Tác Dụng Của Cytokine Tiền Viêm Trên Hệ Thống Tạng

mở [89]. Nồng độ IL-6 có liên quan một cách độc lập với các biến chứng sau phẫu thuật như MODS [43]. Vì vậy, IL-6 đã sử dụng để dự đoán kết quả và phân loại bệnh nhân để can thiệp điều trị [101].

- Interleukin-10

IL-10 được sản xuất bởi tế bào T và tế bào mô-nô. IL-10 có tác dụng đa dạng trong điều biến MD với đặc tính chống viêm mạnh. IL-10 ức chế sự hoạt hóa đại thực bào và sự tổng hợp các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL- 6 và IL-8 ở tế bào mô-nô/đại thực bào [78], [102], [171]. Vì vậy, IL-10 có thể có tác dụng bảo vệ trong những tình trạng viêm nặng [183].

Tuy nhiên, IL-10 gây giảm biểu hiện MHC lớp II (HLA-DR) ở tế bào mô-nô sau chấn thương [78]. Sự sản xuất quá mức IL-10 làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng và có nguy cơ phát triển các biến chứng nhiễm khuẩn nặng [78], [107]. IL-10 có liên quan đến tình trạng ức chế MD đi kèm với xuất huyết [107]. IL-10 phản ánh mức độ nặng tổn thương và tăng cao đáng kể ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn, MODS hoặc hội chứng suy hô hấp cấp và IL-10 cũng tăng cao ở những bệnh nhân tử vong [78].

IL-10 là yếu tố dự đoán đáng chú ý đối với nhiễm trùng hậu phẫu và tử vong do nhiễm khuẩn, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bất hoạt tế bào mô-nô sau tổn thương nặng và nhiễm khuẩn [107].

IL-10 có vai trò trong kiểm soát mức độ và thời hạn phản ứng viêm. IL- 10 làm giảm đáp ứng viêm tại chỗ và toàn thân do ngăn cản sự di chuyển tế bào, đặc biệt ngăn cản dòng bạch cầu đi vào vị trí tổn thương [40]. Sự hiện diện của IL-10 và TGF-β thúc đẩy sự chuyển hướng tế bào Th0 thành tế bào lympho T điều hòa (Treg). Người ta dự đoán rằng Treg là những tế bào ức chế mạnh đối với hệ MD tự nhiên và thích ứng và đóng vai trò chính trong bệnh sinh ức chế MD sau tổn thương phẫu thuật và chấn thương [107].

1.3.3.4. Tác dụng của cytokine tiền viêm trên hệ thống tạng

Khi các cytokine tiền viêm đi vào tuần hoàn có thể gây ra nhiều tác dụng đối với hệ thống tạng (bảng 1.3) [102].

Bảng 1.3. Tác dụng của các cytokine tiền viêm trên hệ thống tạng

Tạng

Tác dụng
- Tim - Mạch - Hô hấp - Thận - Gan - Đông máu	Ức chế co bóp cơ tim, rối loạn chức năng thất trái. Giãn mạch Tổn thương phổi cấp, có vai trò trong hội chứng suy hô hấp cấp Tổn thương cầu thận và tế bào ống thận Tăng tổng hợp các protein pha cấp Điều hòa các con đường đông máu ngoại sinh và con đường protein C, ức chế tiêu sợi huyết, có vai trò đối với sự tiến triển đông máu nội mạch rải rác và huyết khối.

Có thể bạn quan tâm!

• Đặc Điểm Miễn Dịch Trong Bệnh Tứ Chứng Fallot
• Đáp Ứng Viêm Toàn Thân Đối Với Tuần Hoàn Ngoài Cơ Thể
• Định Nghĩa Thống Nhất Về Bệnh Cảnh Lâm Sàng Dẫn Đến Suy Tạng
• Thang Điểm Glasgow Đánh Giá Bệnh Nhân Hôn Mê
• Các Dấu Hiệu Sống Và Các Biến Xét Nghiệm Theo Nhóm Tuổi
• Nghiệm Pháp Miễn Dịch Hóa Phát Quang Định Lượng

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

* Nguồn: theo Johnson G. R. (2009) [102]

1.4. VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT

1.4.1. Tác dụng dược lý miễn dịch của glucocorticoid

Glucocorticoid là chất chống viêm và ức chế MD mạnh [193]. Trong số các tác dụng khác, GC có chức năng quan trọng trong duy trì trương lực mạch và có thể có tác dụng đến chức năng cơ tim [51]. Mặc dù được gọi dưới nhiều tên khác nhau như steroid, corticoid, corticosteroid hay glucocorticoid, nhưng tất cả đều chỉ chung một loại là GC.

- Cơ chế tác dụng của glucocorticoid

GC tác dụng qua nhiều cơ chế gen và ngoài gen (genomic and non genomic mechanisms) [193]. Trong đó, ức chế NF-κB được cho là cơ chế chính trong các tác dụng ức chế MD và chống viêm [92]. Trái lại, cơ chế ngoài gen có thể giải thích cho các tác dụng nhanh chóng của GC [193].

- Tác dụng phụ của glucocorticoid

Sử dụng quá liều hoặc kéo dài có thể làm tăng quá mức một số tác dụng sinh lý bình thường của GC dẫn tới các tác dụng phụ của corticoid khoáng (mineralocorticoid) và corticoid đường (glucocorticoid) [56].

1.4.2. Glucocorticoid trong phẫu thuật

Từ 1958, glucocorticoid đã được sử dụng trong ngoại khoa [197]. Việc sử dụng GC trước phẫu thuật làm giảm buồn nôn sau phẫu thuật, tác dụng giảm đau và giảm tiêu thụ các dẫn chất thuốc phiện (opioid) [104].

Một liều đơn dexamethasone (DEXA) hoặc methylprednisolone (MP) đường tĩnh mạch đã được chấp nhận để dự phòng hiệu quả nôn mửa sau phẫu thuật [104], [130], [197]. Người ta cho rằng đáp ứng viêm sau phẫu thuật có thể được ngăn chặn hiệu quả bằng GC đường toàn thân, tuy nhiên, cần lưu ý các tác dụng tăng glucose máu và quá trình lành vết thương [104], [197].

1.4.3. Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở

1.4.3.1. Đại cương

Được sử dụng đầu tiên trong phẫu thuật tim mở từ những năm 1960, GC là thuốc điều trị chống viêm ưu tiên chọn lựa và đã được nghiên cứu rộng rãi do đặc điểm chống viêm mạnh và phổ rộng. Tuy nhiên, việc sử dụng GC trong lĩnh vực này vẫn còn đang bàn cãi [53], [108], [130], [181].

Người ta cho rằng tác dụng ức chế MD của GC có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng hậu phẫu. Tuy nhiên, việc sử dụng GC trong phẫu thuật đã không đi kèm với tăng tỷ lệ nhiễm trùng hậu phẫu kể cả ở bệnh nhân tiểu đường [53], [94]. Hơn nữa, qua y văn, người ta chưa phát hiện bằng chứng tăng tỷ lệ tác dụng phụ nặng như biến chứng đường tiêu hóa, chậm lành vết thương hoặc các biến chứng khác sau dùng GC một lần với mọi liều hoặc sử dụng ngắn hạn (< 24 đến 72 giờ). Tuy nhiên, việc không có bằng chứng này không phải là không có nguy cơ [94], [95], [104], [189].

Augoustides (2012) và nhiều tác giả cho thấy GC làm giảm đáp ứng viêm đối với THNCT theo nhiều cách bao gồm cả hai pha đáp ứng viêm sớm và muộn. Sử dụng GC trước khi chạy THNCT làm giảm có ý nghĩa đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương cơ tim, cải thiện diễn biến hậu phẫu và các kết quả lâm sàng sau phẫu thuật tim mở [38], [51], [62], [95], [108]. Các nghiên cứu gần đây đã tiếp tục chứng tỏ hiệu quả của GC trong cải thiện sự sống sót ở bệnh cảnh này [38], [182].

1.4.3.2. Một số khuyến cáo

- GC đã được Hội Tim (mạch) Hoa Kỳ (American Heart Association) (2004) khuyến cáo ở bệnh nhân lớn tuổi ghép cầu nối động mạch vành: “Sử dụng GC không đắt tiền và hình như làm giảm nguy cơ của đáp ứng viêm

30

toàn thân sau THNCT với ít tác dụng phụ. Hiểu biết hiện nay ủng hộ việc sử dụng GC dự phòng rộng rãi ở những bệnh nhân phẫu thuật tim với THNCT” và những phát hiện hiện nay đang ủng hộ thêm cho khuyến cáo này. Tuy nhiên, khuyến cáo này không đề cập đến liều GC [71], [130], [182].

- Theo Bocsi (2011), từ 10 năm qua, việc sử dụng MP trước phẫu thuật ở trẻ em là một quy trình chuẩn đã được thế giới chấp nhận [46].

- Jansen (1991) và Bronicki (2000) đã khuyến cáo sử dụng DEXA 1 mg/kg đối với bệnh nhân phẫu thuật ghép cầu nối mạch vành và trẻ em phẫu thuật tim mở [50], [99].

1.4.3.3. Loại thuốc và các kiểu dự phòng

- Nghiên cứu của Cappabianca (2011) cho thấy các loại GC được sử dụng trong các thử nghiệm là MP (51,4%), DEXA (34,3%), hydrocortisone (5,7%), prednisolone (2,9%) hoặc phối hợp MP + DEXA (5,7%) [53].

- Thời gian sử dụng bao gồm sử dụng trong phẫu thuật, trước và trong phẫu thuật hoặc trước, trong và sau phẫu thuật. Trong đa số các nghiên cứu (74,3%), GC được sử dụng trước hoặc trong phẫu thuật; một số ít nghiên cứu sử dụng thêm sau phẫu thuật [53].

- Nhiều nghiên cứu lâm sàng và phòng thí nghiệm đã gợi ý việc sử dụng GC trước khi chạy THNCT có thể cải thiện diễn biến hậu phẫu sau THNCT [38], [50], [154].

1.4.3.4. Chỉ định, chống chỉ định và liều lượng

- Chỉ định: theo quyết định của bác sĩ, trẻ sơ sinh, thời gian THNCT > 2 giờ và THNCT kết hợp với ngừng tuần hoàn hạ nhiệt sâu [38].

- Chống chỉ định: loét dạ dày tá tràng, đái tháo đường, nhiễm trùng, suy giảm MD, … [56], [95], [189].

- Liều lượng: mặc dù có sự khác nhau rất lớn về loại GC, liều lượng, đường dùng và thời gian sử dụng nhưng đa số sử dụng liều cao, hai loại thường sử dụng nhất là DEXA 1 mg/kg và MP 30 mg/kg [38], [130].

1.4.3.5. Sử dụng bổ sung sau phẫu thuật

- Một số nghiên cứu sử dụng bổ sung 1 hoặc 2 liều sau phẫu thuật để bảo

đảm tác dụng chống viêm của liều sử dụng trước hoặc trong phẫu thuật [53].

- Một số nghiên cứu sử dụng bổ sung hydrocortisone sau phẫu thuật từ 5 - 7 ngày với liều giảm dần theo quan điểm dự phòng suy tuyến thượng thận sau phẫu thuật tim mở, nhất là ở trẻ sơ sinh [51], [93], [183].

- Chỉ định điều trị LCOS nặng không đáp ứng điều trị do hội chứng thoát dịch mao mạch nặng, dự phòng phù thanh quản sau thở máy [51], [119].

- Đối với các biến chứng khác: không có chỉ định sử dụng GC [51], [119].

1.4.3.6. Một số đặc điểm của dexamethasone và methylprednisolone

Độ mạnh tương đối của DEXA so với MP dường như không rõ. Ngoài những tác dụng chung của GC, DEXA và MP có một số điểm khác biệt (bảng 1 - phụ lục 2). Hai nghiên cứu ngẫu nhiên trong phẫu thuật tim đã chứng tỏ không có sự khác biệt giữa liều DEXA 1 mg/kg hoặc MP 30 mg/kg trong việc làm giảm đáp ứng viêm đối với phẫu thuật. Tuy nhiên, người ta nhận thấy thời gian sử dụng GC có thể có vai trò quan trọng trong việc cải thiện đáp ứng viêm và tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật [95].

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC

1.5.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới

- Franke (2002) nghiên cứu 25 bệnh nhân nam phẫu thuật ghép cầu nối động mạch vành. Kết quả đã chứng tỏ phẫu thuật tim gây ra đáp ứng MD hai pha. Pha thứ nhất (ngày 1 sau phẫu thuật) hình như đại diện cho phản ứng tiền viêm và chống viêm của hệ MD tự nhiên, các đáp ứng này trở về mức trước phẫu thuật vào ngày 3 sau phẫu thuật. Pha thứ hai (ngày 5 sau phẫu thuật) có thể đại diện cho sự đáp ứng của MD thích ứng và đặc trưng bởi phản ứng chống viêm. Điều này giải thích tại sao đáp ứng viêm toàn thân xảy ra ngay sau khi phẫu thuật tim, trong khi đó nhiễm trùng xảy ra muộn hơn [82].

- Bochicchio (2002) theo dõi 702 bệnh nhân chấn thương. Điểm SIRS (≥

2) từ ngày 3 đến ngày 7 là một chỉ điểm có ý nghĩa của nhiễm trùng bệnh viện và thời gian nằm viện. SIRS dai dẳng là chỉ điểm của nhiễm trùng bệnh viện trong chấn thương. Việc theo dõi điểm SIRS hàng ngày dễ thực hiện và nên xem xét ở tất cả những bệnh nhân chấn thương nguy cơ cao [44].

- Van Dongen (2003) nghiên cứu 78 bệnh nhân TOF sửa chữa toàn phần không sử dụng GC, tuổi trung bình là 8 tháng. Kết quả: 9 (11,53%) biểu hiện MODS trong đó 1 bệnh nhân suy 2 tạng và 8 suy 3 - 4 tạng. Tất cả bệnh nhân phục hồi hoàn toàn. 6 bệnh nhân nhiễm trùng (8%) bao gồm 3 NKH, 2 viêm trung thất và 1 nhiễm trùng tiết niệu. Tuổi < 3 tháng đi kèm với tăng sử dụng các thuốc trợ tim mạch (inotrop), tỷ lệ suy tạng cao hơn; thời gian thở máy và nằm ICU dài hơn [172].

- Li (2009) nghiên cứu 99 bệnh TOF được phẫu thuật sửa chữa toàn phần, không sử dụng GC bao gồm 2 nhóm: nhóm 1 sau “điều kiện hóa” (postconditioning) (n = 48) và nhóm chứng (n = 51). Tỷ lệ biến chứng nặng giảm ở nhóm sau điều kiện hóa (12,5%) so với nhóm chứng (33,3%; p = 0,016). Thời gian thở máy và thời gian nằm ICU giảm có ý nghĩa ở nhóm 1 [117].

- Dự phòng đáp ứng viêm bằng GC đã được báo cáo làm giảm cytokine tiền viêm (IL-6) và tăng cytokine chống viêm (IL-10) sau THNCT. Bocsi (2011) hồi cứu 198 trẻ được phẫu thuật TBS (thông liên thất và thông liên nhĩ) tuổi từ 3 - 16 năm chọn được 2 nhóm: nhóm không MP (n = 10) và có MP (n =

23) trước THNCT. Đa số bệnh nhân tại cơ sở nghiên cứu được sử dụng MP và chỉ một số ít không dùng MP. Liều trung bình là 11 mg/kg (từ 10 - 16 mg/kg). Diễn biến hậu phẫu và theo dõi của 2 nhóm không có biến chứng. Sự giải phóng IL-6, IL-8 giảm và sự giải phóng IL-10 tăng lên do tác dụng của MP, … MP mang lại sự chuyển dịch một phần của đáp ứng MD ngắn hạn đối với phẫu thuật tim mở trong khi nó thúc đẩy một số quá trình chống viêm và làm giảm đồng thời các mức cytokin tiền viêm. Những thay đổi MD này có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh cảnh phức tạp hơn như phẫu thuật tim trẻ sơ sinh hoặc phẫu thuật tim với THNCT kéo dài và đáp ứng viêm toàn thân mạnh [46]. Tương tự, El Azab (2002) nghiên cứu 17 bệnh nhân phẫu thuật ghép cầu nối mạch vành: nhóm 1 (n = 9, nhận 100 mg DEXA trước khi khởi mê) và nhóm 2 (n = 8, nhận placebo). TNF-α và IL-8 không tăng rõ rệt ở nhóm 1 nhưng tăng rõ rệt ở nhóm 2 so với trước phẫu thuật (p < 0,05). IL-6 tăng ở cả hai nhóm, nhưng thấp hơn ở nhóm 1 (p < 0,05). IL-10 tăng ở cả hai

nhóm và cao hơn ở nhóm 1 (p < 0,05). Sử dụng DEXA trước phẫu thuật làm thay đổi cytokin theo hướng chống viêm. Kết quả sau phẫu thuật có thể được cải thiện bởi sự ức chế đáp ứng viêm toàn thân [75].

- Madhok (2006) nghiên cứu 20 bệnh nhi TBS tuổi < 18 năm được phẫu thuật tim mở. IL-6, IL-8 và IL-10 tăng vào ngày 1 sau phẫu thuật so với trước phẫu thuật (p < 0,01); trái lại IL-1β, IL-12 và TNF-α không khác biệt. Mức IL-6 và IL-8 tương quan thuận với mức độ can thiệp sau phẫu thuật và nhu cầu cao hơn về inotrop. IL-6 và IL-8 tương quan nghịch với sự bão hòa oxy tĩnh mạch. Không có tương quan giữa mức cytokine cao nhất (IL-6 và IL8 ngày 1 sau phẫu thuật) với tổng thời gian nằm ICU, thời gian nằm viện và thời gian thở máy, ... Các dữ liệu nghiên cứu ủng hộ cho giả thuyết biểu hiện tím, thời gian THNCT, tính phức tạp của khiếm khuyết tim và phẫu thuật sửa chữa là những yếu tố góp phần vào đáp ứng viêm sau phẫu thuật. Đáp ứng tiền viêm sau phẫu thuật tim mở có liên quan đến tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật với tăng nhu cầu can thiệp [120].

- Nhìn chung, các nghiên cứu không ủng hộ việc sử dụng GC cho rằng dự phòng GC không có hiệu quả đối với tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật, thời gian thở máy, phẫu thuật lại do chảy máu (nhất là ở nhóm nguy cơ thấp), thậm chí còn tăng nguy cơ tác dụng phụ như tăng glucose máu và nhiễm trùng sau phẫu thuật [33], [138], [153]. Trái lại, nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ dự phòng GC là an toàn và hiệu quả trong việc làm giảm tỷ lệ một số biến chứng sau phẫu thuật tim, giảm chảy máu sau phẫu thuật và không tăng nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật (đối với trẻ thuộc nhóm nguy cơ cao) hoặc tác dụng phụ [46], [53], [62], [68].

Ngoài ra, một số nghiên cứu không thấy sự khác biệt về các kết quả sớm của hai phương pháp phẫu thuật qua thất phải và qua nhĩ phải/động mạch phổi. Alexiou (2002) nghiên cứu trên 160 bệnh nhân TOF đã chứng tỏ tỷ lệ tử vong và biến chứng sớm sau phẫu thuật như suy tim, suy hô hấp, suy thận, nhiễm trùng, … không khác biệt giữa hai phương pháp [32]. Tương tự, Giannopoulos (2005) [86] và Karl (2012) [105] đã ghi nhận các kết quả ngay sau phẫu thuật không khác nhau giữa hai phương pháp phẫu thuật trên.

1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nước

Nhiều nghiên cứu trong nước đã đề cập đến các khía cạnh liên quan đến sự biến đổi interleukin, MD ở một số bệnh lý liên quan đến viêm, suy đa tạng cũng như các kết quả và biến chứng sau phẫu thuật tim mở.

- Hằng số sinh học người Việt nam cho thấy nồng độ TNF-α là 19,5 ± 11,3 và IL-6 là 30,6 ± 22,2 pg/mL [4]. Phan Thị Hồng Diệp (2008) nghiên cứu trên 38 bệnh nhân ≥ 60 tuổi trong đợt cấp bệnh viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, IL- 6 = 26,22 ± 28,36 pg/mL cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng là 5,37 ± 3,07 pg/mL [5]. Nguyễn Trọng Hiếu (2009) nghiên cứu ở 100 bệnh nhân viêm tụy cấp cho thấy IL-6 huyết thanh tăng cao nhất ngay trong ngày đầu, rồi giảm dần ở những ngày sau [9]. Kết quả của Hồ Thị Thiên Nga (2007) [16] và Hoàng Thị Anh Thư (2010) [24] cho thấy số lượng tế bào lympho sau phẫu thuật giảm rõ rệt, trái lại BCTT tăng cao sau phẫu thuật ở cả hai nhóm TBS và bệnh tim mắc phải; tuy nhiên, nghiên cứu của Hoàng Thị Anh Thư (2010) không thấy mối liên quan giữa biến chứng nhiễm trùng hậu phẫu với số lượng BCTT và lympho [24]. Đồng Sĩ Sằng (2007) nghiên cứu trên 60 bệnh nhân TBS có tím (Fallot) và không tím cho thấy rối loạn chức năng tiểu cầu và tiêu sợi huyết kéo dài đến 6 giờ sau phẫu thuật [21].

- Lê Thị Phương Anh (2010) nghiên cứu 40 bệnh nhân phẫu thuật cầu nối mạch vành (và 40 người chứng trưởng thành) ghi nhận IL-6 và CRP trước phẫu thuật lần lượt là 4,17 ± 2,31 pg/mL và 3,02 ± 2,01 mg/L. IL-6 tăng nhanh khi bắt đầu kẹp động mạch chủ và đạt đỉnh vào thời điểm kết thúc phẫu thuật với giá trị trung bình 14.878,75 ± 14.413,24 pg/mL và giảm dần vào 72 giờ sau phẫu thuật nhưng vẫn chưa trở về giá trị bình thường trước phẫu thuật. CRP tăng chậm hơn IL-6, bắt đầu tăng cao 24 giờ sau phẫu thuật, đạt đỉnh vào 72 giờ sau phẫu thuật với giá trị trung bình 143,78 ± 80,90 mg/L. Nồng độ IL- 6 (cao nhất) và CRP vào thời điểm kết thúc phẫu thuật tương quan thuận với các biến số của cuộc phẫu thuật (thời gian THNCT, thời gian kẹp động mạch chủ và thời gian phẫu thuật) và một số biến chứng như SIRS và MODS [1].