Sơ Đồ Kiểu Nối Cất Có Bộ Phận Ngưng Tụ Cạnh Bộ Phận Bốc Hơi

Hình 3.2. Sơ đồ kiểu nối cất có bộ phận ngưng tụ cạnh bộ phận bốc hơi

1. Bộ phận bốc hơi 3. Bộ phận đốt nóng

2. Bộ phận ngưng lạnh 4. Kênh nước 5. Van chắn nước

Hình 3.3. Sơ đồ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ trên bộ phận bốc hơi

1. Bộ phận đốt nóng

2. Ống dẫn hơi nước

3. Bộ phận ngưng tụ

Hình 4.4. Sơ đồ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ dưới bộ phận bốc hơi

1. Bộ phân đốt nóng

2. Bộ phận làm lạnh

3. Ống dẫn nước cất

Ở các nồi cất nước liên tục nước làm lạnh ở bộ phận ngưng tụ sau khi nóng lên do tiếp xúc với hơi nước nóng trong ống sinh hàn, được tự động tiếp sang bộ phận bốc hơi. Phương pháp cất liên tục có hiệu suất cao hơn và ít tốn nhiên liệu hơn. Cần chú ý nước ở bộ phận ngưng tụ (nước làm lạnh) được tự động tiếp thêm vào bộ phận bốc hơi nên nước làm lạnh cũng cần phải được xử lý trước.

* Nồi cất nước kép:

Hình 3.5. Sơ đồ cấu tạo nồi cất nước kép

Nồi cất nước kép là thiết bị phức tạp hơn nồi cất nước thường. Thiết bị gồm hai nối hơi bằng thép không gỉ. Nước khử khoáng được đi qua bình ngưng tụ đến 2 nồi hơi có mực nước cố định. Nồi số 1 được đun nóng bằng một ống xoắn, dẫn hơi nước nong với áp suất cao (khoảng 2,2atm). Nồi này được giữ ở áp suất khoảng 1,5atm, do đó nước sẽ sôi ở nhiệt độ 1100C. Hơi nước do hai nồi cung cấp sẽ ngưng tụ trong ống xoắn của bình ngưng tụ 3 và truyền nhiệt cho cho nước dùng để cất. Nước ngưng tụ ở đây tiếp tục nguội trong bình làm lạnh số 4 và hợp với hơi nước của nồi 1 ngưng tụ trong ống xoắn của nồi 2.

Máy này có thể dùng điều chế nươc cất hai lần. Muốn vậy chỉ càn cung cấp nước cất 1 lần cho nồi số 2 nhờ hệ thống vòi ba chạc đặt sau nồi hơi này. Máy cất kép có hiệu suất cao hơn nồi cất nước thông thường (1,5-1,7 lần).

2.1.2. Kỹ thuật điều chế nước khử khoáng

Nước khử khoáng là nước tinh khiết, được loại sạch các tạp chất ion trong nước, bằng phương pháp dùng các chất hấp phụ trao đổi ion.

Đặc điểm của nước khử khoáng, khác với nước cất là độ tinh khiết hoá học cao, hàm lượng các tạp chất ion thấp (nhất là các ion kim loại) nhưng không vô khuẩn. Nước khử khoáng đã được ghi vào chuyên luận của một số Dược điển. Hiện nay, nước khử khoáng được dùng phổ biến, thay nước cất để điều chế 1 số dạng thuốc trong kỹ thuật bào chế như các dạng thuốc nước dùng ngoài, thuốc uống.

Các chất hấp phụ trao đổi ion gọi là các ionit. Ionit vô cơ ít được sử sụng vì dung lượng trao đổi ion thấp. Các ionit hữu cơ thường được sử dụng rộng rãi vì có dung lượng trao đổi ion lớn, được tổng hợp bằng các phương pháp ngưng tụ, trùng hợp.

Cấu tạo của các ionit

Bao gồm hai phần: khung không tan trong nước và các nhóm hoạt động. Phần khung không tan có đặc tính trương nở trong nước, tạo độ xốp, tăng bề mặt tiếp xúc của các hạt nhựa ionit với nước, các nhóm hoạt động được gắn trên bề mặt của khung có khả năng trao đổi các ion.

Dung lượng trao đổi ion phụ thuộc vào số nhóm hoạt động và độ xốp trương nở của các ionit.

Các ionit có khả năng hấp phụ, trao đổi các cation trong nước gọi là cationit, hấp phụ các anion gọi là anionit.

Các cationit là các acid mạnh hoặc acid yếu. Các nhóm anionit là các base mạnh hoặc base yếu.

Cơ chế làm sạch các tạp chất ion trong nước, của quá trình điều chế nước khử khoáng, là sự hấp phụ trao đổi ion trên bề mặt rắn - lỏng, giữa các hạt ionit và nguồn nước. Quá trình trao đổi ion thường diễn ra qua hai giai đoạn: các ion trong dung dịch khuếch tán, tập trung một số lớn các ion lên bề mặt chất trao đổi ion, do lực hút với các nhóm phân cực trên bề mặt, tiếp sau đó là quá trình trao đổi các ion.

Nguyên tắc của phương pháp điều chế nước khử khoáng là cho nước đi qua cột chứa cationit và anionit, để giữ lại các ion.

Khi đi qua các cột cationit dưới dạng acid (dạng hoạt động) các cation bị hấp phụ và trao đổi với H+ vào dung dịch theo các quá trình sau:

R-H+ + Na+ + Cl- → R-Na+ + H+ Cl-

2R-H+ + Ca2+ + 2HCO-3 → R-2Ca2+ + 2H+ + 2HCO-3

Khi tiếp tục đi qua cột anionit dưới dạng kiềm (dạng hoạt động) các anion bị hấp phụ và trao đổi OH- vào dung dịch, để tạo thành nước tinh khiết và trung tính.

R+OH- + H+ + Cl- → R+Cl- + H2O

2R+OH- + H+ + SO42- → R2+SO42- + 2H2O

Các cột ionit có thể được lắp đặt, bố trí kiểu thông thường là cột cationit trước cột anionit, kiểu bố trí ngược là cột anionit đặt trước. Ngoài ra còn có các kiểu bố trí hỗn hợp, trong một cột chứa cả hai loại cationit và anionit đã được trộn đều. Tỷ lệ các cationit và anionit tuỳ thuộc vào dung lượng trao đổi ion của hai loại để đảm bảo loại sạch tạp ion.

Các muối carbonat và hydrocarbonat tạo thành sẽ bị phân huỷ trong môi trường acid. Khí carbonic được loại trừ bằng cách đun sôi nước.

Khi cationit và anionit không còn khả năng trao đổi ion, người ta hoàn nguyên chúng, bằng cách rửa nhựa cationit với dung dịch acid HCl 3 – 6% và rửa nhựa anionit bằng NaOH 3 – 4%. Thực chất, đây là quá trình hấp phụ, trả các ionit về dạng hoạt động, với phương trình trao đổi ion như sau:

R-Na+ + H+ + Cl- → R-H+ + Na+ + Cl- R+Cl- + Na+ + OH- → R+OH- + Na+ + Cl-

Sau đó rửa các chất trao đổi ion đã tái sinh với nước cất, cho đến khi hết vết các ion. Việc hoàn nguyên ionit, có thể thực hiện bằng cách ngâm rửa trong thùng chậu, với dung dịch rửa (dung dịch phản hấp phụ trao đổi ion) hoặc dung dịch rửa chảy chậm qua cột ionit.

Hỗn hợp nhựa cationit và anionit được tách riêng từng loại trong nước để đem hoàn nguyên nhờ sự khác nhau về tỷ trọng.

Để kiểm tra chất lượng nước khử khoáng, ở đầu ống ra của nước khử khoáng được lắp một đồng hồ điện trở. Nước khử khoáng tốt, có điện trở trên 1,4 triệu Ohm.cm, nhỏ hơn 1 triệu Ohm.cm là nước có chất lượng kém.

Quá trình điều chế nước tinh khiết bằng chất trao đổi ion có ưu điểm là không cần nguồn nhiệt, thuận tiên và dễ thực hiện trong các hiệu thuốc và phòng bào chế. Nước khử khoáng có thể đạt được độ tinh khiết hoá học cao. Nhưng ngược lại, về mặt sinh học, không thể coi là đạt yêu cầu vì các chất trao đổi ion không có khả năng hấp phụ các chất

gây sốt và các vi khuẩn. Ngoài ra, người ta còn thấy, khi bốc hơi nước khử khoáng, đôi lúc thu được một cắn đen do nước đã hoà tan một phần rất nhỏ thành phần của nhựa ionit, chứng tỏ ionit có thể thả tạp chất vào nước. Đây cũng là lý do không dùng nước khử khoáng để pha chế thuốc tiêm.

Ngoài phương pháp khử khoáng nước bằng trao đổi ion, người ta còn dùng phương pháp siêu lọc, phương pháp thẩm thấu ngược, nhưng các phương pháp này ít có công dụng thực tế trong ngành Dược.

2.2. Các dung môi phân cực thân nước

Các alcol, nói chung là những dung môi phân cực, do sự có mặt của các nhóm hydroxyl trong phân tử của chúng. Alcol bậc nhất là những chất tan trong nước và là dung môi tốt cho các chất phân cực mạnh.

Mạch hydrocarbon trong dãy đồng đẳng càng tăng thì tính phân cực và khả năng trộn lẫn với nước của alcol càng giảm. Các alcol bậc cao, có nhiều nhóm hydroxyl, có tính phân cực mạnh hơn các alcol tương ứng chỉ có 1 nhóm hydroxyl.

2.2.1. Ethanol

Trong các alcol, ethanol được sử dụng rộng rãi nhất trong ngành dược. Nó có thể hoà tan các acid, kiềm hữu cơ, các alcaloid và muối của chúng, một số glycosid, nhựa, tinh dầu, một số lipid máu,…ethanol không hoà tan pectin, gôm, protid, enzym…

Ethanol tạo thành hoà tan bất cứ tỷ lệ nào với nước và glycerin.

Khi trộn lẫn ethanol với nước, sẽ có hiện tượng toả nhiệt và thể tích dung dịch thu được nhỏ hơn tổng thể tích của ethanol và nước tham gia tạo dung dịch. Những biến đổi này là do hiện tượng hydrat hoá các phân tử ethanol, để tạo thành phức hợp phân tử.

Đối với một số dược chất, hỗn hợp ethanol - nước có khả năng hoà tan cao hơn so với các thành phần ethanol và nước riêng rẽ.

Ethanol có ưu điểm là có tác dụng sát khuẩn. Một số dược chất vững bền trong ethanol hơn nước. Ethanol là dung môi có khả năng làm tăng độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc uống. Tuy nhiên, ethanol cũng có nhược điểm là không hoàn toàn trơ về mặt dược lý, dễ bay hơi, dễ cháy, làm đông vón albumin, các enzym và dễ bị oxy hoá.

2.2.2. Glycerin

Là sản phẩm thu được khi xà phòng hoá chất béo, glycerin là một chất lỏng không màu, sánh, vị ngọt nóng, có phản ứng trung tính.

Glycerin hoà tan với ethanol và nước với bất kỳ tỷ lệ nào, không hoà tan cloroform, ether, dầu mỡ.

Glycerin hoà tan một số muối hữu cơ và vô cơ, hoà tan alcaloid và muối của chúng, các tanin, đường…

Glycerin khan nước dễ hút ẩm và thường gây kích ứng da, niêm mạc. Vì vậy, trong bào chế chỉ dùng glycerin dược dụng có tỷ trọng 1,225 – 1,235 chứa 3% nước, không gây kích ứng da. Ở nồng độ 25%, glycerin có tác dụng kháng khuẩn. Glycerin chủ yếu được dùng trong các dạng thuốc dùng ngoài.

2.2.3. Glycol và các dẫn chất

Butylen glycol và propylen glycol: là những dung môi hữu cơ thân nước, trộn lẫn với nước, hoà tan được nhiều chất ít tan hoặc không tan trong nước như: các phẩm màu,

tinh dầu, nhựa…glycol và các dẫn chất là dung môi tốt, làm tăng độ ổn định cho dược chất dễ bị thuỷ phân như cloramphenicol, acetyl cholin…

2.3. Các dung môi không phân cực thân dầu

2.3.1. Dầu thực vật

Là hỗn hợp các glycerid của các acid béo bậc cao. Thường dùng dầu lạc, dầu hướng dương. Các dầu thực vật không tan trong nước, ít hoà tan trong cồn, dễ hoà tan trong cloroform, ether và ether dầu hoả. Dầu thực vật hoà tan được một số dược chất hữu cơ như salol, long não, menthol, tinh dầu, các alcaloid base, các vitamin A,D,E.

2.3.2. Cloroform

Trộn lẫn với đa số các dung môi hữu cơ. Là dung môi tốt cho chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, các alcaloid base,…dung môi này ít được dùng trong dung dịch thuốc, thường dùng làm dung môi chiết xuất.

3. Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc

Dung dịch thuốc thường được điều chế bằng cách hòa tan dược chất vào trong dung môi. Có thể thêm các tá dược với nồng độ thích hợp để ổn định dược chất, làm tăng độ tan hay để bảo quản thuốc.

Nhìn chung, kỹ thuật điều chế bao gồm các giai đoạn chính sau đây:

- Cân hoặc đong dược chất và dung môi

- Hoà tan

- Lọc

- Hoàn chỉnh đóng gói thành phẩm

3.1. Cân, đong dược chất và dung môi

Cân, đong chính xác, để đảm bảo hàm lượng thuốc theo quy định của Dược điển. Trong phòng pha chế, khi pha chế các dung dịch thuốc có nồng độ % khối lượng trên thể tích, thường dùng hệ thống Buret. Phương pháp này sử dụng các dung dịch gốc, thường có nồng độ cao hơn dung dịch cần pha 5 – 10 lần, đã được pha sẵn, làm tăng hiệu suất và giảm sai số cân, thuận tiện cho việc pha chế theo đơn.

3.2. Hoà tan

3.2.1. Quá trình hoà tan

Hòa tan là quá trình phân tán một hay nhiều chất ở thể rắn, lỏng hay khí vào trong một dung môi hoặc nhiều hỗn hợp dung môi tạo thành một tướng trong đó các tiểu phân chất tan có kích thước phân tử hoặc ion.

3.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hoà tan

Độ tan của chất khí trong chất lỏng

Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với áp suất khí trên bề mặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau:

W = k.p

Trong đó w là chất khí hoà tan trong một đơn vị thể tích chất lỏng, k là hằng số tỷ lệ. Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm đi khi tăng nhiệt độ. Vận dụng trong ngành dược, nhiều chuyên luận Dược điển IV đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa mới đun sôi để loại phần lớn lượng khí hoà tan trong nước cất (như CO2, O2 …) nhằm mục đích tránh ảnh hưởng của các khí này đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc.

Độ tan của chất rắn trong chất lỏng

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dung dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc.

Ảnh hưởng của nhiệt độ:

Như đã nêu ở phần trên, đối với quá trình hoà tan dược chất có sự thu nhiệt (ΔH >

0) theo nguyên tắc Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ (cung cấp nhiệt) sẽ thúc đẩy quá trình hoà tan, làm tăng độ tan. Ngược lại khi dược chất hoà tan toả nhiệt (ΔH < 0), việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan của dược chất.

Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ tan của dược chất trong nước theo nhiệt độ.

Tuy nhiên, đối với phân tử kết tinh ngậm nước, trong quá trình hoà tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ tan theo chiều hướng ngược nhau, do đó sự mất nước kết tinh chuyển sang dạng khan.

Ảnh hưởng của bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan và dung môi:

Bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan và dung môi là những yếu tố hoá học nội tại ảnh hưởng đến độ tan. Yếu tố này được phân tích trong phần đặc tính phân cực của dung môi và chất tan. Cấu trúc phân tử, cũng như các nhóm chức có trong phân tử và dung môi quyết định đặc tính phân cực. Ví dụ điển hình như phenol khi có thêm nhóm OH tăng độ tan trong nước gấp 100 lần so với benzen. Các nhóm chức thân nước OH, NH2, SH,…có trong phân tử chất tan, sẽ làm tăng độ tan của các chất này trong nước, do tăng độ phân cực.

Việc chuyển một số dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối sẽ làm tăng độ tan, do các muối này có độ phân ly lớn hơn. Trong một số trường hợp cần làm giảm độ hoà tan bằng cách chuyển dược chất sang dạng ether hoá, nhằm hạn chế sự phân huỷ và vị đắng như cloramphenicol chuyển sang dạng cloramphencol palmitat…

Ảnh hưởng đặc tính kết tinh, hiện tượng đa hình và sự solvat hoá đến độ tan

Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng kết tinh khác nhau, tuỳ theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau sẽ có cấu trúc tinh thể bền vững ở mức độ khác nhau, từ đó có độ tan khác nhau. Ví dụ, ampicilin khan có độ tan lớn hơn ampicilin trihydrat.

Dạng kết tinh có cấu trúc tinh thể bền vững nên thường khó tan hơn dạng vô định hình. Novobiocin có dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần.

Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến độ tan:

Độ tan của dược chất tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm, do năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc tăng lên, biểu thị bởi công thức sau:

log

2 EM

2,303 RTpr

Trong đó: S là độ tan của tiểu phân được nghiền mịn, có đường kính r. S0 là độ tan của dược chất có kích thước tiểu phân ban đầu. E là năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc. M là khối lượng phân tử, p là tỷ trọng chất rắn, R là hằng số khí, T là nhiệt độ nhiệt động học. Như vậy việc nghiền mịn dược chất rắn sẽ làm tăng độ tan ở một mức độ nào đó.

Ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan:

Đối với các chất điện ly yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan được xét trong 3 trường hợp khác biệt: chất tan là các acid yếu, base yếu và lưỡng tính (mang cả 2 tính acid yếu và base yếu):

- Với acid yếu: như các barbituric, phenylbutazol, nitrofuratoin…, khi pH của dung dịch tăng (kiềm hoá dung môi) sẽ làm tăng độ tan của các acid yếu này. Với các base yếu như: các alcaloid, clopromazin…, khi pH tăng sẽ làm giảm độ tan của chúng. Ngược lại, khi giảm pH dung dịch (acid hóa dung môi).

- Với các chất lưỡng tính: nếu tăng pH ở dưới điểm đẳng điện sẽ làm giảm độ tan của chất lưỡng tính và ở trên điểm đẳng điện sẽ làm tăng độ tan.

Ảnh hưởng của các ion cùng tên

Trong dung dịch, các ion cùng tên A+ hoặc B+, với các ion của chất tan tham gia vào cân bằng phân ly của chất tan AB.

AB (rắn) ↔ AB (dung dịch) ↔ A+ + B+

Khi có mặt các ion cùng tên, nồng độ các ion ở bên phải của phương trình tăng lên, đẩy quá trình hòa tan theo chiều nghịch, để lập lại cân bằng phân ly, do đó làm giảm độ tan.

Ảnh hưởng của chất điện ly:

Sự có mặt của chất điện ly làm giảm hoạt độ ion, làm giảm độ phân ly của các chất tan, từ đó làm giảm độ hòa tan của các chất.

Như vậy, để hòa tan nhanh, cần hòa tan theo thứ tự, các chất kém tan được hòa tan trước. Đối với các chất điện giải cần pha loãng nồng độ khi phối hợp với dung dịch các chất kém tan, để tránh ảnh hưởng của các ion có thể làm kết tủa các chất này.

Ảnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất và các chất diện hoạt đến độ tan được xem xét trong phần các phương pháp hòa tan đặc biệt.

Tốc độ hòa tan

Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ hòa tan có thể được xem xét trên cơ sở tác động của chúng đến đại lượng trong phương trình biểu thị tốc độ hòa tan.

Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ hòa tan:

Bảng 3.2: Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ hòa tan của một số chất

Dược chất

Hệ số khuếch tán
20oC	70oC
Kali clorid	1,71	4,98
Natri clorid	1,34	3,88
Kali sulfat	1,05	3,04
Natri sulfat	0,89	2,58
Magnesi sulfat	0,46	1,32
Acid citric	0,57	1,65
Acid tartric	0,62	1,81