Con Đường Sinh Tổng Hợp Các Khung Styryl-Lactone Cơ Bản

hydroxyl hóa, vòng hóa khác nhau tạo thành các styryl-lactone với cấu trúc và lập thể phong phú, đa dạng [10], [45].

Hình 1.4. Con đường sinh tổng hợp các khung styryl-lactone cơ bản

1.3.2 Acetogenin từ chi Goniothalamus

Acetogenin là nhóm các hợp chất tự nhiên với cấu trúc hóa học độc đáo, chỉ được tìm thấy trong một số loài thuộc họ Na, trong đó có chi Goniothalamus. Về mặt hóa học, các acetogenin được coi là các dẫn xuất của acid béo với bộ khung cacbon C35 hoặc C37 được tạo thành do sự kết hợp của mạch acid béo C32 hoặc C34 với đơn vị propan-2-ol hình thành vòng -lactone ở đầu mạch. Bên cạnh đó trong phân tử acetogenin còn có thể có thêm một số nhóm chức có oxi như hydroxyl, ketone, epoxide, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran (THP) cùng với liên kết đôi, liên kết ba ở trong mạch [46].

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 184 trang tài liệu này.

Các acetogenin có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như hoạt tính chống ung thư, ức chế miễn dịch, trừ sâu, diệt sinh vật đơn bào, ức chế sự phát triển của côn trùng, diệt giun sán, diệt vi khuẩn, vi nấm, vi-rút, chống sốt rét. Gần đây các nghiên

cứu chỉ ra cho thấy các acetogenin còn có khả năng ức chế chọn lọc sự phát triển của tế bào ung thư. Cơ chế hoạt động chính của các acetogenin là sự ức chế một cách có hiệu quả NADH là enzym thiết yếu của phức hợp I trong hệ thống chuyển electron điều khiển quá trình phosphoryl hóa-oxi hóa của ty thể [11],[46],[50].

Các dạng cấu trúc đặc trưng của acetogenin như sau [46]:

- Các nhóm THF, THP với nhóm thế α-hydroxyl; trong đó có các dạng mono- THF (I, II), bis-THF liền kề (III, IV), bis-THF không liền kề (V, VI), tri-THF (VII), THP (VIII), mono-THF-THP liền kề (IX) (Hình 1.5.).

Hình 1.5. Một số dạng cấu trúc THF, THP của acetogenin

Về mặt lập thể, các vòng THF có thể ở dạng cis hoặc trans và các nhóm OH bên cạnh vòng THF có thể ở dạng erythro hoặc threo.

- Dạng vòng epoxy có thể đơn vòng hoặc đa vòng (XI, XII, XIII) (Hình 1.6.):

Hình 1.6. Một số dạng cấu trúc vòng epoxy của acetogenin

- Các dạng cấu trúc -lactone với hai nhóm chính là -lactone-α,β-không no (XIV-XVIII) và ketolactone (XIX, XX) (Hình 1.7.):

4 1 O

R=H, OH

O R=H, OH O

CH2OH

1 O

(XIV) (XV) (XVI) (XVII)

H3CO R

4 1 O

O O

4 1

O O O O

(XVIII) (XIX)

(XX)

Hình 1.7. Một số dạng cấu trúc vòng -lactone của acetogenin

Các acetogenin được phân lập chủ yếu từ các loài thuộc chi Annona của họ Na (Annonaceae). Đến nay mới chỉ có 6 loài thuộc chi Goniothalamus (G. amuyon, G. donnaiensis, G. gardneri, G. gigianteus, G. sesquipedalis, G. vietnamensis Ban) phân lập được acetogenin thuộc 4 nhóm cấu trúc cơ bản: mono-THF(THP), bis- THF, tri-THF và linear-acetogenin [46].

1.3.2.1 Mono-THF và mono-THP acetogenin

Mono-THF acetogenin đầu tiên được phân lập từ chi Goniothalamus là annonacin (44) và goniothalamicin (45). Hai acetogenin này được nhóm các nhà khoa học Mỹ là A. Alkofahi và cộng sự phân lập từ vỏ cây G. giganteus vào năm 1987 [47].

Annonacin (44) cũng được phân lập từ nhiều loài thuộc chi khác của họ Na. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy annonacin (44) có hoạt tính in vitro đối với dòng tế bào ung thư bạch cầu 9PS, ung thư biểu mô mũi hầu 9KB, ung thư phổi A- 549 và ung thư đại tràng HT-29 với các giá trị ED50 lần lượt là 105; 103; 103; 3,0

g/mL. Goniothalamicin (45) cũng có hoạt tính đối với dòng tế bào 9PS và 9KB nhưng kém hoạt động hơn annonacin (44) [47],[48].

Năm 1997, nhóm tác giả F. Alali và cộng sự đã phân lập từ vỏ loài G. giganteus của Thái Lan annomontacin (46) và annomontacinone (47) [49].

Hai hợp chất này chỉ khác nhau về cấu trúc vòng -lactone đầu mạch, (46) ở dạng -lactone-α,β-không no và (47) ở dạng ketolactone tương ứng. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào cho thấy cả hai hợp chất này đều có hoạt tính đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-29 (giá trị ED50 từ 2,3.1083,21 g/mL); trong đó hoạt tính của annomontacin (46) mạnh hơn annomontacinone (47) [49]. Điều này phù hợp với nhiều acetogenin khác, dạng

-lactone-α,β-không no thường có hoạt tính mạnh hơn dạng ketolactone tương ứng đối với nhiều dòng tế bào ung thư ở người. Đặc biệt annomontacin (46) có hoạt tính rất mạnh đối với các dòng tế bào MCF-7, A-549; mạnh hơn cả đối chứng adriamycin 2,4.106 lần đối với dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [49].

Cũng từ loài G. giganteus trên, năm 1998, nhóm tác giả F. Alali và cộng sự đã phân lập được 2 hợp chất THP-acetogenin pyranicin (48) và pyragonicin (49) [50].

Cả hai hợp chất THP-acetogenin (48) và (49) đều có hoạt tính đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-29, ung thư thận A-498, ung thư tiền liệt tuyến PC-3 và ung thư tuyến tụy PACA-2 với giá trị ED50 1,3.1032,8 g/mL; trong đó hoạt tính của pyragonicin (49) kém hơn pyranicin (48) [50].

Ở Việt Nam đến nay mới chỉ có 2 loài thuộc chi Goniothalamus họ Na được nghiên cứu về thành phần hóa học; trong đó từ rễ của loài G. vietnamesis (Bổ béo đen) nhóm tác giả Nguyễn Mạnh Cường và cộng sự đã phân lập được 6 acetogenin mới (2003, 2006) [51],[52]. Các acetogenin mới này ở dạng 3 cặp đồng phân govietnin A, B (50), govietnin C và 34-epi-govietnin C (51), cis-govietnin C và 34- epi-cis-govietnin C (52) đều có khung cacbon C35 với cấu trúc mono-THF, trong đó cặp đồng phân 51 và 52 có cấu trúc dạng -hydroxy--lactone-α,β-không no. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào cho thấy hỗn hợp 50 và (51, 52) có hoạt tính in vitro đối với dòng tế bào ung thư phổi A-549 của người với giá trị ED50 lần lượt là 0,91 và 1,01 g/mL [51],[52].

threo

trans

threo

(50)

O 1

32 35

threo

trans threo

OH OH

7 4 2 1 O

OH OH

(51)

OH O

threo

cis threo

OH OH

7 4 2 1 O

OH OH

(52)

OH O

1.3.2.2 Bis-THF acetogenin

Từ vỏ cây G. giganteus của Thái Lan, nhóm các tác giả J.L. McLaughlin và cộng sự (1997) đã phân lập được (2,4-cis và 2,4-trans)-gigantecinone (53) và gigantecin (54) là các bis-THF-aetogenin với hai vòng THF không kề nhau đều có hoạt tính đối với các dòng tế bào ung thư phổi A-549, ung thư vú MCF-7, ung thư đại tràng HT-29, ung thư thận A-498, ung thư tiền liệt tuyến PC-3 và ung thư tuyến tụy PACA-2 với giá trị ED50 nằm trong khoảng 1,08.1031,0 g/mL, trong đó chất 54 có hoạt tính mạnh hơn 53 [53].

1.3.2.3 Tri-THF acetogenin

Đây là loại acetogenin ít gặp trong tự nhiên. Đến nay mới chỉ có một tri-THF- acetogenin được phân lập từ họ Na là goniocin (55). Hợp chất này được nhóm tác giả Z.-M. Gu và cộng sự phân lập từ loài G. giganteus vào năm 1994 [54]. Tri- THF-acetogenin này có cấu hình tương đối của vòng THF và nhóm OH kề bên là trans-threo-trans-threo-trans-threo.

1.3.2.4 Linear-acetogenin

Năm 1997, từ rễ của cây G. gardneri của Trung Quốc, nhóm tác giả Z. Jiang và cộng sự đã phân lập được hai linear-acetogenin gardnerilin A (56) và gardnerilin B (57) [55]. Hai chất này đều thuộc nhóm C35 linear-acetogenin có các cặp vicinal- OH.

threo

OH OH

1 O

OH OH O

(56)

threo

1 O

OH O

(57)

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào cho thấy gardnerilin A (56) có hoạt tính đối với các dòng tế bào ung thư ở người như ung thư biểu mô KB, ung thư đại tràng HTC-8, ung thư gan Bel-7402 với giá trị IC50 tương ứng >10, >10 và 3,6g/mL; trong khi đó gardnerilin B (57) có giá trị IC50 đối với các dòng tế bào KB, HTC-8, Bel-7402 lần lượt là 5,5; 4,2; 8,5g/mL [55]. Điều này cho thấy việc tăng thêm nhóm OH trong hợp chất (56) đã làm giảm đáng kể hoạt tính gây độc tế bào của chất này. Như vậy, mức độ phân cực của mạch dài trong phân tử acetogenin có vai trò quan trọng đối với hoạt tính sinh học của nhóm chất này.

Năm 1999, từ cây G. gardneri của Sri Lanka, nhóm tác giả P.G. Waterman và cộng sự đã phân lập được một linear-acetogenin mới là goniothalamusin (58) có khung cacbon C25 với nhóm cấu trúc -hydroxymethyl--lactone bão hòa có cấu hình trans, một liên kết ba trong mạch dài và nhóm vinyl cuối mạch [56]. Đây là acetogenin với khung cacbon bất thường so với các acetogenin hầu hết đều có khung cacbon C35 hoặc C37.

1.3.2.5 Sinh tổng hợp acetogenin

Các acetogenin được coi là các dẫn xuất của acid béo với bộ khung cacbon C35 hoặc C37 được tạo thành do sự kết hợp của mạch acid béo C32 hoặc C34 với đơn vị propan-2-ol hình thành vòng -lactone ở đầu mạch. Cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu thực nghiệm về con đường sinh tổng hợp acetogenin song với đặc điểm cấu trúc của phân tử, các acetogenin được coi tạo thành từ con đường sinh tổng hợp poliketide. Các vòng THF, THP, epoxide được hình thành từ quá trình epoxi hóa các liên kết đôi, tiếp theo đó là quá trình mở vòng epoxide rồi vòng hóa lại. Giả thuyết về con đường sinh tổng hợp acetogenin được khẳng định nhờ mối liên hệ về cấu trúc của các acetogenin không vòng THF, dạng epoxide, vị trí liên kết đôi tương ứng với các THF-acetogenin [11].

Chẳng hạn, các acetogenin có cấu trúc mono-THF với hai nhóm OH liên kết ở vị trí α so với vòng THF được hình thành từ cis-cis diene hoặc trans-cis diene tương ứng qua phản ứng epoxi hóa rồi vòng hóa; các mono-THF-acetogenin có một nhóm OH bên cạnh vòng THF được hình thành từ keto cis-alkene hoặc keto trans-alkene qua các bước khử hóa nhóm keto rồi vòng hóa (Hình 1.8.) [50].

Hình 1.8. Quá trình hình thành mono-THF acetogenin