Đặc Điểm Miễn Dịch Trong Bệnh Tứ Chứng Fallot

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT

1.1.1. Đại cương về bệnh tứ chứng Fallot

Tứ chứng Fallot (TOF) được Etienne Louis Arthur Fallot mô tả đầy đủ vào năm 1888, là bệnh tim bẩm sinh (TBS) có tím thường gặp [35]. Theo các tác giả nước ngoài, TOF chiếm tỉ lệ 3,5 - 7 % trong tất cả các bệnh TBS [35], [42], [157]. Tại Việt Nam, hai nghiên cứu cho thấy TOF chiếm tỷ lệ từ 10 - 22,7% trong các bệnh TBS [22], [27].

1.1.1.1. Nguyên nhân

Mặc dù có rất nhiều tác nhân nhưng phần lớn bệnh TBS khó xác định nguyên nhân, nhiều trường hợp có liên quan đến di truyền. Hầu hết các trường hợp có sự tương tác giữa các thành phần gen và môi trường [42].

1.1.1.2. Sinh lý bệnh và các thể bệnh Tứ chứng Fallot

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

- Đặc điểm sinh lý bệnh TOF: hai đặc điểm sinh lý bệnh quan trọng của TOF là quá tải áp lực thất phải và luồng thông (shunt) phải - trái đóng vai trò quyết định tình trạng rối loạn huyết động và bệnh cảnh lâm sàng [2], [42].

- Thể điển hình TOF: gồm 4 bất thường đặc trưng về giải phẫu bao gồm thông liên thất, hẹp động mạch phổi, động mạch chủ cưỡi lên vách liên thất và phì đại thất phải (hình 1 - phụ lục 2) [2], [35], [48].

- Các thể khác: bao gồm các thể lâm sàng đặc biệt như thể không tím, thể không có van động mạch phổi, … và các bất thường phối hợp như thông liên nhĩ, tuần hoàn phụ chủ phổi, còn ống động mạch, ... [42], [48], [157].

1.1.1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh tứ chứng Fallot

- Lâm sàng: biểu hiện lâm sàng tùy vào độ nặng của hẹp dòng máu lên phổi bao gồm tím, ngón tay dùi trống, cơn khó thở, … [2], [42], [48].

- Cận lâm sàng:

+ Công thức máu: biểu hiện đa hồng cầu; khi số lượng hồng cầu tăng > 6,5 triệu/mm3, bệnh nhân dễ có nguy cơ tắc mạch [2], [25].

+ Cầm máu: mức độ bất thường huyết học ở bệnh TBS có tím tỉ lệ với mức độ đa hồng cầu, khi hematocrit > 60% thường có bất thường cầm máu. Các rối loạn này có thể dẫn đến chảy máu nặng sau phẫu thuật [25], [119].

- Các bất thường khác: bệnh TOF còn nhiều bất thường khác trên sinh hóa, X quang, điện tâm đồ, ... [2], [42], [48].

1.1.1.4. Tiến triển tự nhiên của bệnh tứ chứng Fallot và điều trị

- Tiến triển tự nhiên: nếu không được điều trị, TOF có thể dẫn đến nhiều biến chứng do hậu quả của shunt phải - trái và tỷ lệ tử vong cao do cơn thiếu oxy cấp, viêm phổi, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, huyết khối [2], [42], [48].

- Điều trị:

+ Bệnh TOF có thể được điều trị bằng nội khoa, các thủ thuật nội tim mạch, phẫu thuật tạm thời cầu nối chủ - phổi, ... Tuy nhiên, phẫu thuật sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ưu để điều trị bệnh TOF [2], [35], [157].

+ Chỉ định phẫu thuật: tùy vào độ nặng của bệnh. Một số tác giả khuyến cáo chỉ định phẫu thuật sửa chữa toàn phần ở mọi lứa tuổi bao gồm trẻ sơ sinh. Một số tác giả khác khuyến cáo tuổi phẫu thuật tối ưu từ 3 - 6 tháng [35], [157].

+ Mục đích của phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF là đóng lỗ thông liên thất và mở rộng đường ra thất phải bằng miếng vá màng ngoài tim [42].

+ Phương pháp phẫu thuật: mở thất phải là phương pháp chuẩn, tuy nhiên những cải tiến của đường mở nhĩ phải/động mạch phổi đã mang lại hiệu quả đối với những kết quả sớm và trung hạn (middle-term) và giảm các nguy cơ dài hạn của đường mở thất phải (hình 2 - phụ lục 2) [35], [42].

Việc chọn đường phẫu thuật tùy vào đặc điểm bệnh nhân và quyết định của phẫu thuật viên [25], [32]. Tuy nhiên, người ta đã nhấn mạnh điều quan trọng là diễn biến kết quả theo thời gian và sẽ rõ hơn nếu theo dõi dài hạn vì

những kết quả ngay sau phẫu thuật không khác biệt về mặt thống kê giữa hai phương pháp phẫu thuật mặc dù phương pháp mở nhĩ phải/động mạch phổi có phần tốt hơn tùy theo nghiên cứu [32], [86], [105].

+ Diễn biến sau phẫu thuật: với diễn biến sau phẫu thuật không biến chứng, bệnh nhân thường xuất viện trong vòng 1 tuần [35]. Nói chung, diễn biến sau phẫu thuật thường được phân thành 2 giai đoạn: giai đoạn sớm (từ 24 - 72 giờ) và giai đoạn muộn: từ khi ra khỏi phòng hồi sức (ICU) đến khi ra viện [84], [153]. Ngoài ra, các nghiên cứu còn theo dõi dài hạn sau khi ra viện [25], [32].

1.1.1.5. Các biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần tứ chứng Fallot

Hậu phẫu của bệnh nhân TOF có tím phức tạp hơn nhóm không tím. Tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF từ 20 - 40% [117].

- Các biến chứng sớm

+ Hội chứng sau mở quanh tim (postpericardiotomy syndrome) [90].

+ Hội chứng cung lượng tim thấp (LCOS), suy thất phải, loạn nhịp, suy hô hấp, suy thận, chảy máu, nhiễm trùng, … [8], [14], [81], [123].

+ Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) hay Hội chứng sau tuần hoàn ngoài cơ thể (THNCT) (Post-pump syndrome hoặc post-perfusion syndrome) dùng để chỉ khái niệm đáp ứng viêm toàn thân (whole body inflammatory response) đối với THNCT [82], [126], [130].

+ Hội chứng suy đa tạng (MODS) [172]

+ Tử vong: tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần TOF giảm đáng kể, một số cơ sở có tỷ lệ sống sau phẫu thuật gần 100% [25], [35], [157].

- Các biến chứng muộn: rối loạn chức năng thất phải, loạn nhịp, hở van động mạch phổi, hở van động mạch chủ, giãn thất phải, … [8], [25], [42].

1.1.2. Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng Fallot và các xét nghiệm theo dõi miễn dịch

Một số bệnh nhân TOF có biểu hiện thiếu hụt miễn dịch (MD) như giảm tế bào lympho T [137], [157]. Tuy nhiên, đặc điểm MD của bệnh TOF thường được nghiên cứu cùng với các bệnh TBS khác [77], [106], [140].

1.1.2.1. Đại cương về hệ miễn dịch

Hệ MD gồm hai hệ MD tự nhiên và thích ứng tác động qua lại ở nhiều mức độ và liên hệ mật thiết với hệ thần kinh - nội tiết [55], [78], [107].

Chấn thương và đại phẫu như phẫu thuật tim mở có ảnh hưởng nặng nề đối với hệ MD, làm mất tính đồng bộ với biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng. Sau pha tiền viêm đầu tiên là pha ức chế MD qua trung gian hệ MD thích ứng [78], [82], [148]. Mức độ đáp ứng này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thương và các yếu tố nội tại như tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78].

1.1.2.2. Đặc điểm miễn dịch ở bệnh tim bẩm sinh

- Đặc điểm miễn dịch trước phẫu thuật

+ Đặc điểm chung: trẻ bị TBS nhạy cảm với nhiễm trùng, nhất là đường hô hấp. Tế bào lympho T hỗ trợ (Th) giảm và tế bào T ức chế tăng ở bệnh TBS. Tế bào B tăng ở nhóm TBS có tím [2], [48], [106].

+ Những thay đổi về cytokine ở bệnh tim: nồng độ interleukin (IL)-6 trước phẫu thuật ở trẻ sơ sinh cao hơn trẻ lớn tuổi. Sự tổng hợp IL-6, yếu tố hoại tử u (TNF)-α và IL-10 cũng như sự chuyển dịch vị trí yếu tố phiên mã NF-κB trong cơ tim ở một số trẻ TBS cho thấy có sự hoạt hóa viêm cơ tim trước phẫu thuật. Tuy nhiên, đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở ở trẻ sơ sinh và trẻ lớn dường như có cùng mức độ [33].

- Đặc điểm miễn dịch sau phẫu thuật

Trẻ phẫu thuật tim mở thường bị cắt một phần hoặc toàn bộ tuyến ức [25], [77], [110]. Đáp ứng MD dịch thể và tế bào bị ức chế sau hầu hết các thủ thuật ngoại khoa. Phẫu thuật tim mở gây ra nhiều biến đổi MD hơn bất kỳ các phẫu thuật khác do chấn thương phẫu thuật nặng nề, THNCT và tình trạng ức chế MD ở những bệnh nhân này [140].

+ Đặc điểm miễn dịch sớm sau phẫu thuật: ức chế MD tạm thời và mất cân bằng Th1/Th2 với sự chuyển hướng Th2 [46]. Giảm globulin MD sau phẫu thuật tim mở có thể do tạo phức hợp MD với nội độc tố máu hoặc do

hòa loãng máu [126], [140]. Tăng bạch cầu trung tính (BCTT) nhưng giảm tế bào lympho xuất hiện trong giai đoạn sớm sau phẫu thuật [97]. Sự giảm tế bào lympho kéo dài từ 3 - 7 ngày sau phẫu thuật. Bạch cầu (BC) giảm số lượng, tổn thương khả năng thực bào và giảm đáp ứng MD qua trung gian tế bào làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sau phẫu thuật [181], [185].

+ Đặc điểm miễn dịch muộn sau phẫu thuật: Trẻ bị cắt toàn bộ tuyến ức gây giảm toàn bộ tế bào lympho T (CD4+ và CD8+) nhưng không ảnh hưởng đến tế bào lympho B [30], [77], [110]. Trái lại, BCTT ở ngoại vi cao hơn có ý nghĩa cho thấy tăng tính MD tự nhiên nhưng giảm tính MD thích ứng. Tế bào T trưởng thành ở ngoài tuyến ức, ít hiệu quả đối với tế bào TCD4 so với TCD8 [77]. Do đó, Kurobe (2013) đã khuyến cáo nên để lại một phần tuyến ức khi phẫu thuật ở trẻ bú sữa mẹ để duy trì tính miễn dịch bảo vệ [110].

1.1.2.3. Các xét nghiệm miễn dịch

- Định lượng globuline MD huyết thanh, theo dõi khả năng MD (tế bào mô-nô CD14+ biểu hiện HLA-DR+ hoặc khả năng tiết TNF-α ex vivo hoặc tế bào T biểu hiện cytokine typ 2, hoặc IL-10), các dấu hiệu viêm (protein phản ứng C [CRP], TNF-α, IL-6 và IL-8 huyết thanh), các dấu hiệu tổn thương mô (IL-6 và IL-8 huyết thanh) và các dấu hiệu nhiễm trùng (procalcitonin huyết thanh) [177] hoặc phối hợp với các xét nghiệm đông máu [136].

- Tỷ lệ IL-6/IL-10 hoặc IL-10/TNF-α phản ánh sự cân bằng phản ứng viêm và thường được sử dụng để theo dõi đáp ứng viêm và tiên lượng [7], [108], [183].

- Mặc dù có nhiều xét nghiệm theo dõi chức năng MD, nhưng các dấu ấn viêm sớm đáng tin cậy để dự đoán tình trạng đe dọa tính mạng đang còn thiếu [176]. Do đó, việc định lượng cytokine tiền viêm và chống viêm trong huyết tương đã trở nên ngày càng quan trọng ở các đơn vị ICU [107].

1.2. ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT

1.2.1. Ảnh hưởng của tuần hoàn ngoài cơ thể đối với đáp ứng viêm toàn thân

1.2.1.1. Tuần hoàn ngoài cơ thể

Công nghệ THNCT ngày càng phát triển và cải tiến từ khi áp dụng lâm sàng đầu tiên. Tuy nhiên, hiện nay hệ thống THNCT chuẩn (sơ đồ 1 - phụ lục

2) vẫn được sử dụng rộng rãi thường quy trên toàn thế giới [81], [128], [198].

- Nguyên lý hoạt động

Máy THNCT thay chức năng tim phổi cho phép phẫu thuật tim và mạch máu lớn trong khi tim ngừng đập. Máu từ các tĩnh mạch lớn theo các dây dẫn đổ về máy THNCT; ở đây, máu được trao đổi O2, CO2 và cuối cùng có thành phần tương tự như máu đi qua phế nang. Máu đã “động mạch hóa” được đưa vào cơ thể qua động mạch chủ hoặc động mạch đùi để duy trì áp lực động mạch trong giai đoạn tim phổi ngừng hoạt động [13], [198].

Để cải thiện huyết động, máu thường được pha loãng với thể tích hồng cầu khoảng 25%. Hạ thân nhiệt khoảng 32oC để bảo đảm oxy hoá tổ chức. Heparin 2 - 3 mg/kg ngăn ngừa sự hoạt hoá đông máu trong THNCT. Về sau, heparin được trung hoà bằng protamin, đề phòng tổn thương cơ tim bằng dung dịch liệt tim lạnh 4 - 80C [13], [198].

- Một số thuốc sử dụng trong phẫu thuật tim

+ Heparin: heparin chuẩn được sử dụng thường quy vì hiệu quả, có thể trung hòa ngay, dung nạp tốt và không đắt tiền.

+ Protamin: liều protamin để trung hòa heparin là 1 mg / 1 mg.

+ Các thuốc chống tiêu sợi huyết

* Nhóm tổng hợp: gồm acid ε-aminocaproic và acid tranexamic

* Nhóm tự nhiên: aprotinin là chất ức chế không đặc hiệu của các serine protease liên quan đến đông máu và viêm [13], [198].

+ Kháng sinh dự phòng

+ Các thuốc khác: glucocorticoid (GC), chất chống oxy hóa, … [181].

- Máu và các chế phẩm máu

Phẫu thuật tim mở có tỷ lệ truyền máu cao nhất vì chảy máu sau phẫu thuật [113]. Truyền máu là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tỷ lệ biến chứng và tử vong trong phẫu thuật tim và đa chấn thương [79]. Tác dụng điều biến MD liên quan đến truyền máu gây ra nhiều hậu quả lâm sàng [114].

1.2.1.2. Những tác động của tuần hoàn ngoài cơ thể

- Hạ nhiệt và thời gian tuần hoàn ngoài cơ thể

Hạ nhiệt là điều kiện kỹ thuật cần thiết đối với phẫu thuật tim mở. Hạ nhiệt dẫn đến bệnh lý đông máu do ức chế ngưng tập tiểu cầu. Hạ nhiệt trung bình cải thiện tình trạng dung nạp thiếu máu và sự hoạt hóa viêm [182], [198].

Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chứng tỏ các mức độ hạ nhiệt khác nhau ít hoặc không ảnh hưởng đến SIRS và tổn thương tạng sau phẫu thuật tim mở [74], [163], [182]. Trái lại, chấn thương phẫu thuật, gây mê và tưới máu tạng không bình thường là những yếu tố quan trọng gây ra sự hoạt hóa viêm [74].

Thời gian THNCT có ảnh hưởng đến cơ thể. Nó gây ra đáp ứng viêm toàn thân qua sự hoạt hóa bổ thể và tổn thương tiểu cầu. Thời gian THNCT càng dài, đáp ứng viêm càng nặng [184]. Đồng thời, thời gian THNCT và thời gian kẹp động mạch chủ có liên quan với tăng mức chemokin và hoạt hóa BC. Điều đó chứng tỏ rằng các thời gian này càng ngắn càng tốt để tránh đáp ứng viêm quá mức và các tác dụng bất lợi khác trên lâm sàng [74].

- Cầm máu và chảy máu sau phẫu thuật tim mở

+ Cầm máu

Hệ thống cầm máu gồm 4 thành phần hợp nhất bao gồm hệ đông máu, tế bào nội mạch và các protein điều hòa, tiểu cầu và tiêu sợi huyết. Phẫu thuật tim mở dẫn đến sự hoạt hóa lan rộng hệ thống đông máu và tiêu sợi huyết [13], [161]. THNCT cũng gây ra đáp ứng tiền viêm nặng và người ta đã biết rõ sự tác động qua lại giữa hệ đông máu và viêm (sơ đồ 1.1) [72], [195].

Chống đông bằng heparin chuẩn không ức chế hoàn toàn sự hình thành thrombin và tiêu thụ các yếu tố đông máu [72], [73]. Thrombin và fibrin này

không đáp ứng với vết thương nhưng đại diện cho sự rối loạn điều hòa của hệ đông máu được gọi là thrombin và fibrin “không cầm máu” (nonhemostatic) và có thể dẫn đến hậu quả bệnh lý đông máu tiêu thụ, chảy máu, … [161].

Rối loạn đông máu sau THNCT đặc trưng bởi giảm các yếu tố đông máu và các yếu tố ức chế tiêu sợi huyết, hoạt hóa đông máu (tạo dư thừa thrombin), hoạt hóa tiêu sợi huyết, giảm cả số lượng và chất lượng tiểu cầu [198]. Trẻ em dễ bị những tác dụng bất lợi của phẫu thuật và THNCT đối với cầm máu. Hậu quả là chảy máu nặng, truyền nhiều máu và diễn biến hậu phẫu nặng nề [72].

THNCT

Yếu tố XII

VIÊM

Tiểu cầu

Yếu tố VII

Yếu tố mô

Chấn thương phẫu thuật

Hoạt hóa tiếp xúc

Sơ đồ 1.1. Hoạt hóa đông máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật

* Nguồn: theo Eaton M. P. (2010) [72] và Ravat F. (2011) [199]

+ Sự tác động qua lại giữa viêm và đông máu

Tổn thương làm cho bệnh nhân rơi vào cả hai tình trạng SIRS và rối loạn đông máu (tăng hoặc giảm đông máu), đồng thời có sự đáp ứng hiệp đồng giữa viêm và đông máu [136], [195]. Các yếu tố khởi phát viêm như chấn thương dẫn đến tổng hợp nhiều cytokine bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6 và