Sơ Đồ Phản Ứng Tổng Hợp Ph7 Với Tác Nhân 2-Bromoethanol

J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, H-6Ɵ); 7,16 (1H, dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, H-6Ơ); 7,24

(1H, d, J = 1,5 Hz, H-2Ɵ); 7,26 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-2Ơ); 7,48 (2H, dd, J = 16,0 Hz,

H-2, H-6); 9,58 (1H, s, OH phenol) [Phụ lục 38, 39, 40, 41]. 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6), ŁC (ppm): 56,0 (C-7Ơ); 56,1 (C-7Ɵ); 59,9 (C-9Ɵ); 70,6 (C-8Ɵ); 101,3 (C-4);

111,1 (C-2Ơ); 111,8 (C-2Ɵ); 113,2 (C-5Ơ); 116,1 (C-5Ɵ); 121,5 (C-6); 122,5 (C-2);

123,3 (C-6Ơ); 123,6 (C-6Ɵ); 126,7 (C-1Ɵ); 128,0 (C-1Ơ); 140,6 (C-1); 141,4 (C-7);

148,4 (C-3Ɵ); 149,6 (C-4Ɵ); 149,8 (C-3Ơ); 150,8 (C-4Ơ); 183,2 (C-5); 184,1 (C-3) [Phụ

lục 42, 43].

3.1.3.2. Tổng hợp dẫn chất PH7

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 442 trang tài liệu này.

Sơ đồ 3.9. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH7 với tác nhân 2-bromoethanol

Khuấy hỗn hợp gồm: 0,50 g (1,36 mmol; 1 eq) curcumin; 0,85 g (6,10 mmol) kali carbonat khan và 40 ml aceton khan trong bình cầu ba cổ dung tích 250 ml trong 30 phút. Sau đó thêm 0,95 mL (13,40 mmol; 10,0 eq) tác nhân 2-bromoethanol vào bình cầu, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 10 giờ. Theo dõi hỗn hợp phản ứng bằng SKLM với hệ dung môi dicloromethan : methanol = 9,0 : 1,0 (v/v). Sau khi phản ứng kết thúc, để nguội khối phản ứng, lọc qua giấy lọc để loại kali carbonat. Cất chân không loại aceton ra khỏi khối phản ứng. Hỗn hợp được hòa tan vào 100 mL dicloromethan và chuyển vào bình chiết 250 mL. Rửa pha hữu cơ với dung dịch natri hydroxyd 0,1N ba lần, mỗi lần 20 mL. Rửa lại pha hữu cơ bằng nước cất cho đến khi được pH trung tính. Làm khan bằng natri sulfat khan qua đêm. Lọc qua giấy lọc để loại chất làm khan. Cất loại toàn bộ dicloromethan, chất rắn được hòa tan hoàn toàn trong 20 mL hỗn hợp cloroform và ethanol (tỷ lệ v/v 1:1) trong bình nón. Làm lạnh dung dịch bằng nước đá, chờ cho tủa hoàn toàn và lọc thu lấy phần chất rắn. Khối lượng sản phẩm: 1,22 g tinh thể hình kim màu đỏ cam. Hiệu suất 49,3 %. tnc: 176,4- 178,0 °C, Rf = 0,18 (n-hexan : ethyl acetat = 3,0 : 7,0; v/v); Rf = 0,54 (cloroform : methanol = 9,0 : 1,0; v/v).

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3526, 3328 (-O-Halcol); 3001 (C-Hsp2); 2925, 2866 (C-Hno);

1625 (-C=Oβ-diceton); 1598, 1582, 1511 (-C=C-); 1262, 1228, 1133, 1081 (-C-O) [Phụ lục 44]. ESI-MS (MeOH), m/z: 457,0 [M+H]+, 455,1 [M-H]- (CTPT C25H28O8, M = 456,1) [Phụ lục 45, 46]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), ŁH (ppm): 3,73 (4H,

overlapped, H-8Ɵ, H-8Ơ); 3,84 (6H, s, H-7Ɵ, H-7Ơ); 4,03 (4H, t, J = 5,0 Hz, H-9Ɵ, H-

9Ơ); 4,87 (1H, br.s, H-4 enol (OH)); 6,10 (1H, s, H-4 enol (C-H)); 6,82 (2H, d, J =

15,5 Hz, H-1, H-7); 7,01 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-5Ɵ, H-5Ơ); 7,24 (2H, dd, J1 = 1,5 Hz,

J2 = 8,5 Hz, H-6Ɵ, H-6Ơ); 7,35 (2H, d, J = 1,0 Hz, H-2Ɵ, H-2Ơ); 7,58 (2H, d, J = 16,0

Hz, H-2, H-6) [Phụ lục 47, 48, 49]. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6), ŁC (ppm): 55,5

(C-9Ɵ, C-9Ơ); 59,4 (C-8Ɵ, C-8Ơ); 70,1 (C-7Ɵ, C-7Ơ); 100,9 (C-4); 110,6 (C-2Ɵ, C-2Ơ);

112,7 (C-5Ɵ, C-5Ơ); 121,9 (C-6Ɵ, C-6Ơ); 122,8 (C-2, C-6); 127,5 (C-1Ɵ, C-1Ơ); 140,3

(C-1, C-7); 149,1 (C-3Ɵ, C-3Ơ); 150,3 (C-4Ɵ, C-4Ơ); 183,1 (C-3, C-5) [Phụ lục 50, 51].

3.1.4. Tổng hợp các dẫn chất mới của curcumin thông qua chất trung gian PH6

3.1.4.1. Tổng hợp mono-O-(2-(glutaryloxy)ethyl)curcumin (PH8)

Sơ đồ 3.10. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH8

Khuấy hỗn hợp gồm 0,10 g (0,24 mmol; 1 eq) PH6; 0,08 g (0,70 mmol; 3,0 eq) anhydrid glutaric; 1,0 mL pyridin. Khuấy và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3,5 giờ. Sau đó, thêm khoảng 50 mL dicloromethan vào khối phản ứng, chuyển vào bình chiết 150 mL. Rửa pha hữu cơ bằng HCl 1M lạnh 4 lần, mỗi lần 10 mL để loại pyridin. Tiếp tục rửa pha hữu cơ bằng NaCl bão hòa lạnh 4 lần, mỗi lần 10 mL. Lắc pha hữu cơ với nước cất lạnh 4 lần, mỗi lần 10 mL để loại các thành phần vô cơ. Làm khan pha hữu cơ bằng natri sulfat trong 30 phút. Lọc qua giấy lọc để loại chất làm khan. Cất quay chân không để loại dicloromethan ở nhiệt độ 35 °C đến khi còn lại khoảng 10 mL. Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột.

Sử dụng cột sắc ký (dài 60 cm, đường kính 3 cm). Đưa mẫu lên cột, rửa giải với hệ dung môi dicloromethan : methanol (100 : 2; v/v) để loại phân đoạn PH6 bằng khoảng 500 mL dung môi, rửa tiếp với hệ dicloromethan : methanol (20,0 : 1,0; v/v) để thu sản phẩm. Gộp các phân đoạn sản phẩm, cất thu hồi toàn bộ dung môi và thu sản phẩm. Khối lượng sản phẩm: 0,043 g chất rắn, màu đỏ nâu. Hiệu suất 33,7 %, tnc: 113,4- 116,7 °C, Rf = 0,38 (dicloromethan : methanol = 9,0 : 1,0; v/v).

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3612,3336 (-OH); 2920,2850 (C-Hno); 1716 (-C=Oester); 1629 (-C=Oβ-diceton); 1583,1510 (-C=C-); 1278,1176,1134 (-C-O) [Phụ lục 52]. ESI-

MS(-) (MeOH), m/z: 524,83 [M-H]- (CTPT C28H30O10, M = 526,24) [Phụ lục 53].

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), ŁH (ppm): 2,16 (2H, t, J = 7,0 Hz, H-12Ɵ); 2,18 (2H,

t, J = 7,0 Hz, H-11Ɵ); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, H-13Ɵ); 3,75 (6H, 2s, H-7Ɵ, H-7Ơ); 4,15

(2H, pseudo singlet, H-8Ɵ); 4,28 (2H, pseudo singlet, H-9Ɵ); 6,01 (1H, s, H-4 enol); 6,74 (3H, m, H-5Ɵ, H-2Ɵ, H-2Ơ); 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5Ơ); 7,07 (1H, d, J = 7,5

Hz, H-6Ɵ); 7,17 (1H, d, J = 7,5 Hz, H-6Ơ); 7,26 (2H, d, J = 16,0 Hz, H-1, H-7); 7,48

(2H, d, J = 16,0 Hz, H-2, H-6); 9,60 (1H, s, OH) [Phụ lục 54]. 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6), ŁC (ppm): 20,3 (C-12Ɵ); 33,0 (C-11Ɵ, C-13Ɵ); 56,1 (C-7Ơ); 56,1 (C-7Ɵ); 62,8

(C-8Ɵ); 67,0 (C-9Ɵ); 101,4 (C-4); 111,4 (C-2Ơ); 111,8 (C-2Ɵ); 113,7 (C-5Ơ); 116,1 (C-

5Ɵ); 121,5 (C-6); 122,7 (C-2); 123,1 (C-6Ơ); 123,6 (C-6Ɵ); 126,7 (C-1Ɵ); 128,6 (C-1Ơ);

140,5 (C-1); 141,4 (C-7); 148,4 (C-3Ɵ); 149,7 (C-4Ɵ); 149,9 (C-3Ơ); 150,2 (C-4Ơ);

173,0 (C-10Ɵ); 174,4 (C-14Ɵ); 183,0 (C-5); 184,2 (C-3) [Phụ lục 55, 56].

3.1.4.2. Tổng hợp mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin (PH9)

Sơ đồ 3.11. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH9

Cho hỗn hợp 0,20 g (0,48 mmol; 1 eq) PH6; 0,10 g (0,97 mmol; 2,0 eq) anhydrid succinic và 0,2 mL pyridin khan vào bình cầu 50 mL. Khuấy và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 2,5 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc chuyển hỗn hợp phản ứng vào bình chiết 250 mL, thêm 100 mL dicloromethan. Tiến hành chiết với dung dịch HCl 1M lạnh 3 lần, mỗi lần 20 mL và thu lấy pha hữu cơ. Rửa pha dicloromethan với dung dịch NaCl bão hòa lạnh 3 lần, mỗi lần 20 mL. Sau đó rửa pha hữu cơ với nước lạnh 3 lần, mỗi lần 20 mL. Làm khan bằng Na2SO4 khan 30 phút, lọc loại chất làm khan. Cất chân không loại bỏ dicloromethan ở nhiệt độ 30 °C đến khi lượng dịch còn khoảng 5 mL, để kết tinh thu được tủa. Lọc, sấy và cân sản phẩm, thu được 0,17 g PH9 là bột vô định hình màu cam. Hiệu suất 68,4 %, tnc: 162,0-165,1 °C, Rf = 0,51 (dicloromethan : methanol : acid acetic = 9,0 : 1,0 : 0,1; v/v).

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3442 (-OH); 3050 (=C-Hsp2); 2927, 2845 (C-Hno); 1724 (-

C=Oester, acid); 1624 (-C=Oβ-diceton); 1506, 1579 (-C=C-); 1255, 1128 (-C-O) [Phụ lục 57]. ESI-MS(-) (MeOH), m/z: 510,85[M-H]-(CTPT C27H28O10, M = 512,51) [Phụ lục 58]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6),ŁH (ppm): 2,45 (4H, overlapped, H-11Ɵ, H- 12Ɵ); 3,75 (6H, s, H-7Ơ, H-7Ɵ); 4,14 (2H, t, J = 4,5 Hz, H-8Ɵ); 4,27 (2H, t, J = 4,5 Hz,

H-9Ɵ); 5,66 (1H, s, H-4 enol, -OH); 6,00 (1H, s, H-4 enol, CH); 6,68 (1H, d, J = 15,5

Hz, H-7); 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-5Ɵ); 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz, H-1); 6,95 (1H, d,

J= 8,5 Hz, H-5Ơ); 7,07 (1H, dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, H-6Ɵ); 7,17 (1H, br.d, J =

8,5 Hz, H-6Ơ); 7,24 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-2Ɵ); 7,28 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-2Ơ); 7,48

(2H, dd, J = 15,5 Hz, JƟ = 16,0 Hz, H-2, H-6); 9,57 (1H, s, OH phenol), 12,13 (1H, br.s, OH acid) [Phụ lục 59, 60]. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6),ŁC (ppm): 29,0 (C-11Ɵ, C-12Ɵ); 55,3 (C-7Ơ); 56,1 (C-7Ɵ); 63,1 (C-9Ɵ); 67,1 (C-8Ɵ); 101,4 (C-4); 111,4

(C-2Ơ); 111,8 (C-2Ɵ); 113,7 (C-5Ơ); 116,1 (C-5Ɵ); 121,5 (C-6); 122,8 (C-2); 123,1 (C-

6Ơ); 123,6 (C-6Ɵ); 126,7 (C-1Ɵ); 128,6 (C-1Ơ); 140,4 (C-1); 141,4 (C-7); 148,4 (C-3Ɵ);

149,7 (C-4Ɵ); 149,9 (C-3Ơ); 150,2 (C-4Ơ); 172,6 (C-10Ɵ); 173,8 (C-13Ɵ); 183,0 (C-5);

184,2 (C-3) [Phụ lục 61, 62].

3.1.4.3. Tổng hợp muối natri mono-O-(2-(succinyloxy)ethyl)curcumin (PH10)

Sơ đồ 3.12. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH10

Cho hỗn hợp 0,20 g (0,39 mmol; 1 eq) PH9; 0,16 g (1,90 mmol; 5,0 eq) NaHCO3; 50 mL aceton vào bình cầu 100 mL. Khuấy hỗn hợp phản ứng 30 phút ở nhiệt độ phòng. Sau đó, lọc loại bỏ NaHCO3 dư. Cất quay chân không loại aceton ở 40 °C đến khi thể tích còn khoảng 5 mL. Kết tinh ở 0 °C, lọc, sấy ở 40 °C thu sản phẩm. Khối lượng sản phẩm: 0,16 g bột vô định hình màu vàng cam. Hiệu suất 76,7 %, tnc: 223,5- 225,2 °C, Rf = 0,39 (dicloromethan : methanol = 9,0 : 1,0; v/v).

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3414 (-OH); 2939 (C-Hno); 1723 (-C=Oester); 1627 (-C=Oβ-

diceton); 1514, 1457 (-C=C-); 1591, 1413 (-C=Ocarboxylat); 1285, 1136 (-C-O) [Phụ lục

63]. ESI-MS (MeOH), m/z: 535,1 [M+H]+; 557,1 [M+Na]+; 511,0 [M-Na]- (CTPT

C27H27O10Na, M = 534,48) [Phụ lục 64, 65]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), ŁH

(ppm): 2,24 (2H, t, J = 7,0 Hz, H-12Ɵ); 2,46 (2H, t, J = 7,0 Hz, H-11Ɵ); 3,83 (6H, 2s,

H-7Ơ, H-7Ɵ); 4,22 (2H, br.s, H-8Ɵ); 4,31 (2H, t, J = 4,5 Hz, H-9Ɵ); 5,96 (1H, s, H-4

enol); 6,65 (1H, d, J = 14,0 Hz, H-7); 6,80 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-5Ɵ, H-1); 7,09 (2H,

dd,J1 = 6,5 Hz, H-5Ơ, H-6Ɵ); 7,22 (2H, d, H-2Ɵ, H-6Ơ); 7,30 (1H, s, H-2Ơ); 7,49 (2H, d, J = 14,0 Hz, H-2, H-6) [Phụ lục 66, 67, 68]. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6),ŁC (ppm): 30,3 (C-11Ɵ); 31,5 (C-12Ɵ); 55,5 (C-7Ơ); 55,7 (C-7Ɵ); 61,7 (C-9Ɵ); 66,8 (C-8Ɵ);

78,8 (C-4); 111,5 (C-2Ơ, C-2Ɵ); 114,0 (C-5Ơ); 115,8 (C-5Ɵ); 121,9 (C-2, C-6); 125,2

(C-6Ơ, C-6Ɵ); 130,9 (C-1Ơ, C-1Ɵ), 141,2 (C-1, C-7), 149,4 (C-3Ơ, C-3Ɵ, C-4Ơ, C-4Ɵ); 172,8 (C-10Ɵ); 173,7 (C-13Ɵ); 178,4 (C-3, C-5) [Phụ lục 69, 70, 71].

3.1.4.4. Tổng hợp dẫn chất 2-(curcumin-O-yl)ethyl dihydrophosphat (PH11)

* Sử dụng tác nhân acid phosphoric (PP A):

Phản ứng được tiến hành theo quy trình chung tổng hợp ester monophosphat từ alcol với acid phosphoric, anhydrid acetic, xúc tác là amin bậc 3 pyridin và triethylamin trong acetonitril của Dueymes và cộng sự [44].

Sơ đồ 3.13. Sơ đồ tổng hợp PH11 từ PH6 bằng acid phosphoric

Trong bình cầu 2 cổ, khuấy hỗn hợp gồm acid phosphoric (65 µL 85 %; 0,95 mmol), pyridin (350 µL; 4,43 mmol), triethylamin (250 µL; 1,80 mmol) trong 5 mL acetonitril rồi nhỏ từng giọt anhydrid acetic (160 µL; 1,69 mmol), khuấy hỗn hợp trong 30 phút, hòa tan PH6 (0,2 g; 0,48 mmol) trong aceton khan rồi cho vào bình phản ứng, đun nóng hỗn hợp ở nhiệt độ 55 - 60 °C trong 12 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, để nguội khối phản ứng về nhiệt độ phòng, thêm 5 mL nước, tiếp tục đun hồi lưu hỗn hợp trong 30 phút. Tiếp tục để nguội, thêm 10 mL nước, chuyển vào bình chiết 125 mL, rồi chiết với ether 3 lần mỗi lần 30 mL để loại nguyên liệu và sản phẩm phụ, thu lấy pha nước. Làm lạnh xuống 10 °C và kiềm hóa nhanh pha nước bằng dung dịch kali hydroxid 1M đến pH 8, chiết lại với 30 mL ether để loại bớt pyridin và triethylamin, sau đó acid hóa bằng dung dịch HCl 1M về pH 1 - 2. Chuyển dịch nước vào bình cầu 50 mL. Cất quay chân không để loại hoàn toàn nước, thêm 20 mL aceton vào chất rắn khô còn lại, nghiền kĩ, lọc hút chân không. Cô dịch lọc đến khối lượng không đổi thu được sản phẩm. Sấy ở 40 °C trong 3h thu được 0,03 g sản phẩm PH11 là chất rắn vô định hình màu đỏ cam. Hiệu suất 12,7 %, tnc: 123,2 - 125,0 °C, Rf = 0,56 (n-butanol : acid acetic : nước = 9,0 : 2,0 : 2,5; v/v).

* Sử dụng tác nhân phosphoryl oxyclorid (PP B):

Phản ứng phosphat hóa bằng phosphoryl oxyclorid được thực hiện theo tài liệu của Sowa với xúc tác là pyridin, nước trong dung môi acetonitril [162].

Sơ đồ 3.14. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH11 từ PH6 bằng phosphoryl oxyclorid

Trong bình cầu 3 cổ 100 mL đã nạp đầy khí trơ cho 0,6 mL (7,46 mmol; 15,5 eq) pyridin; 2 mL acetonitril, làm lạnh xuống 2 °C, nhỏ từ từ 0,7 mL (7,48 mmol; 15,6 eq) phosphoryl clorid, thêm 60 µL (3,34 mmol; 7,0 eq) nước, khuấy và duy trì nhiệt độ ở 2 °C trong 15 phút. Hòa tan 0,2 g (0,48 mmol; 1,0 eq) PH6 trong 10 mL acetonitril rồi nhỏ từ từ vào hỗn hợp trong bình cầu. Khuấy và duy trì nhiệt độ 0-2 °C trong 6 giờ. Theo dõi hỗn hợp phản ứng bằng SKLM với hệ dung môi n-butanol : acid acetic : nước (9,0 : 2,0 : 2,5; v/v). Kết thúc phản ứng, đổ hỗn hợp vào 30 mL nước đá và khuấy tiếp trong 1 giờ. Chỉnh pH hỗn hợp phản ứng về pH = 1 - 2 bằng dung dịch natri hydroxyd 1 M. Cất quay chân không loại acetonitril, chuyển dịch còn lại vào bình chiết, rửa với diethyl ether 3 lần, mỗi lần 10 mL để loại nguyên liệu dư, thu lấy pha nước. Chiết 3 lần với ethyl acetat (60 mL/lần) để chuyển hết sản phẩm vào pha hữu cơ và loại các tạp vô cơ tan trong nước. Cất quay dịch ethyl acetat đến kiệt thu được cắn sản phẩm. Sấy ở 40 °C trong 3h thu được 0,16 g sản phẩm PH11 là chất rắn vô định hình màu đỏ cam. Hiệu suất 67,7 %, tnc: 123,2 - 125,0 °C, Rf = 0,56 (n-butanol : acid acetic : nước = 9,0 : 2,0 : 2,5; v/v).

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3427 (-OH); 3105 (=C-Hsp2); 2916 (C-Hno); 1632, 1623 (-

C=Oβ-diceton); 1591, 1564, 1547, 1514 (-C=C-); 1260, 1138, 1077 (-C-O) [Phụ lục lục 72]. ESI-MS(-) (MeOH), m/z: 490,8 [M-H]- (CTPT C23H25O10P, M = 491,1) [Phụ

lục 73]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6),ŁH (ppm): 3,86 (6H, s, H-7Ɵ, H-7Ơ); 4,14–

4,22 (6H, m, H-8Ɵ, H-9Ɵ, OH phosphat); 6,11 (1H, s, H-4), -OH); 6,72 (1H, d, J = 16,0

Hz, H-7); 6,79 (1H, d, J = 16,0 Hz, H-1); 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5Ơ); 7,04 (1H, d,

J= 8,0 Hz, H- 5Ɵ); 7,15 (1H, dd, J1 = 8,0 Hz; J2 = 1,5 Hz, H-6Ɵ); 7,24 (1H, d, J = 8,0

Hz, H-6Ơ); 7,31 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-2Ơ); 7,34 (1H, s, H-2Ɵ); 7,56 (1H, d, J = 15,5

Hz, H-6); 7,57 (1H, d, J = 15,5 Hz, H-2) [Phụ lục 74, 75, 76]. 13C-NMR (125 MHz,

DMSO-d6),ŁC (ppm): 55,6 (C-7Ơ); 55,7 (C-7Ɵ); 62,7 (C-9Ɵ); 67,9 (C-8Ɵ); 100,9 (C-4);

110,8 (C-2Ơ); 111,4 (C-2Ɵ); 112,8 (C-5Ơ); 115,7 (C-5Ɵ); 121,1 (C-6); 122,2 (C-2);

122,7 (C-6Ơ); 123,1 (C-6Ɵ); 126,2 (C-1Ɵ); 127,9 (C-1Ơ); 140,0 (C-1); 140,9 (C-7);

148,0 (C-3Ɵ); 149,1 (C-4Ɵ); 149,4 (C-3Ơ); 149,8 (C-4Ơ); 182,6 (C-5); 183,7 (C-3) [Phụ

lục 77, 78, 79].

3.1.4.5. Tổng hợp muối natri của 2-(curcumin-O-yl)ethyl dihydrophosphat (PH12)

Sơ đồ 3.15. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH12

Cho 0,25 g (0,51 mmol) PH11 vào bình cầu dung tích 50 mL, sau đó kiềm hóa bằng 0,21 mL dung dịch natri carbonat bão hòa (25,00 g Na2CO3 trong 100,0 mL nước cất), thu được dung dịch pH 9. Rửa khối phản ứng 3 lần với diethyl ether. Cất quay chân không pha nước đến kiệt thu được sản phẩm PH12. Sấy ở 40 °C trong 3h thu được 0,26 g sản phẩm PH12 là chất rắn vô định hình màu đỏ cam. Hiệu suất 95,47 %, tnc: 205,3 - 208,6 °C, Rf = 0,38 (n-butanol : acid acetic : nước = 9,0 : 2,0 : 2,5; v/v).

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3466, 3236 (-OH); 3048 (=C-Hsp2); 2900 (C-Hno); 1659,

1643 (-C=Oβ-diceton); 1589, 1513 (-C=C-); 1281, 1222, 1083 (-C-O); 983 (-P=O

(ROPO32-)) [Phụ lục 80]. ESI-MS(-) (MeOH), m/z: 535,1 [M-H]-(CTPT C23H23Na2O10P, M = 536,38) [Phụ lục 81]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6),ŁH (ppm): 3,77 (6H, s, H-7Ɵ, H-7Ơ); 4,12 (4H, m, H-8Ɵ, H-9Ɵ); 6,10 (1H, s, H-4 enol); 6,73

(2H, d, J = 15,5 Hz, H-1, H-7); 6,80 (2H, m, H-5Ɵ, H-5Ơ); 7,03 (2H, overlapped, H-

6Ɵ, H-6Ơ); 7,23 (2H, m, H-2Ɵ, H-2Ơ); 7,48 (2H, d, J = 14,0 Hz, H-2, H-6) [Phụ lục 82,

83, 84]. 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6), ŁC (ppm): 56,2 (C-7Ơ); 56,2 (C-7Ɵ); 64,4

(C-9Ɵ); 68,3 (C-8Ɵ); 101,7 (C-4); 111,1 (C-2Ơ); 111,7 (C-2Ɵ); 113,4 (C-5Ơ); 116,2 (C-

5Ɵ); 121,6 (C-6); 122,8 (C-2); 123,3 (C-6Ơ); 123,7 (C-6Ɵ); 126,8 (C-1Ɵ); 128,5 (C-1Ơ);

140,5 (C-1); 141,4 (C-7); 148,5 (C-3Ɵ); 149,5 (C-4Ɵ); 149,8 (C-3Ơ); 150,2 (C-4Ơ);

183,1 (C-5); 184,2 (C-3) [Phụ lục 85, 86, 87].

3.1.5. Tổng hợp các dẫn chất mới của curcumin thông qua chất trung gian PH7

3.1.5.1. Tổng hợp muối natri 2-(O-(2-hydroxyethyl)curcumin)ethyl sulfat (PH13)

Sơ đồ 3.16. Sơ đồ phản ứng tổng hợp PH13

Hòa tan 0,44 g (0,96 mmol; 1 eq) PH7 trong 6 mL DMF; 0,96 g (4,8 mmol; 5,0 eq) DCC trong 8 mL DMF; 0,1 mL (0,96 mmol; 1,0 eq) acid sulfuric trong 6 mL DMF. Trong bình cầu 2 cổ 100 mL, cho lần lượt dung dịch DCC/DMF, PH7/DMF, khuấy đều trong 5 phút. Nhỏ từ từ từng giọt tác nhân H2SO4-DMF vào bình cầu, duy trì nhiệt độ < 5 °C trong suốt 1 giờ diễn ra phản ứng. Sau đó, lọc loại dicyclohexylure (DCU); điều chỉnh pH dịch phản ứng về pH 8 bằng dung dịch Na2CO3 bão hòa. Thêm 40 mL nước, chuyển vào bình chiết 250 mL, rửa 3 lần với dicloromethan, mỗi lần 60 mL, thu pha nước. Tiếp tục rửa pha nước 3 lần với ethyl acetat, mỗi lần 40 mL. Cất chân không loại dung môi pha nước ở nhiệt độ dưới 60 °C thu được cắn. Hòa tan phần cắn thu được bằng methanol, lọc loại phần chất rắn không tan chứa tạp muối vô cơ và DCU. Cất quay dịch lọc đến cắn, hòa tan cắn trong IPA, lọc loại tủa, thu dịch. Cất quay dịch đến cắn thu sản phẩm. Sấy ở 40 °C trong 3h thu được 0,18 g sản phẩm PH13 là chất rắn, dễ hút ẩm, màu vàng nâu. Hiệu suất 33,4 %, tnc: 235,6 - 237,8 °C, Rf

= 0,66 (n-butanol : acid acetic : nước = 9,0 : 2,0 : 2,5; v/v)

IR (KBr), ͞νmax (cm-1): 3383 (-OH); 2960 (C-Hno); 1639 (-C=Oβ-diceton); 1579, 1512,

1448 (-C=C-); 1261 (-C-O); 1116, 1080 (-O-SO3) [Phụ lục 88]. ESI-MS(-) (MeOH),

m/z: 535,3 [M-Na]-(CTPT C25H27NaO11S, M = 558,53) [Phụ lục 89]. 1H-NMR (500 MHz, MeOD), Ł (ppm): 3,50 (2H, t, H-9Ơ); 3,92 (6H, s, H-7Ɵ, H-7Ơ); 3,94 (2H, t, H-

9Ɵ); 4,07 (4H, t, H-8Ɵ, H-8Ơ); 5,50 (1H, s, H-4, C-H enol); 6,40 (2H, d, J = 16,0 Hz,

H-1, H-7); 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-5Ɵ, H-5Ơ); 7,10 (2H, dd, J1 = 2,0 Hz; J2 = 8,5

Hz, H-6Ɵ, H-6Ơ); 7,19 (2H, d, J = 2,0 Hz, H-2Ɵ, H-2Ơ); 7,35 (2H, d, J = 16,0 Hz, H-2, H-6) [Phụ lục 90, 91, 92].

Xem tất cả 442 trang.

Ngày đăng: 23/03/2024