Một Số Styryl-Lactone Khác Từ Chi Goniothalamus

Styryl-pyrone bão hòa đầu tiên được phân lập là garvensintriol (5) từ vỏ cây G. arvensis vào năm 1998 [24].

Năm 2003, từ vỏ và lá của cây G. amuyon của Trung Quốc, nhóm tác giả Y.H. Lan và cộng sự đã phân lập được 8-chlorogoniodiol (6) [25]. Đây là dẫn xuất halogeno styryl-lactone hiếm gặp trong chi Goniothalamus. Hợp chất này cũng được phân lập từ cây G. scortechinii của Thái Lan vào năm 2012 cùng với một số styryl-pyrone khác như goniothalamin (1), goniothalamin oxide (2), goniodiol (4). Các styryl-pyrone này đã được thử hoạt tính kháng lao, chống sốt rét và hoạt tính gây độc tế bào. Kết quả cho thấy goniothalamin (1) và goniothalamin oxide (2) có hoạt tính chống sốt rét và hoạt tính gây độc tế bào mạnh, trong đó (1) có hoạt tính mạnh hơn (2). Dẫn xuất chloro của chất 4 là 8-chlorogoniodiol (6) có hoạt tính mạnh hơn chất 4 đối với cả 3 các dòng tế bào ung thư biểu mô KB, ung thư vú BC, ung thư phổi NCI-H187 [25],[26],[27].

Từ các loài G. amuyon, G.giganteus, G. grifithii, G. sesquipedalis, G. uvaroides một số dẫn xuất acetyl hóa, alkyl hóa của các styryl-pyrone trên được phân lập: 5-acetoxygoniothalamin (7), 5-acetoxyisogoniothalamin oxide (8), 8-

acetylgoniotriol (9), etharvendiol (10), 7-acetylgoniodiol (11), 8-acetylgoniodiol

(12), goniodiol diacetate (13), 8-methoxygoniodiol (14) [10],[24],[25].

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 184 trang tài liệu này.

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào cho thấy các dẫn xuất acetyl của goniodiol và goniotriol đều có hoạt tính đối với dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư đại tràng HT-29, ung thư máu P-388 với giá trị ED50 < 10 g/mL. Cả ba dẫn xuất acetyl của goniodiol (11, 12, 13) thể hiện hoạt tính mạnh hơn goniodiol (4) đối với dòng tế bào P-388, nhưng kém hoạt động hơn đối với hai dòng tế bào A- 549, HT-29; trong khi đó 8-acetylgoniotriol (9) lại có hoạt tính mạnh hơn goniotriol

(3) đối với các dòng tế bào A-549, HT-29. Đối với các dòng tế bào thử nghiệm, dẫn xuất monoacetyl của goniodiol có hoạt tính mạnh hơn dẫn xuất monoacetyl của goniotriol [14]. Một kết quả thử hoạt tính khác đối với dòng tế bào ung thư dạ dày NUGC, ung thư mũi hầu HONE-1 các dẫn xuất của goniodiol cho thấy dẫn xuất chloro 8-chlorogoniodiol (6) có hoạt tính chọn lọc đối với dòng tế bào HONE-1 (IC50 = 4,87 g/mL), dẫn xuất monoacetyl goniodiol là (11) và (12) có hoạt tính mạnh đối với hai dòng tế bào thử nghiệm, mạnh hơn cả chất đối chứng actinomycin D đối với dòng tế bào NUGC. Tuy nhiên dẫn xuất methoxy 8-methoxygoniodiol

(14) lại có hoạt tính rất yếu đối với các dòng tế bào NUGC và HONE-1 [25].

Một dẫn xuất styryl-pyrone khác là howiinol A (15) được các nhà khoa học Trung Quốc R. Chen và cộng sự chiết tách ra lần đầu tiên vào năm 1998 từ vỏ cây

G. howii Merr (Annonaceae) [28]. Về mặt cấu trúc, howiinol A (15) chính là dẫn xuất cinnamoyl của goniotriol (3). Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy howiinol A (15) có hoạt tính chống ung thưin vitro đối với nhiều dòng tế bào ung thư ở người như ung thư máu L1210, HL-60, ung thư biểu mô KB, ung thư buồng trứng A2780, ung thư gan Bel 7402, ung thư ruột kết HCT-18 và dòng tế bào phổi lành tính. Đặc biệt howiinol A (15) lại không có độc tính cao đối với dòng tế bào phổi lành tính. Hợp chất này còn được thử nghiệm in vivo cho thấy có khả năng làm giảm sự phát triển của khối u ung thư gan H22, ung thư phổi Lewis và ung thư mô liên kết S-180 ở chuột nhắt trắng. Nghiên cứu cũng đã chỉ ra howiinol A (15) ức chế

ADN trên dòng tế bào ung thư máu L1210 và đồng thời ức chế enzym topoisomerase II, làm ngăn cản quá trình chuyển pha G1 sang pha S trong một chu kỳ tế bào [29],[30].

1.3.1.2 Furano-pyrone từ chi Goniothalamus

Altholactone (16) là furano-pyrone đầu tiên được nhóm tác giả A.E. El-Zayat phân lập từ vỏ cây G.giganteus vào năm 1985. Tiếp theo đó từ một số loài Goniothalamus đã phân lập được altholactone (16) và diasteromer isoaltholactone (17) [10].

Altholactone (16) đã được các nhà khoa học thuộc Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ nghiên cứu (1989) cho thấy hợp chất này được coi là một trong số các styryl-lactone có hoạt tính cao nhất với giá trị IC50 nằm trong khoảng từ 0,1 đến 10 M đối với nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau ở người như ung thư máu, ung thư phổi, ung thư vú, ung thư ruột kết, u sắc tố [31]. Isoaltholactone (17) cũng thể hiện hoạt tính mạnh, chọn lọc đối với dòng tế bào u bạch cầu 9PS, tế bào ung thư đại tràng HT-29 với giá trị IC50 < 1 M [14]. Năm 2009, altholactone (16) được tách ra từ loài G. laoticus và kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này còn có hoạt tính chống sốt rét, chống lao [27]. Gần đây, năm 2011, nhóm nghiên cứu của

F.A. Momani và cộng sự đã cho thấy altholactone (16) còn có hoạt tính mạnh đối với các vi khuẩn Gram (-) (E. Coli, S. typhi) và vi khuẩn Gram (+) (S. aureus, E. faecalis) mở ra con đường sử dụng chất này trong y học và trong nông nghiệp để khử trùng, diệt khuẩn [32].

Năm 2000, nhóm các nhà khoa học Tây Ban Nha E. Peris và cộng sự đã phân lập được dẫn xuất acetyl của altholactone 7-acetylaltholactone (18) từ vỏ cây G. arvensis [33].

Hợp chất này tiếp tục được phân lập từ loài G. laoticus (2009), G. undulatus (2011). Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy 7-acetylaltholactone (18) cũng có hoạt tính đối với nhiều dòng tế bào ung thư và hoạt tính chống sốt rét nhưng không thể hiện hoạt tính chống lao. Đặc biệt 7-acetylaltholactone (18) còn có hoạt tính mạnh hơn altholactone (16) đối với dòng tế bào ung thư phổi COR-L23, tế bào phổi nguyên bào sợi ở người MRC-5 [27],[34].

Từ các loài G. giganteus, G. arvensis, các furano-pyrone goniofupyrone (19), goniotharvensin (20), etharvensin (21), arvensin (22) được phân lập và xác định cấu trúc [10]. Hợp chất (19) được thử hoạt tính gây độc tế bào nhưng thể hiện hoạt tính yếu đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-28 [14].

Năm 2005 nhóm tác giả Y.H. Lan và cộng sự đã phân lập được một furano- pyrone goniofupyrone A (23) mới với vòng pyrone và furan tiếp giáp với nhau ở vị trí C-4,6 trong khi đó ở các furano-pyrone đều có dạng vòng pyrone và furan tiếp giáp ở vị trí C-5,6 [35]. Tuy nhiên kết quả thử hoạt tính đối với các dòng tế bào ung thư gan (HepG2, Hep3B), ung thư vú (MCF-7, MDA-MB-231) cho thấy hợp chất này không thể hiện hoạt tính đối với các dòng tế bào trên [35].

1.3.1.3 Furano-furone từ chi Goniothalamus

Từ vỏ cây G. giganteus nhóm tác giả X.P. Fang và cộng sự đã phân lập được hai hợp chất furano-furone goniofufurone (24) (1990) và 8-epi-goniofufurone (25) (1991) [37],[38].

Đây là một cặp đồng phân epimer ở C-8. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-29 cho thấy goniofufurone (24) có hoạt tính đối với dòng tế bào A-549 (ED50 = 4,76 g/mL), còn 8-epi-goniofufurone (25) không có hoạt tính đối với 3 dòng tế bào trên [37],[38].

Năm 2011, nhóm tác giả M.M. Jiang và cộng sự đã phân lập từ loài G. cheliensis hai epimer của 8-epi-goniofufurone (25) là (+)-cheliensis A (26) (epimer C-4) và (+)-cheliensis B (27) (epimer C-5) [39].

1.3.1.4 Pyrano-pyrone từ chi Goniothalamus

Hợp chất pyrano-pyrone đầu tiên là goniopypyrone (28) được X.P. Fang và cộng sự phân lập vào năm 1990 từ vỏ cây G. giganteus của Thái Lan. Cũng từ loài

G. giganteus nhóm tác giả này phân lập được 5-deoxygoniopypyrone (29) vào năm 1991 [36],[37],[38]. Từ loài G. leiocarpus, nhóm tác giả Q. Mu và cộng sự phân lập được epimer của 5-deoxygoniopypyrone (29) ở C-8 là leiocarpin A (30) [10].

10 O4

8 HO

7 6

12 5 O12

HO H

7 6

HO H

7 6

HO H

(28) (29)

(30)

Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy goniopypyrone (28) có hoạt tính mạnh đối với cả 3 dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-29 với giá trị ED50 < 0,7 g/mL, trong khi đó 5-deoxygoniopypyrone (29) lại thể hiện hoạt tính yếu đối với 3 dòng tế bào trên [37].

Năm 2010 TS. Nguyễn Mạnh Cường và cộng sự đã phân lập được một pyrano-pyrone mới (+)-7-epi-5-deoxygoniopypyrone (31) từ lá cây G. tamirensis của Việt Nam [40]. Kết quả thử hoạt tính chống loãng xương cho thấy (+)-7-epi-5- deoxygoniopypyrone (31) có khả năng kích thích sự phát triển của tế bào xương ở nồng độ 2,67 M [40].

Từ một số loài của chi Goniothalamus, các dẫn xuất acetyl của pyrano-pyrone cũng được phân lập và xác định cấu trúc. Năm 2003, nhóm tác giả S. Wang và cộng sự đã phân lập từ cây G. cheliensis của Trung Quốc hợp chất 7-acetyl-5- deoxygoniopypyrone (32) [41]. Năm 2013, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Văn Hùng đã phân lập từ lá cây G. tamirensis hợp chất 7-epi-5-deoxygoniopypyrone acetate (33) cùng với 2 pyrano-pyrone khác 5-deoxygoniopypyrone (29) và (+)-7-epi- 5-deoxygoniopypyrone (31) [13].

1.3.1.5 Butenolide từ chi Goniothalamus

Hai hợp chất butenolide goniobutenolide A (34) và goniobutenolide B (35) được nhóm các tác giả X.P. Fang và cộng sự phân lập từ loài G. giganteus vào năm 1991. Hai butenolide trên cũng được nhóm nghiên cứu của S.G. Cao và cộng sự phân lập từ loài G. borneensis vào năm 1998 [10].

Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy goniobutenolide A (34) và goniobutenolide B (35) đều có hoạt tính trung bình đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-29; trong đó goniobutenolide B (35) có tính chọn lọc đối với dòng tế bào A-549 (ED50 = 0,91 g/mL) [14].

Năm 2003, nhóm tác giả A. Hisham và cộng sự đã phân lập từ vỏ cây G.

cardiopetalus của Ấn Độ hợp chất cardiobutanolide (36) [42]. Tuy nhiên đến nay chưa có tài liệu công bố về hoạt tính sinh học của hợp chất này.

1.3.1.6 Heptolide từ chi Goniothalamus

Các hợp chất gonioheptolide-A (37) và gonioheptolide-B (38) được nhóm tác giả X.P. Fang và cộng sự phân lập từ vỏ cây G. giganteus vào năm 1993. Năm 1997, nhóm tác giả A. Bermejo và cộng sự phân lập được almuheptolide-A (39) và almuheptolide-B (40) từ vỏ cây G. arvensis [10]. Đến nay vẫn chưa có tài liệu công bố về hoạt tính sinh học của nhóm chất styryl-lactone này.

1.3.1.7 Một số styryl-lactone khác từ chi Goniothalamus

Bên cạnh nhóm các nhóm chất styryl-lactone trên, trong một số loài

Goniothalamus còn phân lập được các styryl-lactone dưới dạng dimer hóa.

Năm 2002, từ rễ cây G. cheliensis nhóm các nhà khoa học Trung Quốc S. Wang và cộng sự đã phân lập được dimer styryl-lactone goniolactone A (41) [43].

Goniolactone A (41) được tạo thành do sự kết hợp của hai phân tử goniodiol

(4) và altholactone (16) qua liên kết ether giữa C-8 và C-7’. Năm 2005, nhóm các nhà khoa học của Đài Loan Y.H. Lan và cộng sự đã phân lập được dimer styryl- lactone digoniodiol (42) từ lá và vỏ cây G. amuyon [25]. Về cấu trúc, digoniodiol

(42) chính là dimer tạo thành từ hai phân tử goniodiol (4) liên kết với nhau qua vị trí C-8 và C-8’ bằng cầu nối ether. Cấu trúc của (42) được khẳng định bằng dữ liệu đo nhiễu xạ tia X. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy digoniodiol (42) có hoạt tính trung bình đối với các dòng tế bào ung thư gan HepG2, Hep3B, ung thư vú MDA- MB-231 và thể hiện hoạt tính mạnh hơn goniodiol (4) đối với các dòng tế bào HepG2 và MDA-MB-231 [25].

Gần đây, năm 2012 tác giả J.X. Zhu và cộng sự đã phân lập được 1 dimer sryryl-lactone goniodilactone (43) từ lá của loài G. cheliensis của Trung Quốc [44]. Goniodilactone (43) và goniolactone A (41) là một cặp đồng phân diasteromer, khác nhau ở cấu hình C-7, C-8, C-7’ và C-8’. Goniodilactone (43) được tạo thành từ phân tử isoaltholactone (17) và một diasteromer của goniodiol (4). Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào in vitro đối với các dòng tế bào ung thư ở người như ung thư tiền liệt tuyến DU 145, PC-3, ung thư vú MCF-7, ung thư phổi A-549, ung thư biểu mô KB cho thấy goniodilactone (43) có hoạt tính đáng kể với giá trị IC50 nằm trong khoảng 1,29-4,56 g/mL, hợp chất này có hoạt tính mạnh hơn isoaltholactone (17) là thành phần cấu tạo nên phân tử (43) đối với tất cả các dòng tế bào trên [44].

1.3.1.8 Sinh tổng hợp styryl-lactone

Theo các tác giả X.P. Fang (1993) và T.K.M. Shing (1995), con đường sinh tổng hợp các styryl-lactone được đề nghị là bắt nguồn từ quá trình sinh tổng hợp acid shikimic, qua phenylalanine rồi tạo thành acid cinnamic (đơn vị cấu trúc C6- C3). (Hình 1.4.).

Hai phân tử acetyl-Coenzyme A kết hợp với nhau tạo thành phân tử C4. Phản

ứng cặp đôi giữa hai đơn vị cấu trúc C6-C3 và C4, sau đó là quá trình lactone hóa để tạo thành styryl-pyrone (R)-goniothalamin (1) với bộ khung cơ bản C4-C3-C6 được coi là chất chìa khóa trung gian. Từ chất chìa khóa trung gian này, qua phản ứng