chứng của viêm là nguyên nhân thường gặp nhất của tử vong sau phẫu thuật tim [137].

4.3.2.1. Hội chứng suy đa tạng

- Biểu hiện MODS:

+ MODS tạm thời: bảng 3.18 cho thấy cả hai nhóm đều biểu hiện suy tạng tạm thời dưới tác động của phẫu thuật (p > 0,05). Kết quả này phù hợp