Chất Chuyển Hóa Có Hoạt Tính Và Tiền Dược Chất:

Trích dẫn 4. Dự thảo Quy chế về thực hành và thủ tục đăng ký sáng chế, Cơ quan sáng chế, Ấn độ - 2005, Phụ lục - 1

5.6 Hydrat và các chất khác:

Hydrat, muối cộng axit và dẫn xuất khác thường được điều chế về cơ quản không đáp ứng điều kiện về trình độ sáng tạo. Tuy nhiên, nếu như tồn tại một vấn đề nào đó, như vấn đề về độ ổn định, độ hấp thu…và tồn tại một vấn đề đã có từ lâu trong việc điều chế dẫn xuất này, thì khả năng bảo hộ của quy trình đó có thể được xem xét.

Mục đích rõ ràng của việc sửa đổi Đạo luật sáng chế Ấn Độ là nhằm hạn chế sự gia tăng các bằng độc quyền sáng chế xung quanh các sản phẩm dược đã biết. Khoản 3 (d) chỉ rõ ràng các đối tượng dưới đây không được công nhận là sáng chế theo quy định của Đạo luật:

Sự phát hiện đơn thuần một dạng mới của chất đã biết mà không kèm theo sự gia tăng về hiệu lực đã biết của chất đó hoặc sự phát hiện đơn thuần một đặc tính mới hoặc ứng dụng mới bất kỳ của một chất đã biết hoặc sự phát hiện đơn thuần một ứng dụng mới của quy trình, máy móc hoặc thiết bị đã biết, trừ khi quy trình đã biết này tạo ra một sản phẩm mới hoặc sử dụng ít nhất một chất phản ứng mới.

Giải thich: Theo quy định này, muối, este, ete, chất đa hình, chất chuyển hóa, dạng tinh khiết, cỡ hạt, chất đồng phân, hỗn hợp cảu các chất đông phân, phức chất, tổ hợp và các dẫn xuất khác của chất đã biết phải được coi là chính chất đó, trừ khi chúng có đặc tính và hiệu lực khác biệt đáng kể.

Bất kỳ dạng yêu cầu bảo hộ đặc biệt nào của người nộp đơn, ví dụ, yêu cầu bảo hộ liên quan đến đáp ứng điều trị nhanh hơn của một muối mới, cũng cần được chứng minh bằng dữ liệu lâm sàng thể hiện hiệu quả này. Yêu cầu bảo hộ càng đặc biệt, thì lượng dữ liệu cần thiết để thẩm định đơn càng nhiều. Điều quan trọng là các dữ liệu mới cần được đánh giá một cách đúng đắn. Các cơ quan quản lý y tế có đủ kiến thức và kinh nghiệm trong lĩnh vực này; do đó sự hợp tác chặt chẽ giữa cơ quan này và cơ quan sáng chế trong quá trình thẩm định đơn có thể tạo điều kiện thuận lợi cho công việc của cơ quan sáng chế và cải thiện chất lượng thẩm định đơn.

Khuyến nghị: Nói chung, các muối, ete, este mới và các dạng khác của sản phẩm được đã biết thường có thể được tạo ra bằng kỹ năng thông thường và không có trình độ sáng tạo. Điều này có thể được loại trừ trong trường hợp có các thử nghiệm được tiến hành một cách thích hợp và được mô tả trong các bản mô tả sáng chế, chứng minh các lợi ích bất ngờ về đặc tính so với các giải pháp kỹ thuật đã biết [27, tr.9].

1.3.5 Chất đa hình:

Một số hoạt chất dùng trong điều trị có dạng đa hình, cụ thể là chúng có thể tồn tại dưới các dạng vật lý khác nhau (dưới dạng chất rắn vô định hình và /hoặc các dạng tinh thể khác nhau), các dạng vật lý như vậy ít nhiều có các đặc tính khác nhau khi dùng làm thuốc (như độ hòa tan, theo đó là độ sinh khả năng dụng). Hiện tượng đa hình là một đặc tính tự nhiên: Các chất đa hình là một đặc tính tự nhiên: các chất đa hình không được “sáng tạo” hay “sáng chế” ra; chúng thường được phát hiện nằng các thực nghiệm thông thường đối với dược phẩm. Chúng được điều chế trong những điều kiện mà hợp chất được điều chế. Hợp chất bất kỳ có tính đa hình đều có xu hướng tự nhiên là chuyển thành dạng ổn định hơn của nố, ngay cả khi không cần có sự can thiệp của con người.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 128 trang tài liệu này.

Tầm quan trọng của các chất đa hình khác nhau hầu như nằm ở tốc độ hòa tan tương đối của chúng (về lý thuyết mức độ hòa tan cũng có thể được tác động đến song điều này không có ý nghĩa thực tiễn). Đôi khi tính ổn định lâu dài sẽ bị ảnh nếu chất hình ổn định nhất không được lựa chọn để phát triển ngay từ đầu. Do đó, việc thay đổi chất đa hình có ảnh hưởng thực sự đến tốc độ hòa tan của thành phẩm và có thể ảnh hưởng đến đọ sinh khả dụng, hoặc làm thay đổi độ ổn định lâu dài của thành phẩm. Trong một số trường hợp, việc lựa chọn một chất đa hình cụ thể cũng có thể mang lại các lợi ích cho quy trình sản xuất. Tuy nhiên, điều đó không hề có ảnh hưởng đến độ an toàn hay hiệu lực do hoạt chất là giống nhau.

Các đơn đăng ký sáng chế độc lập cho các chất đa hình đang trở nên phổ biến hơn và gây tranh cãi nhiều hơn do các độc quyền sáng chế loại này có thể được dùng để hạn chế hoặc làm chậm sự xuất hiện của thuốc đồng dạng cạnh tranh. Các chất đa hình có thể được coi là đã biết trong tình trạng kỹ thuật - do đó không có khả năng bảo hộ - nếu chắc chắn điều chế được chúng bằng quy trình nêu trong

sáng chế cơ bản đối với hoạt chất. Thêm vào đó, khả năng phát hiện ra các tinh thể khác nhau là hiển nhiên khi phát hiện được hiện tượng đa hình.

Một ví dụ điển hình về trường hợp gây tranh cãi đối với sáng chế về chất đa hình liên quan đến ximentidin. Chủ sở hữu sáng chế nộp đơn đăng ký sáng chế và chất đa hình của ximetidin khoảng năm năm sau khi bằng độc quyền sáng chế được cấp cho hoạt chất này. Tuy nhiên, bằng độc quyền sáng chế cấp cho chất đa hình này bị hủy bỏ hiệu lực ở Anh và các nước khác vì lý do này: Chắc chắn điều chế được chất đa hình này khi áp dụng quy trình đã được yêu cầu bảo hộ trong sáng chế nộp ban đầu. Một ví dụ khác là trường hợp ranitidin [27]. Người nộp đơn cấp bằng độc quyền sáng chế ở Mỹ cho chất đa hình, bằng độc quyền sáng chế hết hạn hiệu lực năm 2002 trong khi bằng độc quyền cho sáng chế cơ bản hết hạn hiệu lực vào năm 1995.

Yêu cầu bảo hộ cho chất đa hình được phép chấp thuận ở nhiều nước trên thế giới. Ví dụ, Cơ quan sáng chế Châu Âu (EPO) thường cấp bằng độc quyền sáng chế cho các dạng đa hình mới được xác định, phù hợp với thực tế áp dụng của cơ quan sáng chế hoặc tòa án liên bang về sáng chế của Đức. Trong trường hợp “Kristallformen”, các sản phẩm có cùng công thức hóa học là không giống nhau nếu chúng khác nhau về một số thông số đáng tin cậy nào đó. Tuy nhiên, sáng chế về các chất đa hình bị từ chối ở nhiều nước khác [27].

Khuyến nghị: Hiện tượng đa hình là một đặc tính nội tại của vật chất ở trạng thái rắn. Các chất đa hình không được sáng chế tạo ra, mà được phát hiện. Các cơ quan sáng chế cần hết sức lưu ý đên khả năng kéo dài thời hạn bảo hộ một cách không thỏa đáng đối với hoạt chất và các dạng đa hình của nó, kể cả hydrat/solvat. Quy trình điều chế chất đa hình có thể được bảo hộ trong một số trường hợp nếu quy trình này đáp ứng điều kiện về tính mới và trình độ sáng tạo.

1.3.6 Yêu cầu bảo hộ dạng Markush:

Thông thường, yêu cầu bảo hộ sáng chế rộng (“tổng quát”) được soạn thảo nhằm bao hàm một họ hoặc một số lượng lớn (đôi khi lên đến hàng nghìn hoặc hàng triệu) hợp chất có thể có. Yêu cầu bảo hộ được gọi là “yêu cầu bảo hộ dạng Markush” được dùng để thể hiện một cấu trúc hóa học với nhiều thực thể hóa học có chức năng tương đương được phép có mặt trong nhiều hoặc nhiều phần của hợp

chất. Yêu cầu bảo hộ dạng markush có thể bao gồm một số lượng lượng lớn (đôi khi tới hàng triệu) hợp chất có thể có. Chúng có thể được dùng để tạo ra phạm vi bảo hộ rộng của sáng chế, trong đó bao gồm một số lượng lớn các hợp chất mà đặc tính của chúng chưa được thử nghiệm, mà chỉ được suy ra một cách lý thuyết trên cơ sở tính tương tự với các hợp chất khác trong yêu cầu bảo hộ. Do đó, việc chấp nhận bảo hộ cho yêu cầu bảo hộ dạng markus sẽ xác lập quyền cho một nhóm hợp chất cực kỳ lớn mà chúng không hề được thử nghiệm hay thực nghiệm trước đó.

Ngoài các vấn đề thông thông thường liên quan đến điều kiện bảo hộ, việc xem xét yêu cầu bảo hộ dạng Markush làm nảy sinh vấn đề về mức độ bộc lộ và khả năng thực hiện sáng chế, do người nộp đơn chỉ điều chế được một cách hữu hiệu một lượng nhỏ hợp chất theo các phương án có thể nhóm. Do việc tra cứu tình trạng kỹ thuật cho hàng triệu hợp chất gần như không thể, nên việc tra cứu của cơ quan sáng chế và bằng độc quyền sáng chế tương ứng được cấp ra chỉ nên giới hạn ở các phương án đã được đánh giá một cách thực thụ và được chứng minh bằng các ví dụ được đưa ra trong bản mô tả.

Khuyến nghị: Không nên chấp nhận yêu cầu bảo hộ bao hàm một phạm vi rộng các hợp chất. Các cơ quan sáng chế cần yêu cầu người nộp đơn cung cấp đủ thông tin, như điểm nóng cháy, phổ hấp thụ hồng ngoại (IR), hoặc công hưởng từ hạt nhân (NMR) thu được trong thử nghiệm và thực nghiệm cho phép lặp lại phương pháp được bộc lộ theo mỗi phương án của sáng chế yêu cầu bảo hộ. Yêu cầu bảo hộ có phạm vi giới hạn có thể được chấp nhận nếu cung cấp bằng chứng ít nhất cho thấy rằng, khi thay thế bằng một phương án bất kỳ trong cùng nhóm, thì vẫn đạt kết quả giống như kết quả đã được bộc lộ. Phạm vi của sáng chế cần được giới hạn ở những phương án có thể thực hiện được một cách thực thụ căc cứ vào các nội dung được bộc lộ trong bản mô tả [27, tr.14].

1.7.7 Sáng chế lựa chọn:

“Sáng chế lựa chọn” là sáng chế trong đó một thành phần duy nhất hoặc một nhóm nhỏ trong một nhóm lớn đã biết được “lựa chọn” và yêu cầu bảo hộ độc lập trên cơ sở một đặc tính cụ thể chưa được đề cập trong nhóm lớn. ví dụ, “Sáng chế lựa chọn” có thể được áp dụng khi một nhóm sản phẩm đặc trưng bởi n nguyên tử

cacbon đã được bảo hộ, sau đó sáng chế cho một nhóm cụ thể trong đó (ví dụ, có từ 1 đến 4 nguyên tử carbon) cũng được yêu cầu bảo hộ.

Nếu nhóm lớn đã được bảo hộ, thì chủ sở hữu sáng chế có thể sử dụng sáng chế lựa chọn để kéo dài thời hạn bảo hộ cho nhóm nhỏ được lựa chọn sau khi hết thời hạn hiệu lực của sáng chế ban đầu. Mặc dù được chấp nhận bảo hộ ở nhiều nước một khi các thành phần được lựa chọn mang lại lợi ích bất ngờ, song sáng chế lựa chọn sẽ bị từ chối nếu lợi ích được đề xuất là đặc tính chinh của tất cả hoặc hầu như tất cả thành phần trong nhóm lớn.

Mặc dù còn tồn tại những khác biệt giữa các cơ quan sáng chế, trong đó bao gồm những khác biệt giữa EPO và một số cơ quan sáng chế quốc gia ở châu Âu, trong việc xử lý các yêu cầu bảo hộ dạng này, song vẫn có các giới hạn đối với việc bảo hộ sáng chế lựa chọn ở hầu hết các nước [27].

Khuyến nghị: Theo nguyên tắc chung, sáng chế lựa chọn không được bảo hộ nếu các thành phần được lực chọn đã được bộc lộ hoặc yêu cầu bảo hộ, do đó sáng chế không đáp ứng điều kiện về tính mới. Nếu coi lợi ích bất ngờ của các sản phẩm đã mang lại khả năng bảo hộ theo quy định pháp luật của một số nước, thì khả năng bảo hộ của sáng chế chọn lọc có thể được xem xét nếu sáng chế đáp ứng điều kiện về trình độ sáng tạo.

1.3.8 Các quy trình tương tự

Sản phẩm và quy trình là hai dạng khác nhau của đối tượng có khả năng bảo hộ sáng chế. Khả năng bảo hộ của mỗi dạng trong số chúng phải được đánh giá theo các đặc tính và đặc điểm của bản thân chúng. Tuy nhên, các quy trình sản xuất (thường được gọi là quy trình tương tự) mà bản thân chúng là không mới hoặc sáng tạo song lại được dùng để điều chế các hợp phần chưa được bảo hộ có tính mới và trình độ sáng tạo được coi là có khả năng bảo hộ theo quy định của một số hệ thống pháp luật (xem trích dẫn về quy chế thẩm định ở EPO).

Ở Mỹ, cơ quan sáng chế coi yêu cầu bảo hộ “quy trình tương tự” là không có khả năng bảo hộ, trừ khi bản thân chúng là sáng tạo, nhưng luật sáng chế Mỹ cũng đưa ra một ngoại lệ cho công nghệ sinh học. Một sửa đổi trong luật của Mỹ năm 1993 quy đinh rằng yêu cầu bảo hộ cho quy trình công nghệ sinh học được coi là không hiển nhiên nếu nó bao hàm việc sử dụng các nguyên liệu ban đầu mới và

không hiển nhiên hoặc tạo ra kết quả mới và không hiển nhiên. Mặc dù giải pháp này chỉ nhằm đến công nghệ sinh học, song nó cũng được mở rộng bởi luật án lệ sang các lĩnh vực công nghệ khác.

Một ví dụ về bằng độc quyền sáng chế có thể được cấp trên cơ sở một cách áp dụng ẩn của khái niệm về quy trình tương tự là bằng độc quyền sáng chế Achentina số 242.562 cấp cho quy trình thu amlpodipin besylat. Quy trình được mô tả và yêu cầu bảo hộ là một phản ứng hóa học đơn giản: tạo muối từ axit và bazơ. Phản ứng này có thể thấy trong các sách giáo khoa cơ sở về hóa học [27].

Việc áp dụng học thuyết về quy trình tương tự có thể dẫn đến khả năng bảo hộ các dược chất không có khả năng bảo hộ, do hiệp định TRIPS (điều 28.1 (b)) quy định việc mở rộng phạm vi bảo hộ sáng chế tới sản phẩm thu được một cách trực tiếp bằng quy trình được bảo hộ.

Khuyến nghị: không nên bảo hộ các quy trình dược dụng không mới hoặc hiển nhiên, bất kể nguyên liệu ban đầu, hợp chất trung gian hay sản phẩm cuối của quy trình này là mới hay sáng tạo.

1.3.9 Chất đồng phân đối ảnh:

Các chất đồng phân đối ảnh (hay chất đồng phân quang học) có liên hệ với nhau dưới dạng ảnh gương của nhau. Trong hóa học hữu cơ, các chất dồng phân đối ảnh tồn tại một cách tự nhiên trong các hợp chất chứa một nguyên tử cacbon có 4 nhóm thể khác nhau chẳng hạn. Đặc tính này đượ khai thác trong lĩnh vực bảo hộ sáng chế bằng cách trước tiên yêu cầu bảo hộ cho hỗn hợp “raxemic” của hai chất đồng phân đối ảnh, rồi sau đó yêu cầu bảo hộ cho chất đồng phân đối ảnh có hoạt tính cao hơn, nhờ đó kéo dài thời hạn bảo hộ thu được ban đầu.

Việc thử nghiệm xem một trong số hai chất đồng phân đối ảnh chất nào khi được tách ra có hoạt tính cao hơn so vơi hỗn hợp raxemic cảu cả hai chất đều hết sức thông thường do đã biết rằng, một chất đồng phân quang học thường có hoạt tính cao hơn nhiều so với chất đồng phân còn lại, do đó hoạt tính cao hơn của ít nhất một trong số các chất đồng phân so với hỗn hợp raxemic là điều đã được dự liệu. khi công thức hóa ọc của một hợp chất có các chất đồng phân đối ảnh được bộc lộ, thì tính mới của các chất đồng phân đối ảnh cũng bị mất đi do công thức này hẳn đã cho thấy sự tồn tại của các chất động phân đối ảnh.

Một số cơ quan sáng chế, như EPO chẳng hạn, cho rằng chất đồng phân đối ảnh của các hỗn hợp raxemic đã biết có thể được coi là mới, tuy nhiên khả năng bảo hộ của chúng sẽ được đánh giá khi xem xét trình độ sáng tạo. Một chất đồng phân đơn (của hoạt chất đã được đăng ký trước đó với cơ quan quản lý y tế dưới dạng hỗn hợp raxemic) có thể được cấp sổ đăng ký thuốc cho chính nó nếu có chất lượng, độ an toàn và hiệu lực thích hợp. Tuy nhiên, điều này không giống với với sáng chế có khả năng bảo hộ, do chất đông phân đối ảnh đã có mặt trong hỗn hợp raxemic và hoạt tính dược lý/điều trị của hỗn hợp raxemic bắt nguồn hầu như hoàn toàn (nếu không muốn nói là hoàn toàn) từ chất đồng phân đối ảnh có hoạt tính. Dự thảo Quy chế thẩm định đơn đăng ký sáng chế của Ấn Độ đã đưa ra một số liệu chuẩn để đánh giá yêu cầu bảo hộ thuộc dạng này [27].

Khuyến nghị: Không nên coi các chất đồng phân đối ảnh đơn là có khả năng bảo hộ nếu hỗn hợp raxemic của nó là đã biết. Tuy nhiên, quy trình thu chất đồng phân đối ảnh có thể có khả năng bảo hộ nếu quy trình này đáp ứng điều kiện về tính mới và trình độ sáng tạo.

1.3.10 Chất chuyển hóa có hoạt tính và tiền dược chất:

Trong một số trường hợp, dược chất sẽ tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính là sản phẩm của quá trình chuyển hóa dược chất trong cơ thể. Chất chuyển hóa là dẫn xuất của hoạt chất được tạo ra trong cơ thể, và không thể coi là được “sáng tạo” hay “sáng chế” ra. Tuy nhiên, chất chuyển hóa có hoạt tính có thể có profin an toàn và hiệu lực khác với phân tử gốc.

Mặt khác, khi được chuyển hóa trong cơ thể, hợp chất không có hoạt tính (còn được gọi là tiền dược chất) có thể tạo ra hoạt chất có tác dụng điều trị. Trong một số trường hợp, yêu cầu bảo hộ sáng chế bao hàm cả dược chất và (các) tiền dược chất của nó. Trong trường hợp hoạt chất không được bảo hộ, thì việc bảo hộ cho tiền dược chất như vậy có thể kéo dài quá trình kiểm soát thị trường hoạt chất được chuyển hóa của các chủ sở hữu sáng chế. Tiền dược chất có thể được coi là dược chất ban đầu ở dạng “trá hình”.

Trong trường hợp terfenadin, dược chất đã bán trong thời gian nhiều năm ở Anh làm thuốc kháng histamin, chủ sở hữu sáng chế đã có được sự bảo hộ bổ sung đối với chất chuyển hóa có hoạt tính fexofenadin và thực hiện hành vi phong tỏa

cạnh tranh trên thị trường đối với terfennadin sau khi hết thời hạn bảo hộ đối với hoạt chất này. Đây là hành vi nhằm kéo dài thời hạn bảo hộ sáng chế và không được coi là không thể chấp nhận được.

Các hướng dẫn chi tiết cho việc thẩm định khả năng bảo hộ của chất chuyển hóa và tiền dược chất đã được một số cơ quan sáng chế xây dựng.

Một giải pháp khả thi để xử lý các sáng chế về tiền dược chất - có thể được coi là mới và sáng tạo trong một số trường hợp nhất định - là chấp nhận bảo hộ nếu chúng đáp ứng các điều kiện bảo hộ, với điều kiện hoạt chất phải được loại trừ theo cách thích hợp, tức là loại trừ khỏi yêu cầu bảo hộ sáng chế.

Khuyến nghị:

a) Nói chung, không nên coi chất chuyển hóa có hoạt tính của dược chất là có khả năng bảo hộ riêng biệt với hoạt chất mà từ đó nó được tạo ra.

b) Các sáng chế về tiền dược chất, nếu được bảo hộ, phải lại trừ bản thân hợp chất ra khởi phạm vi bảo hộ, nếu hoạt chất này đã được bộc lộ hay được coi là không có khả năng bộc lộ trước đó. Giống như đối tượng khác được yêu cầu bảo hộ trong sáng chế, đặc tính của tiền dược chất phải được chứng minh một cách đầy đủ bằng các thông tin được cấp trong bản mô tả. Ngoài ra, có thể phải cung cấp bằng chứng cho thấy rằng tiền dược chất không có hoạt tính hoặc có hoạt tính thấp hơn so với hợp chất cần được giải phóng, việc tạo ra hợp chất có hoạt tính đảm bảo tạo ra mức hữu hiệu của dược chất, và mức chuyển hóa trực tiếp của tiền dược chất cũng như sự mất dần hoạt tính của dược chất.

1.3.11 Phương pháp điều trị:

Một số sáng chế yêu cầu bảo hộ phương pháp điều trị, các phương pháp phòng bệnh, chữa bệnh, giảm đau, chẩn đoán hay phẫu thuật. Bản thân yêu cầu bảo hộ dạng này không bao hàm sản phẩm, mà là cách thức mà nó được sử dụng để tạo ra một hiệu quả nào đó. Có sự khác biệt đáng kể trong chính sách bảo hộ sáng chế của các quốc gia về vấn đề này, và trong một số trường hợp đã thể hiện một cách tiếp cận rất rộng [27].

Trong nhiều trường hợp, yêu cầu bảo hộ về phương pháp điều trị không được thể hiện một cách rõ ràng ngay từ đầu do đề cập đến các thành phần không đặc trưng bởi cấu trúc hóa học hoặc đặc tính nội tại của chúng, mà đặc trưng bởi liều

Xem toàn bộ nội dung bài viết ᛨ