Định Nghĩa Thống Nhất Về Bệnh Cảnh Lâm Sàng Dẫn Đến Suy Tạng

Mặc dù những cơ chế này có tính bảo vệ nhưng đáp ứng toàn thân đối với phẫu thuật có thể dẫn đến SIRS (sơ đồ 3 - phụ lục 2) [62], [91], [156].

Đáp ứng stress đối với phẫu thuật và THNCT đặc trưng bởi sự tăng tiết các hormon stress (adrenaline và cortisol, …) [91], [108]. Đáp ứng này ở trẻ sơ sinh nặng hơn so với bệnh nhân lớn tuổi [108].

Hormon stress có thể tham gia vào quá trình bệnh sinh của nhiễm trùng và rối loạn chức năng tạng sau phẫu thuật. Sự hoạt hóa trục dưới đồi-tuyến yên- thượng thận cần để đáp ứng đối với stress nặng nhưng cortisol quá cao có thể làm chậm lành vết thương do thúc đẩy dị hóa, ức chế MD và nhiễm trùng [107].

Ngoài ra, hormon giới tính cũng có các tương tác quan trọng với hệ MD và điều biến đáp ứng viêm [78], [155]. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng về vai trò của hormon giới tính cho thấy những kết quả trái ngược [78].

1.2.3.2. Các giai đoạn tiến triển trong đáp ứng viêm

Đối với bệnh sinh của SIRS, trên cơ sở đề nghị của Bone (mô hình tiến triển 3 giai đoạn), đáp ứng viêm được chia làm 4 giai đoạn (bảng 1.1) [78].

Bảng 1.1. Các giai đoạn đáp ứng viêm

Giai đoạn

Đặc điểm	Biểu hiện
1	Đáp ứng viêm tại chỗ	Sưng, nóng, đỏ, đau
2	Đáp ứng viêm pha cấp (các chất trung gian viêm vào máu)	- Xét nghiệm: đáp ứng viêm có thể phát hiện bằng xét nghiệm - Lâm sàng: “Tiêu chuẩn SIRS”
3	Viêm toàn thân nặng (SIRS)	Rối loạn nặng cân bằng nội môi
4	Đáp ứng toàn thân quá mức Ức chế MD có tính hệ thống	MODS

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

* Nguồn: theo Faist E. (2008) [78]

1.2.3.3. Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

Định nghĩa chính thức của SIRS là đáp ứng viêm toàn thân đối với nhiều tác động lâm sàng nặng được biểu hiện bởi ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn:

1) Tăng hoặc hạ thân nhiệt, 2) Nhịp nhanh, 3) Thở nhanh hoặc tăng thông khí,

4) Tăng hoặc giảm bạch cầu (bảng 1.2) [47], [145].

Bảng 1.2. Định nghĩa thống nhất về bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy tạng

1. Nhiễm trùng (infection): đáp ứng viêm đối với sự hiện diện của vi sinh vật hoặc sự xâm nhập vi sinh vật vào mô vật chủ (thường vô khuẩn).

2. Vãng khuẩn huyết (bacteremia): hiện diện vi khuẩn sống trong máu.

3. SIRS: khi có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau:

- Thân nhiệt > 380C hoặc < 360C

- Mạch > 90 lần/phút

- Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg

- BC > 12 x 109/l, < 4 x 109/l hoặc > 10% các dạng chưa trưởng thành.

4. Nhiễm khuẩn huyết (sepsis): SIRS gây ra do nhiễm trùng (nghi ngờ hoặc xác định).

5. Nhiễm khuẩn huyết nặng (severe sepsis): nhiễm khuẩn huyết đi kèm với ít nhất 1 tạng suy hoặc giảm tưới máu.

6. Sốc nhiễm khuẩn (septic shock): nhiễm khuẩn nặng đi kèm với hạ huyết áp mà không đáp ứng với bù dịch đầy đủ.

7. MODS: tổn thương ≥ hai hệ thống tạng ở bệnh nhân bệnh lý cấp tính mà sự cân bằng nội môi không thể duy trì nếu không can thiệp điều trị.

* Nguồn: theo Bone R. C. (1992) [47], Goldstein B. (2005) [87], Levy M. M. (2001) [116] và Robertson C. M. (2006) [145]

Quan niệm SIRS được chấp nhận rộng rãi bởi các nhà lâm sàng và nghiên cứu [116]. Thuật ngữ “MODS” được thay cho “multiple organ failure” để nhấn mạnh khả năng hồi phục và bản chất động của hội chứng này [69].

Để đơn giản hóa, SIRS được phân thành hai loại: đáp ứng viêm toàn thân không do nhiễm trùng như bỏng, chấn thương, phẫu thuật, viêm tụy, … gọi là SIRS và đáp ứng viêm toàn thân do nhiễm trùng gọi là NKH [55], [145]. SIRS và NKH có nhiều đặc điểm chung. Cả hai khởi phát sản xuất các chất trung gian viêm giống nhau dẫn đến MODS và cuối cùng có thể tử vong [55].

Trong hầu hết các trường hợp, đáp ứng viêm này gồm 2 pha: pha đầu là

MODS sớm

Bình thường

NHIỄM TRÙNG

MODS muộn

Tiền viêm

pha tiền viêm chiếm ưu thế (trong 36 giờ đầu) được điều hòa bởi hệ MD tự nhiên với biểu hiện SIRS. Trong vài ngày tiếp theo, pha chống viêm chiếm ưu thế được điều hòa bởi hệ MD thích ứng với biểu hiện ức chế MD làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng (sơ đồ 1.7) [82], [91], [107], [199].

Chống viêm

Sơ đồ 1.7. Sự tiến triển của đáp ứng viêm

Đáp ứng viêm gồm hai pha: pha đầu biểu hiện đáp ứng tiền viêm (SIRS) chiếm ưu thế chủ yếu do ĐTB và 2 cytokine TNF-α và IL-6, pha tiền viêm có thể dẫn đến MODS sớm. Pha thứ hai biểu hiện chủ yếu là đáp ứng chống viêm (CARS) do Th2 và các cytokine IL4, IL-10 và TGF-β. Pha chống viêm biểu hiện hiện ức chế MD và cũng có thể dẫn đến MODS muộn.

* Nguồn: theo Ravat F. (2011) [199]

Cả SIRS và nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS) đều có thể dẫn đến MODS. Moore (1995) đã mô tả mô hình MODS sớm và muộn (sơ đồ 1.8) phụ thuộc vào mức độ nặng của tổn thương đầu tiên và ngày càng được nhiều tác giả ủng hộ [107], [176], [199].

Theo ước tính, khoảng 1/3 bệnh nhân nội trú, trên 50% bệnh nhân nằm hồi sức và trên 80% bệnh nhân nằm hồi sức ngoại có các tiêu chuẩn của SIRS [145]. Tùy vào nhóm bệnh, tỷ lệ tử vong có thể lên đến 90% [118]. Mặc dù do nhiều bệnh lý khác nhau nhưng cơ chế gây ra SIRS lại giống nhau. SIRS đại diện cho sự đáp ứng của cơ thể đối với một biến cố kích thích hơn là hậu quả trực tiếp của biến cố đó [145].

Đáp ứng viêm

MODS

Mô hình “one-hit”

SIRS

(qua trung gian MD tự nhiên)

Viêm nặng

Mô hình “two-hit” Stress phẫu thuật bổ sung Tổn thương thiếu máu/ tái tưới máu

Nhiễm trùng

Viêm trung bình

Thời gian sau tổn thương

Ức chế MD trung bình

Tổn thương phẫu

thuật/ chấn thương

Ức chế MD nặng

CARS

(qua trung gian MD thích ứng)

Đáp ứng chống viêm

Sơ đồ 1.8. Mô hình tổn thương đối với SIRS, CARS và MODS

Tác động nặng ban đầu có thể gây ra đáp ứng tiền viêm sớm dữ dội và SIRS nặng (mô hình “một tác động” (“one-hit”) dẫn đến hậu quả MODS sớm. Trong bệnh cảnh “hai tác động”(“two-hit”), bệnh nhân bị SIRS mức độ trung bình ban đầu cuối cùng phát triển MODS muộn vì sự tái hoạt hóa đáp ứng viêm do phẫu thuật lại, tổn thương I/R hoặc nhiễm trùng. Những bệnh nhân sống sót từ SIRS sớm do tổn thương nặng có thể phát triển CARS đi kèm với nhiễm trùng hậu phẫu.

* Nguồn: theo Kimura F. (2010) [107]

1.3. THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG VIÊM

1.3.1. Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm

Tổn thương phẫu thuật và chấn thương ảnh hưởng nặng nề đến các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng, cả tiền viêm và chống viêm [91], [107]. Bất kỳ nguyên nhân nào gây ra stress hoặc tổn thương mô đều là những tín hiệu nguy hiểm đối với hệ MD [55]. Các tín hiệu nguy hiểm được gọi là các phân tử DAMPs (danger-associated molecular patterns) bao gồm PAMP (pathogen- associated molecular-pattern) và DAMP (damage-associated molecular- pattern) hay alarnin. Các đáp ứng MD tự nhiên và thích ứng được khởi đầu và điều hòa bởi DAMPs qua các thụ thể nhận diện các phân tử trên (sơ đồ 4 - Phụ

lục 2) [55], [107]. Viêm là sự đáp ứng đầu tiên đối với DAMPs và sự hoạt hóa các tế bào MD là điều kiện tiên quyết để khởi phát đáp ứng viêm [55].

Nhiều biến chứng sau phẫu thuật tim có liên quan với sự rối loạn điều hòa MD [143]. Đáp ứng viêm đạt đỉnh vào ngày thứ hai và kéo dài khoảng 1 tuần sau phẫu thuật. Tuy nhiên, đáp ứng MD kéo dài hơn [139], [187], [192].

1.3.2. Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

Y văn đã đề cập nhiều đến tình trạng ức chế MD trong SIRS và NKH. Chức năng MD bị ức chế do giảm sản xuất cytokine, tăng chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào lympho, mất cân bằng Th1/Th2, xuất hiện các lympho T điều hòa [55], [63], [107]. Tình trạng ức chế MD do đại thực bào tăng sản xuất prostaglandin E2 (yếu tố ức chế MD), giảm sản xuất IL-12, giảm trình diện kháng nguyên do giảm MHC lớp II, … làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng [63], [107]. Tổn thương chức năng trình diện kháng nguyên kéo dài đến 7 ngày tùy theo mức độ tổn thương [78]. Hơn nữa, khuynh hướng đáp ứng chống viêm có thể do di truyền nên khó dự đoán đáp ứng viêm [103].

1.3.3. Cytokine trong đáp ứng viêm toàn thân

1.3.3.1. Đại cương về cytokine

- Định nghĩa: cytokine là những protein trọng lượng phân tử thấp, có vai trò là các chất trung gian điều hoà giữa các tế bào trong cơ thể, được sản xuất tạm thời và tại chỗ bởi nhiều loại tế bào nhưng chủ yếu là các tế bào miễn dịch trong quá trình hoạt hóa viêm, … [78], [102].

- Tác dụng: cytokine tác dụng nhanh chóng, ngắn hạn và có nhiều tác dụng khác nhau (pleiotropic) nhưng chủ yếu hướng đến đáp ứng viêm đối với các vị trí nhiễm trùng, tổn thương và làm thuận lợi cho sự lành vết thương [78], [100], [102]. Tuy nhiên, sự tiết cytokine rất khác nhau giữa các cá thể [129], [170].

- Phân loại: nói chung, các cytokine viêm được phân thành hai loại:

+ Các cytokine tiền viêm: TNF-α, IL-1, IL-6 và IL-8, …

+ Các cytokine chống viêm: yếu tố đối kháng thụ thể IL-1, IL-10, IL- 13, … [78], [102], [111].

- Xét nghiệm cytokine

Về mặt lịch sử, ba phương pháp chính xét nghiệm cytokine bao gồm:

+ Xét nghiệm phân tử (molecular assays): định lượng mRNA cytokine, ...

+ Xét nghiệm miễn dịch (immunoassays): định lượng protein cytokine. ELISA là xét nghiệm phổ biến nhất và được xem là phương pháp định lượng cytokine chuẩn, được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng và trong nghiên cứu.

+ Xét nghiệm sinh học (bioassays): đo hoạt tính sinh học thật của cytokine ở tế bào đích; gần đây, sử dụng xét nghiệm tế bào đơn (single-cell assays).

Việc định lượng cytokine gặp nhiều khó khăn do cytokine thường được tiết trong các khoang lympho hoặc các mô hơn ở trong máu. Tuy nhiên, mẫu nghiệm lâm sàng thường dùng để định lượng cytokine là mẫu máu [121], [194].

Đồng thời, việc định lượng cytokine trong huyết tương cũng gặp nhiều khó khăn do thời gian bán sống ngắn. Ví dụ: IL-6 tồn tại dưới nhiều dạng như monomer, dimers, multimers hoặc có tự kháng thể kháng IL-6. Vì vậy, nhiều phương pháp khác nhau có thể gặp trở ngại trong việc định lượng IL-6 [100].

1.3.3.2. Cytokine viêm

Cytokine viêm là yếu tố quan trọng trong sự tiến triển SIRS [49], [100], [171]. Cân bằng ngay sau phẫu thuật giữa đáp ứng tiền viêm và chống viêm là yếu tố quyết định diễn biến lâm sàng [43]. Tuy nhiên, nếu tăng quá mức cytokine tiền viêm (cytokine storm) hoặc đáp ứng chống viêm giảm sẽ dẫn đến SIRS và ngược lại, nếu cytokine chống viêm chiếm ưu thế sẽ dẫn đến CARS làm cho bệnh nhân bị ức chế MD, tăng nguy cơ nhiễm trùng. Cả SIRS và nhiễm trùng sau CARS tiến triển đều có thể dẫn đến MODS [91], [171], [179]. Những bệnh nhân biểu hiện cao các cytokine đặc hiệu gần như chắc chắn biểu hiện các biến chứng nặng sau phẫu thuật [113].

Đáp ứng cytokine đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

Theo Landis (2009), đáp ứng cytokine đối với THNCT gồm 2 pha rõ rệt:

1) Pha tiền viêm gây ra bởi sự tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo.

2) Pha chống viêm được tạo ra bởi cơ thể (đáp ứng hằng định nội môi) [111].

Các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 được tiết sớm khi bắt đầu chạy THNCT (5 phút đến 2 giờ) [111]. TNF-α kích thích nhiều tế

bào như tế bào cơ tim, đại thực bào, tế bào nội mạch, … tiết IL-6. Tiếp đến, IL-6 kích thích gan tổng hợp các protein pha cấp. IL-6 tăng cao hơn vào cuối cuộc phẫu thuật, cao nhất trong máu từ giờ thứ 2 đến giờ thứ 6 sau khi mở kẹp động mạch chủ và còn cao đến 24 giờ sau phẫu thuật [81], [89], [195]. Đồng thời, các cytokine chống viêm bao gồm các yếu tố đối kháng thụ thể IL- 1 (IL-1ra), IL-10 và thụ thể TNF hòa tan cũng được giải phóng điển hình từ 1

- 2 giờ đến 24 giờ sau THNCT [89], [111].

TNF-α và IL-1 là những cytokine viêm sớm khởi phát đáp ứng viêm và gây sốt [108]. TNF-α thường tăng sau THNCT và tăng cao đến 24 giờ sau THNCT. TNF-α và IL-6 có liên quan đến giảm tính co rút thất trái. Mức IL-6 tương quan với độ trầm trọng của đáp ứng viêm đối với THNCT. Đồng thời, tính đa hình của các gen chất trung gian viêm này (phổ biến trong quần thể) làm cho một số bệnh nhân dễ bị SIRS sau phẫu thuật hơn [81], [126], [195].

1.3.3.3. Interleukin-6 và Interleukin-10

Hai cytokine quan trọng đại diện cho hai pha viêm được nghiên cứu nhiều nhất là IL-6 và IL-10 [108], [183]. Jouan (2012) đã chứng tỏ rằng xét nghiệm di truyền tập trung vào tính đa hình nucleotid đơn IL6-G572C và IL10- C592A có thể là công cụ để nhận ra những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất dung nạp kém đối với đáp ứng viêm sau THNCT và để áp dụng các chiến lược làm giảm nhẹ đáp ứng này [103]. Trên cơ sở đó, Denizot (2012) cho rằng hiện nay IL-6 và IL-10 là những chất trung gian kiểm soát dự đoán hàng đầu (master predictive control mediators) của đáp ứng viêm sau THNCT [70].

- Interleukin-6

Các cytokine nhóm IL-6 được sản xuất chủ yếu bởi tế bào mô-nô, đại thực bào và tế bào nội mạch để đáp ứng với tổn thương mô và kích thích viêm [89], [100], [199]. Sự sản xuất IL-6 bị ảnh hưởng bởi mức độ chấn thương phẫu thuật và tổn thương mô cũng như hậu quả của THNCT [75]. Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ IL-6 tăng đi kèm với đáp ứng tiền viêm sau phẫu

thuật tim, là yếu tố dự đoán sớm đối với bệnh nhân tử vong trong phẫu thuật tim và truyền máu trong phẫu thuật tim gây tăng IL-6. Nồng độ IL-6 cao hơn đi kèm với các biến chứng sau phẫu thuật tim [43]. Đáp ứng của IL-6 thường được phân thành 2 loại tiền viêm và chống viêm [89], [100].

+ Hoạt tính tiền viêm: IL-6 là dấu ấn rất nhạy cảm với mức độ tổn thương mô và đóng vai trò kích thích gan tiết các protein pha cấp. IL-6 có nhiều tác dụng trên hệ MD: hoạt hóa tế bào nội mạch dẫn đến thu hút BCTT đến vị trí viêm, hoạt hóa tế bào B chịu trách nhiệm cho đáp ứng MD dịch thể,

… [78], [89], [171], [199]. IL-6 hoạt hóa đông máu và kích thích sản xuất tiểu cầu [100], [102]. IL-6 gây hạ nhiệt và sốt qua tác động ở vùng dưới đồi. Vì vậy, IL-6 là một “diễn viên” chính của pha cấp và pha thích ứng sớm của phản ứng viêm mặc dù IL-6 cũng có những đặc tính chống viêm [89].

+ Hoạt tính chống viêm: IL-6 ức chế một số protease đáp ứng pha cấp, giảm tổng hợp TNF và IL-1, giải phóng GC gây ức chế MD và thúc đẩy giải phóng IL-1ra và các thụ thể TNF hòa tan [78].

+ Một số hoạt tính khác: IL-6 gắn với vùng dưới đồi và gây sốt. IL-6 là chất kích thích “mạnh” trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận, làm giải phóng cortisol. Cortisol ức chế sản xuất IL-6. IL-6 gây tăng đường máu. Trái lại, tăng đường máu lại tăng nồng độ IL-6 do kích thích tế bào mô-nô sản xuất IL-6. Ngoài ra, IL-6 còn ức chế truyền tín hiệu insulin ở tế bào gan và có thể có vai trò trong đề kháng insulin ở nhiều bệnh lý bao gồm nhiễm trùng [100].

IL-6 tăng cao sau chấn thương, phẫu thuật, … và có thể phát hiện sớm sau khoảng 70 phút. Trong 24 giờ đầu, IL-6 có thể đạt mức cao nhất sau đó trở về dần đến mức bình thường [78], [100]. IL-6 hiện diện kéo dài trong máu có thể đến 10 ngày sau tổn thương nên thường được sử dụng như số đo đầu tiên của hoạt hóa viêm [33], [113]. Mức IL-6 cao phản ánh nguy cơ tử vong do suy tạng sau chấn thương, xuất huyết, nhiễm trùng, … [100]. Đồng thời, IL-6 tăng cao có ý nghĩa ở bệnh nhân suy thận cấp nặng sau phẫu thuật tim