Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

Luận án đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng gồm nhân và màng bao kiểm soát giải phóng. Pellet nhân có chứa natri starch glycolat là một tá dược siêu rã, giúp nhân thuốc trương nở, phá vỡ lớp màng bao bên ngoài và giải phóng nhanh dược chất bên trong sau thời gian tiềm tàng Tlag. Màng bao pellet đã kết hợp được các polyme Eudragit S100 tan ở pH > 7, EC không tan trong nước và zein trong thành phần màng bao giải phóng tại đại tràng. Pellet giải phóng tại đại tràng có Tlag hơn 4 giờ và T80 khoảng 9 giờ được bào chế khá dễ dàng, có thể áp dụng sản xuất ở quy mô lớn. Cho đến thời điểm hiện nay, chưa có công bố nào về nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng sử dụng kết hợp các polyme zein, Eudragit S100 và ethylcellulose trong thành phần mang bao kiểm soát giải phóng, do đó, kết quả nghiên cứu của luận án có thể xem là đóng góp mới.

Luận án đã đánh giá được sự di chuyển in vivo của pellet mesalamin bao trong đường tiêu hóa chó. Qua đó xác định được pellet bao giải phóng phần lớn ở đại tràng do hình ảnh X-quang của pellet chứa chất cản quang mờ hẳn và không phát hiện ra ở sau thời điểm 9 giờ hoặc 11 giờ khi pellet ở vị trí đại tràng chó.

Luận án đã xây dựng và thẩm định được phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương có giới hạn định lượng nhỏ, khoảng tuyến tính rộng, độ nhạy và độ chính xác cao bằng kỹ thuật LC-MS/MS trên hệ thống HPLC với chất chuẩn nội là diazepam. Các kết quả bước đầu nghiên cứu hấp thu trên chó cho thấy viên nghiên cứu hạn chế hấp thu ở đoạn đầu đường tiêu hóa, tuy nhiên giải phóng phần lớn ở đại tràng.

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

KẾT LUẬN

Từ kết quả nghiên cứu của luận án, rút ra một số kết luận sau:

1. Đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng ở quy mô nghiên cứu 240 g pellet nhân / mẻ bao. Công thức màng bao tối ưu cho 240 g pellet nhân mesalamin gồm: zein (33,72 g), Eudragit S100 (28,8 g), EC (33,72 g), dibutyl phthalat (19,27 g), talc (19,27 g) và ethanol 80 % (vừa đủ 1609 ml). Ngoài ra, luận án đã nâng cấp quy mô bào chế lên 2 kg / mẻ bao. Pellet mesalamin GPTĐT có Tlag hơn 4 giờ và T80 khoảng 9 giờ, đáp ứng yêu cầu thuốc giải phóng tại đại tràng, được dự đoán ổn định 18 tháng bằng phần mềm minitab 17.

2. Đã đánh giá được sự di chuyển và hấp thu in vivo pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng trên chó.

Bằng phương pháp chụp X-quang để đánh giá sự di chuyển của pellet có chứa chất cản quang trong đường tiêu hóa chó, nhận thấy hình ảnh pellet hiện rõ ở các giờ đầu tiên khi pellet ở đoạn trên đường tiêu hóa và mờ hẳn sau khoảng 9 hoặc 11 giờ khi pellet ở đại tràng. Kết quả chứng tỏ màng bao pellet kiểm soát giải phóng tại đại tràng ít bị ăn mòn khi ở dạ dày và ruột non, sau đó bị ăn mòn nhiều và giải phóng phần lớn dược chất ở đại tràng.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.

Ngoài ra, phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng sắc ký lỏng khối phổ đã được thẩm định có giới hạn định lượng LLOQ thấp (50 ng/ml), độ chính xác cao đáp ứng đầy đủ các yêu cầu của một phương pháp định lượng dược chất trong dịch sinh học theo quy định của FDA, do đó, có thể được áp dụng để định lượng mesalamin trong huyết tương chó cho pellet nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu hấp thu in vivo cho thấy pellet mesalamin GPTĐT rất ít hấp thu mesalamin ở dạ dày và ruột non, tuy nhiên hấp thu dược chất nhiều hơn ở đại tràng.

Từ kết quả hình ảnh X-quang pellet và kết quả đánh giá sự hấp thu in vivo trên chó cho thấy pellet mesalamin GPTĐT ít giải phóng ở đoạn trên đường tiêu hóa và giải phóng phần lớn dược chất ở đại tràng.

ĐỀ XUẤT

Tiếp tục hoàn thiện công thức và quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở quy mô lớn hơn.

Tiếp tục đánh giá in vivo trên người tình nguyện. Tiếp tục theo dõi độ ổn định của viên nghiên cứu.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

1. Nguyễn Cao Thắng, Phạm Hữu Đức, Nguyễn Cảnh Hưng, Nguyễn Đăng Hòa (2021), “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng”, Nghiên cứu dược và thông tin thuốc, tập 12, số 1, tr 37-43

2. Nguyễn Cao Thắng, Nguyễn Bình Nguyên, Nguyễn Cảnh Hưng, Nguyễn Đăng Hòa (2021), “Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng”, Nghiên cứu dược và thông tin thuốc, tập 12, số 4, tr 25-32

3. Nguyễn Cao Thắng, Nguyễn Đăng Hòa (2022), “Nghiên cứu định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ”, Nghiên cứu dược và thông tin thuốc, tập 13, số 3, tr 1-7.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng việt

1. Bộ môn bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội (2009), Sinh dược học bào chế, NXB Y học, Hà Nội, Tr. 7 – 32, 101 – 113.

2. Bộ môn dược lực, Trường Đại Học Dược Hà Nội (2006), Dược lý học, Tập 1, NXB Y Học, Hà Nội.

3. Bộ y tế (2005), Một số chuyên đề bào chế hiện đại, NXB Y Học, Hà Nội, tr. 7- 50; 51-84; 85-113; 210-238.

4. Bộ y tế (2006), Sinh lý học, Tập 1, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, tr.353-363.

5. Bộ y tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập 3, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, pp.144-145.

6. Bộ y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr. 952-954.

7. Bộ y tế (2022), Kỹ thuật bào chế pellet, NXB Y học, Hà Nội, tr. 12- 25.

8. Nguyễn Thu Quỳnh (2017), “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng”, Luận án tiến sĩ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội.

9. Trần Trịnh Công (2015), “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazole”, Luận án tiến sĩ Dược học, Trường Đại Học Dược Hà Nội.

10. Vũ Bình Dương và cộng sự (2010), "Nghiên cứu bào chế viên nén berberin giải phóng tại đích đại tràng", Tạp chí y - dược học quân sự (số 8).

Tài liệu tiếng anh

11. A. Foppoli, A. Maroni, S. Moutaharrik, A. Melocchi, L. Zema, L. Palugan, M. Cerea, A. Gazzaniga, (2019), “In Vitro and human pharmacoscintigraphic evaluation of an oral 5-ASA delivery system for colonic release”, International Journal of Pharmaceutics, 1-28.

12. A. Foppoli, A. Maroni, S. Moutaharrik, A. Melocchi, L. Zema, L. Palugan, M. Cerea, A. Gazzaniga (2019), “In vitro and human pharmacoscintigraphic evaluation of an oral 5-ASA delivery system for colonic release”, International Journal of Pharmaceutics, 572:118723

13. Afifi S. A., Mandour W. M., Elkhodairy K. A. (2015), "Optimization of a novel oral colon delivery system of indomethacin using full factorial design", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 14(5), pp. 761-768.

14. Ahmed Jarray, Vincent Gerbaud, Mehrdji Hemati (2016), “Polymer- plasticizer compatibility during coating formulation: A multi-scale investigation”, Progress in organic coating, 2016 (101), 195-206.

15. Aina L.A. Cesar, Fernanda A. Abrantes, Luana Farah, Rachel O. Castilho, Valbert Cardoso, Simone O. Fernandes, Ivana D. Araújo, André A.G. Faraco (2018), “New mesalamine polymeric conjugate for controlled release: Preparation, characterization and biodistribution study”, European Journal and Pharmaceutical Science, pp 57-64

16. Akhgari A., Afrasiabi Garekani H., et al. (2005), "Statistical optimization of indomethacin pellets coated with pH-dependent methacrylic polymers for possible colonic drug delivery", Int J Pharm, 305(1-2), pp. 22-30

17. Alekha K.Dash, Harry G. Brittain, (1998), Analytical profiles of drug substances and excipients, Elsevier, pp 209-242

18. Alex Yu, Jason R. Baker, Ann F. Fioritto, Ying Wang, Ruijuan Luo, Siwei Li, Bo Wen, Michael Bly, Yasuhiro Tsume, Mark J. Koenigsknecht, Xinyuan Zhang, Robert Lionberger, Gordon L. Amidon, William L. Hasler, and Duxin Sun (2016) “Measurement of in vivo gastrointestinal release and dissolution of three locally acting mesalamine formulations in regions of the human gastrointestinal tract”, molecular pharmaceutics, 14(2), 345 – 358.

19. Allen L, Weinberger J and Weinberger R (2004), “Determination of impurities in the drug 5-aminosalicylic acid by micellar electrokinetic capillary chromatography using an electrolyte pH that approaches the isoelectric point of the parent compound”, Journal of Chromatography A, 1053(1–2): 217–226.

20. Amandeep Singh, Uttam Kumar Mandal , Raj Kumar Narang (2021), “Development and characterization of enteric coated pectin pellets containing mesalamine and Saccharomyces boulardii for specific inflamed colon: In vitro

and in vivo evaluation”, Journal of Drug Delivery Science and Technology, 62, 102393.

21. Amandeep Singh, Uttam Kumar Mandal, Raj Kumar Narang (2021), “Developlment of cellulose acetate phthalate coated pectin microparticles loaded with mesalamine and saccharomyces bourlardii intended for specific colonic drug delivery”, Journal of Advanced Scientific Research, 12(1), 225 – 235.

22. Amrita Kumari, Ankit Jain, Pooja Hurkat, Ankita Tiwari, Sanjay K Jain (2018), “Eudragit S100 coated microsponges for colon targeting of prednisolone”, Drug Dev Ind Pharm, 44(6), pp 902-913

23. Anastasia Foppoli, Alessandra Maroni, Saliha Moutaharrik, Alice Melocchi, Lucia Zema, Luca Palugan, Matteo Cerea, Andrea Gazzaniga (2019), “In vitro and human pharmacoscintigraphic evaluation of an oral 5-ASA delivery system for colonic release”, International journal of pharmaceutics, 572.

24. ASEAN Guideline on stability study of drug product (2005)

25. AV Yadav and VB Yadav (2008), “Improvement of Physicochemical properties of Mesalamine with Hydrophilic Carriers by Solid Dispersion (kneading) method.”, Research Journal of Pharmacy and Technology, 1(4), 422 – 425.

26. Bystrowska B, Nowak J and Brandys J. (2000), “Validation of a LC method for the determination of 5-aminosalicylic acid and its metabolite in plasma and urine”. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis; 22(2): 341–347

27. C. Parmar, K. Parikh, P. Mundada, D. Bhavsar, K. Sawant (2018), “Optimization of HPMC level in enteric coated bilayer tablet of mesalamine by RSM: In vitro/In vivo investigation and roentogenographic study”, Journal of Drug Delivery Science and Technology, 1 – 32.

28. Ch. Jamkhokai Mate, Sumit Mishra, P.K. Srivastava (2020), “In vitro release kinetics of graft matrices from Lannea coromandelica (Houtt) gum for treatment of colonic diseases by 5-ASA”, International Journal of Biological Macromolecules, (149), pp 908–920

29. Chenzhe Gao, Shen Yu, Xiaonan Zhang, Yanxin Dang, Dan-dan Han, Xin Liu, Janchun Han, and Mizhou Hui (2021), “Dual Functional Eudragit® S100/L30D-55 and PLGA Colon-Targeted Nanoparticles of Iridoid Glycoside for Improved Treatment of Induced Ulcerative Colitis”, Int J Nanomedicine, 16, pp 1405–1422.

30. Chongmin Ji, Huinan Xu and Wei Wu (2007), “In vitro evaluation and pharmacokinetics in dogs of guar gum and Eudragit FS30D-coated colon- targeted pellets of indomethacin”, Journal of Drug Targeting, 15(2), 123 – 131.

31. Deepika Jain, Richa Raturi, Vikas Jain, Praveen Bansal, Ranjit Singh (2011), “Recent technologies in pulsatile drug delivery systems”, Biomatter, 1 (1), 57

– 65

32. Denish Bardoliwala, Dipesh Baradia, Jitendra Amrutiya, Ambikanandan Misra (2021), “Applications of Polymers in Drug Delivery” Elsevier, 187 – 220

33. Dnyaneshwar N Kapote , Karl G Wagner (2021), “Shellac- a natural carrier for colon targeting of indomethacin using hot melt extrusion”, Drug Dev Ind Pharm, 47(5), 748-757

34. Dressman J. B., Reppas C. (2010), "Oral drug absorption", Informa Healthcare

35. Eiji Fukui, Nobuteru Miyamura, Masao Kobayashi (2021), “An investigation of the suitability of press-coated tablets with hydroxypropymethyll cellulose acetate succinate (HPMCAS) and hydrophobic additives in the outer shell for colon targeting”, Journal of Controlled Release, 70(1-2), pp 97-107.

36. El-Setouhy D. A. et al. (2016), “Oral bioavailability assessment”, John Wiley & Sons, 147 – 159.

37. EMEA (1995), ICH Topic Q2 (R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology, pp 1 – 15.