Mối Liên Quan Giữa Rlptk Với Một Số Yếu Tố Trong Sinh

sống gần những nơi sử dụng các loại phosphat hữu cơ ở 3 tháng cuối thai kỳ tăng hơn gấp 2 lần (OR: 2,0; KTC95%: 1,1–3,6) và phơi nhiễm với chlorpyrifos ở 3 tháng giữa thai kỳ tăng 3,3 lần (OR: 3,3; KTC95%: 1,5-7,4) [298]. Những trẻ có mẹ sống gần nơi phun thuốc diệt côn trùng pyrethroid ngay trước khi thụ thai hoặc trong 3 tháng cuối có nguy cơ mắc RLPTK cao hơn với OR từ 1,7 đến 2,0. Hiện nay vẫn còn rất ít các nghiên cứu tìm hiểu về phơi nhiễm với thuốc trừ sâu trong thời gian mang thai như các chất phosphat hữu cơ và carbamat, với sự phát triển trí tuệ và nguy cơ RLPTK ở trẻ.

Hút thuốc hoặc tiếp xúc khói thuốc khi mang thai

Hút thuốc hoặc tiếp xúc với khói thuốc trong thời gian mang thai được chứng minh có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ sảy thai, đẻ non, đẻ nhẹ cân, các vấn đề về hệ thống miễn dịch như hen suyễn, dị ứng và các thiếu hụt về khả năng học, các rối loạn giảm tập trung và các suy giảm tinh thần sau này ở trẻ [95].

Nghiên cứu của chung tôi cho thấy tỷ lệ RLPTK ở nhóm trẻ có mẹ thường xuyên hút thuốc lá hoặc tiếp xúc khói thuốc lá khi mang thai (hút thuốc lá chủ động hay thụ động) cao gấp 2,2 lần (KTC95%: 1,6 -3,1) so với nhóm trẻ mà bà mẹ khi mang thai không thường xuyên hút thuốc hay tiếp xúc với khói thuốc lá. Kết quả nghiên cứu cũng tương đồng với nghiên cứu tại Thụy Điển do Hultman & cộng sự (2002) đã tìm thấy mối liên quan giữa hút thuốc lá trong thời kỳ mang thai và nguy cơ RLPTK (OR: 1,4; KTC95%: 1,1–1,8) [154]. Mối liên quan này cũng được xác định trong nghiên cứu của Larsson & cộng sự (2009) với 72 trường hợp RLPTK và 4707 đối tượng trong nhóm chứng (OR: 2,09; KTC95%: 1,08–4,03) [188].

Nhiễm độc thai nghén/Tăng huyết áp/Tiền sản giật

Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả, những bà mẹ nhiễm độc thai nghén (được nhân viên y tế chẩn đoán) hoặc THA hay tiền sản giật thì nguy cơ con mắc RLPTK cao gấp 13,9 lần so với các bà mẹ trong nhóm chứng (95% KTC: 9,4 -20,8).

Kết quả này của chúng tôi cũng khá tương đồng với xu hướng trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Giang và cộng sự (2012), cho thấy trẻ có nguy cơ mắc

RLPTK cao gấp 18,3 lần khi mẹ nhiễm độc thai nghén, tuy nhiên kết quả này cũng có khoảng tin cậy của khác biệt này quá rộng (95% KTC: 2,4 -386,6) [1].

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 240 trang tài liệu này.

Các rối loạn THA trong thai kỳ có thể gây ra các ảnh hưởng bất lợi đến sự phát triển của thai nhi thời kỳ trước sinh, từ đó làm tăng nguy cơ có các biến chứng mạch máu, nhận thức và tâm thần kinh có ảnh hưởng lâu dài ở trẻ [210]. Nghiên cứu của Ratsep và cộng sự (2016) cho biết ở nhóm mẹ bị tiền sản giật trước sinh, trẻ có các bất thường về giải phẫu mạch máu và cấu trúc não như tiểu não lớn, bất thường này cũng có ở trẻ tự kỷ [263]. Bên cạnh đó, tiền sản giật cũng có tương quan với các đáp ứng miễn dịch quá mức, từ đó dẫn đến tình trạng viêm mãn tính và không kiểm soát được [283, 327]. Tình trạng nhiễm khuẩn của mẹ và các rối loạn miễn dịch đều là các yếu tố nguy cơ của RLPTK [108, 343]. Một giả thuyết khác về cơ chế ảnh hưởng của các rối loạn THA thai kỳ là sự rối loạn chức năng nhau thai có mối liên quan với THA thai kỳ và có thể dẫn đến giảm tưới máu nhau thai và mất cân bằng oxy hóa [305], từ đó làm tăng nguy cơ các bất thường về phát triển tâm thần kinh ở trẻ.

Đái tháo đường thai kỳ

Nghiên cứu này tìm thấy có mối liên quan giữa đái tháo đường thai kỳ và nguy cơ RLPTK, cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới [71, 180, 209, 328, 329, 347]. Đái tháo đường thai kỳ chủ yếu có liên quan tới những rối loạn phát triển bào thai và làm tăng tỷ lệ biến chứng thai sản [248]. Ngoài ra, đái tháo đường cũng ảnh hưởng sự phát triển vận động thô và vận động tinh, làm tăng tỷ lệ trẻ bị khó khăn trong học tập và tăng động giảm tập trung, vấn đề thần kinh thường gặp ở trẻ tự kỷ [140]. Việc phơi nhiễm với đường huyết tăng cao trong tử cung mẹ có thể dẫn đến một số vấn đề và tổn thương ở trẻ, từ đó có mối liên quan chặt chẽ với sự hình thành RLPTK. Tăng đường huyết ở mẹ có thể dẫn đến tình trạng thiếu oxy máu bào thai [105], từ đó thể làm suy giảm sự phát triển hệ thần kinh ở trẻ, góp phần hình thành RLPTK. Ngoài ra, mẹ bị đường huyết cao cũng có thể dẫn đến mất cân bằng lượng oxy hóa và thay đổi biểu sinh trong biểu hiện của một số gen [140]. Béo phì thường đi kèm với đái tháo đường cũng là tác nhân gây viêm mãn tính [347]. Một

số nghiên cứu đã cho thấy có những dấu hiệu thần kinh bị nhiễm khuẩn ở trẻ tự kỷ [247].

4.2.4. Mối liên quan giữa RLPTK với một số yếu tố trong sinh

Hình thức sinh

Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có mối liên quan giữa hình thức sinh và nguy cơ RLPTK ở trẻ. Tỷ lệ mắc RLPTK ở trẻ sinh có can thiệp y tế (sinh mổ, forcept, giác hút) cao gấp 1,9 lần so với nhóm trẻ sinh thường (95% KTC: 1,5-2,4). Kết quả nghiên cứu về mối liên quan giữa can thiệp sản khoa với RLPTK tương đồng với một số nghiên cứu trước đó [122, 329]. Nghiên cứu tổng quan của Wang và cộng sự (2017) đã cho thấy mổ đẻ (RR=1,30; KTC 95%: 1,15 - 1,48) và sinh chỉ huy (RR=1,11; KTC 95%: 1,04 – 1,20) đều có mối liên quan với RLPTK [329]. Theo May-Benson và cộng sự (2009), tỷ lệ đẻ có sử dụng forceps và hút đều cao hơn ở những trẻ RLPTK khi so với trẻ bình thường, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê [220].

Nghiên cứu tổng quan của Curran (2015) đã cho thấy hình thức sinh có thể làm tăng nguy cơ RLPTK lên 23% khi so sánh với sinh thường [89]. Nghiên cứu cho thấy mổ đẻ theo yêu cầu hoặc đã được chỉ định trước thường được lên kế hoạch sớm, trước khi thai nhi đủ 40 tuần [29] trong khi những tuần cuối trước sinh đóng vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển não bộ của trẻ [90]. Vì vậy, sinh con khi chưa đủ tuần tuổi có thể làm tăng nguy cơ RLPTK ở trẻ [190, 286].

Hiện có nhiều giả thuyết được đưa ra nhằm giải thích cơ chế ảnh hưởng của đẻ có can thiệp sản khoa đến nguy cơ RLPTK, như thai nhi chưa đủ 40 tuần, đặc biệt với mổ đẻ theo yêu cầu hoặc được chỉ định trước [29], sự ảnh hưởng của các thuốc kích thích chuyển dạ và thuốc giảm đau [303], tổn thương khi sinh do kẹp forceps và giác hút [100]

Đẻ nhẹ cân và sinh thiếu tháng

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, tỷ lệ RLPTK ở nhóm trẻ sinh nhẹ cân (<2500 gram) cao gấp 2,6 lần so với nhóm trẻ để đủ cân và sự khác biệt này có

ý nghĩa thống kê. Trẻ sinh thiếu tháng (≤37 tuần) có nguy cơ mắc RLPTK cao gấp 3,6 lần so với trẻ sinh đủ tháng (95% KTC: 2,7-4,9).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới. Trẻ đẻ nhẹ cân (<2500 g) và rất nhẹ cân (<1500 g) có nguy cơ RLPTK tăng 1,57 – 3,05 lần [186]. Nghiên cứu tổng quan của Wang và cộng sự (2017) áp dụng phân tích gộp, cho biết đẻ nhẹ cân tăng nguy cơ RLPTK lên 26% (RR=1,26; KTC95% = 1,20 – 1,34) [329]. Đẻ nhẹ cân có liên quan đến đến các biểu hiện tự kỷ, gồm các vấn đề ngôn ngữ và khả năng nói [34, 322], các vấn đề tập trung và tương tác xã hội [139, 292, 338], và khiếm khuyết khả năng học [161].

Một số nghiên cứu tìm thấy mối liên quan giữa tuổi thai bất thường, gồm cả sinh thiếu tháng và sinh già tháng, với nguy cơ RLPTK tăng lên [88, 127]. Nghiên cứu tổng quan phân tích của Kolevzon (2007) tìm thấy có 4/7 nghiên cứu dịch tễ học xác định được mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đẻ non và RLPTK, và nguy cơ RLPTK cũng tăng lên trong nhóm trẻ nhẹ cân và chậm phát triển [178]

Sinh thiếu tháng và đẻ nhẹ cân là hai yếu tố trong sinh có mối liên quan chặt chẽ với nguy cơ RLPTK, đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [286]. Sinh thiếu tháng và đẻ nhẹ cân đều có liên quan với các khuyết tật phát triển não bộ và trí tuệ sau này của trẻ, như khiếm khuyết về khả năng tiếp thu, sự tập trung - chú ý, và các kỹ năng giao tiếp - xã hội [20] trong khi đây là những biểu hiện thường thấy ở trẻ RLPTK [120]. Cũng như RLPTK, sinh thiếu tháng và đẻ nhẹ cân cũng có liên quan với các yếu tố trước và sau sinh, như tuổi và tình trạng sức khỏe của mẹ, thiếu oxy và dinh dưỡng, cùng các biến chứng sản khoa khác. Sinh thiếu tháng có thể có ảnh hưởng lớn tới trẻ khi những tuần cuối trước sinh đóng vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển não bộ của trẻ [90]. Ngoài ra, đẻ nhẹ cân có thể có cơ chế và tính nhạy cảm di truyền tương tự với RLPTK [131].

Chuyển dạ kéo dài và ngạt khi sinh

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ngạt khi sinh bao gồm các trẻ có tiền sử ngay sau sinh như không khóc ngay, tím tái, có hoặc không phải cấp cứu bằng liệu pháp oxy hỗ trợ chiếm tỷ lệ cao trong nhóm trẻ có RLPTK là 4,02%, cao gấp 5,6 lần so với nhóm trẻ không ngạt (95% KTC: 3,2-9,8).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới cũng chỉ ra có mối liên quan giữa thời gian chuyển dạ kéo dài bất thường [59, 140, 216] và tình trạng ngạt sau sinh ở trẻ [122, 134, 329] với nguy cơ RLPTK. Hutman và cộng sự nghiên cứu ở Thụy Điển cho thấy trẻ đẻ ngạt có nguy cơ tự kỷ cao gấp 3,2 lần trẻ không ngạt [154]. Theo Larsson và cộng sự (2005) tỷ lệ này là 1,89 lần [187]; Xin Zhang và cộng sự (2010) thấy trẻ đẻ ngạt có nguy cơ RLPTK cao gấp 6,09 lần trẻ đẻ không ngạt (p<0,05) [354].

Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Giang và cộng sự (2012) tại Thái Bình, tỷ lệ RLPTK ở nhóm trẻ ngạt khi sinh cao gấp 6,5 lần so với nhóm trẻ không ngạt (p<0,05) [1].

Một số các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết về một loạt các yếu tố trong sinh cho thấy tình trạng thiếu cung cấp oxy kéo dài hoặc cấp tính cho bào thai có thể là một yếu tố nguy cơ dẫn đến các rối loạn về tâm thần kinh ở trẻ [270]. Các tổn thương não do thiếu oxy máu sơ sinh có là một trong các nguyên nhân chủ yếu dẫn đến suy giảm vận động và có thể làm tăng nguy cơ khiếm khuyết nhận thức và hành vi ở trẻ [35]. Nguyên cứu gần đây của Lechpammer và cs (2016) cũng cho thấy cơ chế tác động của thiếu oxy và có liên quan với RLPTK [191]. Murray và Harvey (1989) cho biết có 3 vùng não bộ rất dễ tổn thương trong tình trạng thiếu oxy, gồm hạch nền, hồi hải mã (trong thuỳ thái dương) và não thất bên [229]. Giải phẫu hình ảnh não bộ của trẻ RLPTK cho thấy tâm thất bên (khoang trong não thất bên) lớn hơn, bất thường về hình thái vùng hồi hải mã và có sự gia tăng hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh Dopamine (do thiếu oxy) [259].

4.2.5. Mối liên quan giữa RLPTK với một số yếu tố sau sinh

Vàng da bệnh lý sơ sinh

Vàng da bệnh lý sơ sinh gồm các trẻ có tiền sử vàng da sớm (từ ngày thứ 2 sau sinh) có hoặc không có kèm theo các dấu hiệu thần kinh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, trẻ có nguy cơ RLPTK ở nhóm vàng da sơ sinh bệnh lý cao hơn 7 lần so với nhóm trẻ không vàng da sơ sinh bệnh lý (95% KTC: 4,7 -10,4).

Kết quả nghiên cứu mối liên quan này của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Giang và cộng sự tại tỉnh Thái Bình (2012) cho thấy trẻ có tiền sử vàng da sơ sinh bệnh lý có nguy cơ mắc RLPTK cao gấp 2,5 lần so với trẻ không bị vàng da sơ sinh bệnh lý (95% KTC: 1,4 -4,2) [1].

Kết quả này tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới [33, 122, 211]. Theo Maimburg và cộng sự (2008) nghiên cứu ở Đan Mạch với 473 trẻ ở nhóm bệnh và 473 trẻ ở nhóm chứng cũng cho kết quả tương tự với OR=3,7 (95% KTC:1,3 – 10,5) [212]. Nghiên cứu của Zhang ở Trung Quốc năm 2010 cũng nhận thấy có mối liên quan giữa vàng da sơ sinh bệnh lý và RLPTK (OR=12,31, p<0,001) [354].

Vàng da sơ sinh sinh lý thường lành tính và sẽ hết trong tuần đầu tiên sau sinh [24]. Tuy nhiên, đối với vàng da sơ sinh bệnh lý, rối loạn chuyển hóa bilirubin có thể dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng do lượng nồng độ bilirubin huyết thanh tăng cao có thể khiến hệ thần kinh trung ương đang phát triển của trẻ bị nhiễm độc. Nếu chịu các tổn thương não do vàng da nặng, một phần não bộ của trẻ sơ sinh có thể bị tổn thương vĩnh viễn [32]. Theo một tổng quan phân tích 13 nghiên cứu về mối liên quan giữa vàng da sơ sinh và RLPTK, cũng xác định được mối liên quan có ý nghĩa thống kê (OR = 1,43; KTC 95% 1,22–1,67) [33].

Suy hô hấp nặng

Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, trẻ có tiền sử suy hô hấp ở mức độ nặng (phải thở bằng oxy hay thở máy) có nguy cơ mắc RLPTK cao gấp 27,6 lần so với trẻ không bị suy hô hấp mức độ nặng (95% KTC: 17,9 – 42,3). Tuy nhiên khoảng tin cậy 95% quá rộng nên chưa thể kết luận về mối liên quan giữa suy hô hấp nặng và RLPTK ở trẻ em.

Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu về mối liên quan giữa suy hô hấp nặng và nguy cơ RLPTK cũng được tìm thấy ở nhiều nghiên cứu trên thế giới [63, 140, 228]. Suy hô hấp nặng có thể do một số bệnh lý nhiễm khuẩn đường hô hấp ở trẻ nhỏ. Nghiên cứu của Hadjkacem và cộng sự (2016) đã cho biết nhiễm khuẩn hô hấp có thể làm tăng nguy cơ RLPTK lên gấp 22,2 lần (KTC95%: 2,5– 191,03) [140], tuy nhiên khoảng tin cậy 95% cũng quá rộng nên cần thận trọng xem xét về mối liên quan này.

Mối liên quan giữa suy hô hấp nặng ở trẻ và nguy cơ mắc RLPTK có thể do sự giải phóng cytokine, từ đó có thể tác động đến các tế bào thần kinh và những bất thường này có liên quan với RLPTK [38]. Như đã được đề cập trong nhóm yếu tố trong sinh, cơ chế khác trung gian giữa suy hô hấp và RLPTK là thiếu ôxy máu ở trẻ. Để cụ thể hơn, tình trạng thiếu ôxy máu có thể làm suy yếu cơ chế điều hóa nước và phá vỡ hàng rào máu-não, dẫn đến phù não, hoại tử tế bào thần kinh và gây tổn thương não bộ của trẻ [183].

Bệnh lý và tổn thương não

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có mối liên quan giữa một số bệnh lý và tổn thương não bộ (gồm xuất huyết não/màng não, chấn thương sọ não và viêm não/màng não) với nguy cơ RLPTK ở trẻ. Tỷ lệ RLPTK ở trẻ bị bệnh lý và tổn thương não cao gấp 38,9 lần so với trẻ nhóm chứng (95% KTC: 27,6-55,1).

Kết quả nghiên cứu này cũng tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới. Xuất huyết nội sọ có liên quan tới các khuyết tật phát triển về thần kinh ở trẻ [223] và có vai trò trung gian trong mối liên hệ giữa đẻ thiếu tháng và RLPTK [182]. Nghiên cứu của Buchmayer và cộng sự (2009) cho biết xuất huyết nội sọ có thể làm tăng nguy cơ hình thành RLPTK ở trẻ lên gấp 3,06 lần (KTC95%: 1,56–5,99). Xuất huyết nội sọ là hậu quả và cũng là yếu tố trung gian giữa chấn thương não với RLPTK [63]. Một nghiên cứu gần đây đã cho thấy tỷ lệ mắc tăng động giảm tập trung, RLPTK và chậm phát triển ở trẻ nhỏ (dưới 3 tuổi) tăng đáng kể sau khi bị chấn thương não [75]. Vùng tiểu não không chỉ có vai trò quan trọng với chức năng vận động, mà còn có tác động tới các chức năng nhận thức và cảm giác [33]. Chấn thương tiểu não, một trong các hậu quả của chấn thương não [253, 258], cũng là bệnh lý thần kinh thường thấy nhất trong các nghiên cứu về trẻ tự kỷ. Ngoài các tổn tương não, viêm màng não và viêm não cũng được xem xét trong nghiên cứu này. Đây là hai bệnh lý rất nặng ở trẻ em trong nhóm bệnh não - màng não. Mô hình đa biến của Ring từ năm 1997 đã tìm thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa RLPTK với viêm màng não. Một nghiên cứu tổng quan gần đây cũng cho thấy mối liên hệ của các bệnh lý viêm thần kinh và viêm não ở bệnh nhân RLPTK qua các cơ

chế về thần kinh học, đặc biệt là sự hoạt hóa vi tế bào thần kinh đệm (microglia activation) [169].

Co giật và động kinh

Nghiên cứu này cũng xác định được mối liên quan giữa nguy cơ RLPTK với co giật do sốt cao, tỷ lệ RLPTK ở trẻ co giật hay động kinh cao gấp 16,4 lần so với trẻ không bị co giật/động kinh (95% KTC:12,0-22,5), kết quả nghiên cứu tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới [260, 264, 295, 309].

Các ước tính tỷ lệ động kinh ở những người tự kỷ rất khác nhau, với một số nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ này là gần 50% [304] và tỷ lệ RLPTK ở những người bị động kinh cũng cao hơn tỷ lệ RLPTK trong quần thể dân số chung [317, 344]. Nghiên cứu của Selassie và cộng sự (2012) cho thấy động kinh có liên quan đến RLPTK với OR=22,2 (KTC 95%=16,8 – 29,3) [295]. Tuy nhiên, hiện chưa có đủ bằng chứng để xác định động kinh có phải nguyên nhân dẫn đến RLPTK và ngược lại [51]. Mối liên quan giữa động kinh và RLPTK có thể do có chung yếu tố di truyền, cơ chế hình thành và một số ảnh hưởng đến sự cân bằng giữa kích thích và ức chế [309]. Vì vậy, việc quản lý động kinh ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ là rất cần thiết, không chỉ kiểm soát tình trạng bệnh động kinh của trẻ, mà còn có thể theo dõi và phát hiện sớm các biểu hiện tự kỷ (nếu có).

Mô hình hồi quy đa biến Logistics

Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ và RLPTK ở trẻ em trên mô hình phân tích đơn biến, chúng tôi tìm thấy 28 yếu tố có mối liên quan đến RLPTK. Tuy nhiên, khi phân tích mối liên quan của các yếu tố nguy cơ tác động đồng thời lên RLPTK ở trẻ, chúng tôi đã loại bỏ một số biến độc lập có tần xuất xuất hiện phơi nhiễm ít, một số biến chúng tôi đã tổ hợp biến theo nhóm nguyên nhân, kiểm tra tương quan Pearson giữa các biến độc lập về nhận diện đa cộng tuyến giữa các biến độc lập, chúng tôi quyết định đưa vào mô hình 20 biến nghi ngờ là yếu tố nguy cơ với RLPTK.

Chúng tôi đưa đồng thời 20 biến để chạy hồi quy đa biến logistics để dự đoán các yếu tố liên quan với RLPTK trẻ em, với kiểm định tính phù hợp mô hình