Chỉ Định Của Urokinase Và Streptokinase

 Dùng natri oxalat, natri fluorid để ngăn tác dụng của Ca++

 Natri citrat tạo phức hợp với Ca++ , kết hợp với fibrinogen và các yếu tố II, VII, IX, X nên làm chậm đông máu. Máu dự trữ để truyền cho người bệnh chứa 3 - 4g natri citrat/ 0,5l máu, nếu truyền ít, vào cơ thể nồng độ đó bị pha loãng, không gây tai biến chảy máu invivo. Song nếu truyền nhiều cần chú ý đến độc tính của natri citrat.

 Chất càng cua (acid etylen diamin tetracetic : EDTA) để gắp Ca++

1.3.2. Thuốc dùng ở lâm sàng

Hiện nay có 3 loại được dùng, đó là:

Thuốc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan (yếu tố II, VII, IX, X), chỉ có tác dụng invivo.

Thuốc ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu (heparin). Loại này tác dụng cả invivo và invitro

Thuốc chống kết dính tiểu cầu: aspirin, dipyridamol, ticlopirị và clopidogel

1.3.2.1. Dẫn xuất của coumarin và indandion

Là thuốc tổng hợp, được gọi là thuốc chống đông đường uống.

Có thể bạn quan tâm!

• Alcaloid Của Thuốc Phiện Và Các Dẫn Xuất
• Cafein Và Các Alcaloid Dẫn Xuất Của Xanthin
• Thuốc Tác Dụng Lên Quá Trình Đông Máu 1.1.cơ Chế Đông Máu
• Tác Dụng Và Cơ Chế ( Xem Bài Hormom)
• Tăng Lipoprotein Máu Và Phân Loại Sự Tăng Lipid Máu
• Hormon Hướng Sinh Dục A (Gonadostimulin A, Fsh: Follide Stimulating

Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.

Cơ chế tác dụng: do cấu trúc hoá học gần giống vitamin K, nên 2 dẫn xuất ức chế cạnh tranh enzym epoxid - reductase, làm cản trở sự khử vitamin K - epoxid thành vitamin K, là yếu tố cần cho sự chuyển các tiền chất của yếu tố II, VII, IX, X thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính. Vì vậy, các thuốc trong nhóm này còn gọi là thuốc kháng vitamin K.

Dược động học

+ Hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, gắn vào protein huyết tương từ 90 - 99%.

+ Tác dụng xuất hiện sau uống 24 - 36 giờ.

+ Nhiều dẫn xuất được chuyển hoá qua gan. Thải trừ qua nước tiểu, mật, sữa và qua được rau thai.

+ T/2 bán thải: tromexan 1 - 2giờ, dicoumarol 24 - 96 giờ, warfarin 36 giờ.

Tác dụng không mong muốn

+ Dùng liều cao, kéo dài gây rối loạn thẩm phân mao mạch .

+ Xuất huyết (nguy hiểm ở bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng, chấn thương, cao huyết áp).

+ Dị ứng, rụng tóc.

+ Viêm gan, thận.

+ Tăng bạch cầu ưa acid, giảm hay mất bạch cầu hạt.

+ Nước tiểu đỏ mầu da cam.

Chỉ định

+ Phòng và điều trị bệnh tắc nghẽn mạch như:

+ Viêm tĩnh mạch

+ Tắc mạch phổi

+ Nhồi máu cơ tim

+ Nghẽn mạch sau mổ...

Chống chỉ định

+ Phụ nữ có thai, cho con bú.

+ Cao huyết áp, viêm tuỵ cấp.

+ Loét dạ dày - tá tràng tiến triển .

+ Tai biến mạch máu não.

+ Tạng chảy máu.

Cách dùng và liều lượng

Dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng các thuốc được xếp thành 3 nhóm chính

+ Loại có tác dụng kéo dài

Warfarin: uống hay tiêm tĩnh mạch, người lớn liều đầu tiên 5 – 10mg/ngày, trong hai ngày đầu, sau chỉnh liều theo bệnh nhân. Liều duy trì 2 – 10mg/ngày. Thời gian dùng tuỳ người bệnh (nếu có nguy cơ tắc mạch thường phải dùng kéo dài) hoặc có thể tiêm bắp.

Viên nén: 1mg, 2,5mg, 3mg, 4mg, 5mg, ...

Bột đông khô lọ 5mg có kèm ống nước cất 2,7ml.

Dicumarol: người lớn 2 ngày đầu uống 100mg/lần, ngày 2 - 3 lần, các ngày sau uống 50 - 100mg/ngày. Viên nén : 100mg

+ Loại có tác dụng trung bình

Acenocoumarol (sintrom): liều lượng thay đổi tuỳ theo người bệnh, thường uống 4mg trong 2 ngày đầu, từ ngày thứ 3 uống liều 1- 8mg/ngày chia 2 lần .

Viên nén: 1mg, 2mg, 4mg.

Phenindion : uống 75mg (1lần) vào buổi tối. Viên nén: 50mg

+ Loại thuốc tác dụng nhanh

Tromexan: ngày đầu uống 0,3g/lần, ngày 2 lần hoặc 0,1 - 0,15g/lần, ngày 3 lần, ngày cuối uống 0,1 - 0,2g. Viên nén: 0,1g, 0,3g

1.3.2.2. Heparin

Nguồn gốc và tính chất

+ Được tìm thấy 1916 (Mclean), có nhiều ở gan. Ngoài ra còn tìm thấy ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột. Hiện nay, heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng hợp.

+ Vững bền ở pH > 6,5. Uống bị phá huỷ ở đường tiêu hoá.

Tác dụng

+ Chống đông máu *

+ Chống đông vón tiểu cầu

+ Hạ lipoprotein máu, đặc biệt là triglycerid

+ Làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch.

Cơ chế chống đông máu

+ Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng với thrombin và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hoá làm mất tác dụng của các yếu tố này. Nhưng lúc thường các phản ứng này xảy ra rất chậm chạp.

+ Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp “heparin

- antithrombin III” thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin III và thrombin, antithrombin III với các yếu tố IX, X, XI và XII gấp 1000 lần so với khi không có mặt heparin. Kết quả, các yếu tố chống đông đã hoạt hoá bị mất hiệu lực, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin nên có tác dụng chống đông máu.

+ Nhờ tích điên (-) do chứa các gốc sulfat nên heparin làm biến dạng thrombin, prothrombin làm chúng dễ tạo phức với antithrombin III.

Dược động học: uống không hấp thu vì bị phân huỷ ở đường tiêu hoá. Dùng đường tiêm dưới da hay tĩnh mạch không tiêm bắp. Thuốc bị heparinase phá huỷ và thải trừ nhanh qua nước tiểu. Thời gian bán thải phụ thuộc vào liều lượng. Người suy gan, suy thận có t/2 kéo dài.

Tác dụng không mong muốn

+ Chảy máu, giảm tiểu cầu, xuất hiện sau dùng thuốc 7 – 14 ngày, hồi phục sau ngừng thuốc.

+ Dị ứng, nhức đầu, nôn, gây nốt đau, hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày

+ Dùng lâu với liều trên 15.000UI/ngày có thể gây loãng xương.

+ Tăng SGOT, SGPT

Chỉ định: phòng và điều trị huyết khối (tác dụng tăng khi phối hợp với thuốc chống kết dính tiểu cầu).

Chống chỉ định

+ Tạng ưa chảy máu.

+ Loét dạ dày tá tràng tiến triển.

+ Vết thương trong hay sau phẫu thuật sọ não, tuỷ sống, mắt...

+ Giảm chức năng gan, thận.

+ Viêm nội tâm mạc, lao đang tiến triển, nhiễm khuẩn

Cách dùng và liều lượng

+ Heparin

Thường tiêm tĩnh mạch 6000UI/trong 6 giờ với tốc độ 1000UI/giờ. Hoặc tiêm

tĩnh mạch liều khởi đầu 5000 - 10.000UI, sau đó cách 4 - 6 giờ tiêm liều 5000 - 10.000UI, liều tiếp theo phụ thuộc vào thời gian Howell.

Khi quá liều phải ngừng thuốc và tiêm tĩnh mạch protamin sulfat với tốc độ 50UI/phút để chung hòa (protamin có khả năng phân ly phức hợp antithrombin III - heparin và kết hợp với heparin làm mất tác dụng chống đông).

Trẻ em liều ban đầu là 50 - 75UI/kg tiêm tĩnh mạch 1 lần. Duy trì nhỏ giọt tĩnh mạch liên tục, trẻ < 1 tuổi 28UI/kg, trẻ > 1 tuổi 20UI/kg. Đợt điều trị thường là 5 - 7 ngày. Ống tiêm 1ml, 2ml, 2,5ml, 3ml, 5ml, 10ml, 30ml có hàm lượng 10,100, 1000,

2500, 5000, 7500, 10.000, 15.000, 25.000, 40.000 UI/1ml.

+ Heparin trọng lượng phân tử thấp: tác dụng, chỉ định, chống chỉ định và tác dụng không mong muốn giống heparin nguồn gốc tự nhiên, nhưng sinh khả dụng từ chỗ tiêm dưới da cao hơn và t/2 dài nên chỉ cần tiêm ngày 1đến 2 lần.

* Enoxaparin (levenox): trọng lượng phân tử 2000 - 6000. Tiêm dưới da

20mg/ngày, tối đa 40 mg/ngày hoặc dùng trước phẫu thuật 12 giờ để phòng ngừa huyết khối nghẽn mạch.

Bơm tiêm chứa sẵn thuốc : 0,2 ml = 20mg, 0,4 ml = 40mg.

* Dalteparin (fragmine): Trọng lượng phân tử 2000 - 9000. Phòng huyết khối tiêm dưới da 2500 - 5000 UI/lần/ngày (10 ngày).

Bơm tiêm chứa thuốc: 0,2 ml = 2500 UI, 5000UI để tiêm dưới da

1 ml = 1000 UI (tiêm dưới da và tĩnh mạch)

* Danaproid

* Ardeparin Liều dùng tuỳ theo chỉ định, tham

* Nadroparin khảo tài liệu của nhà sản xuất

* Tinzaparin...

1.3.2.3. Heparinoid tổng hợp

Có công thức hoá học gần giống heparin, cơ chế tác dụng giống heparin nhưng tác dụng chống đông yếu hơn

Partiol tác dụng kém heparin 7 lần Trebuton tác dụng kém heparin 3- 4 lần.

1.3.2.4. Hirudin

 Là đa peptid, trọng lượng phân tử 7000 - 9000, chứa trong tuyến đơn bào thực quản đỉa, vắt, có tác dụng chống đông máu.

Cơ chế tác dụng: Hirudin ngăn cản tác dụng của thrombin thông qua sự tạo phức với thrombin , làm cho fibrinogen không chuyển thành fibrin.

Thrombin

Hirudin

292

(-)

Fibrinogen Fibrin

 Dùng hirudin trong chẩn đoán xác định hoạt tính của các yếu tố đông máu như thrombin (hirudin test), nay chưa dùng trong điền trị. Tương lai sẽ sản xuất bằng kỹ thuật gen để dùng trong điều trị chống huyết khối.

1.4. Thuốc chống kết dính tiểu cầu

 Trên bề mặt màng tiểu cầu có chứa các yếu tố đông máu ( I, V, VII). Có các receptor của fibrinogen và đặc tính kết dính và kết tụ nên khi thành mạch bị tổn thương, các tiểu cầu dính vào nơi bị tổn thương và dính vào nhau thành từng lớp tạo ra đinh cầm máu Hayem (nút trắng tiểu cầu). Sự kết dính tiểu cầu là yếu tố tạo ra mảng xơ vữa động mạch và gây tắc mạch.

 Các thuốc chống kết dính tiểu cầu được dùng trong phòng và điều trị huyết khối gồm:

+ Aspirin (acid acetylsalicylic)

Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm, aspirin còn có tác dụng chống đông vón tiểu cầu.

Cơ chế tác dụng ( xem bài thuốc CVPS).

Với liều thấp duy nhất 10mg/kg cách 48 giờ aspirin ức chế 90% COX của tiểu cầu, không ảnh hưởng COX nội mô mao mạch, do vậy tác dụng chống kết dính tiểu cầu liều này là tối đa.

Liều cao ức chế cả COX của tiểu cầu và nội mô mao mạch, hiệu quả tác dụng không cao. Aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế giải phóng ADP và phospholipid, làm giảm kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu.

Chỉ định: phòng và điều trị huyết khối động, tĩnh mạch.

Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn ( xem bài thuốc CVPS). Thận trọng khi phối hợp với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và heparin. Liều lượng: uống 100 - 150mg/ngày hoặc 10mg/kg cách 48 giờ

Acid arachidonic Aspirin

(+) (-)

Cox (cyclooxygenase)

PG - endoperoxyd

Prostacyclin synthetase Thromboxan synthetase (nội mô mạch) (tiểu cầu)

PG - sơ cấp

Prostacyclin Thromboxan A2

Cơ chế chống đông vón tiểu cầu

+ Dipyridamol (peridamol)

Vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có tác dụng chống đông vón tiểu cầu.

Chỉ định: phối hợp với warfarin phòng huyết khối ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo.

Uống 75 - 100mg/lần, ngày 4 lần. Viên nén: 25mg, 50mg, 75mg.

+ Ticlopidin (ticlid)

Tác dụng chống kết dính tiểu cầu. Dùng để phòng huyết khối ở người bệnh tổn thương mạch máu não hay mạch vành.

Uống 250mg/lần, ngày 2 lần, không dùng cho trẻ em. Viên bao phin 250mg.

Có thể gây giảm bạch cầu trung tính hoặc mất bạch cầu hạt.

+ Clopidogrel (plavix)

Tác dụng chống đông vón tiểu cầu. Dùng sau nhồi máu cơ tim. Uống 75 - 150mg/ ngày

Viên nén: 75mg

2. Thuốc làm tiêu fibrin

Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen. Khi các chất hoạt hoá (kinase, activator) được giải phóng ra khỏi tổ chức, hoạt hoá plasminogen thành plasmin. Plasmin tác động lên fibrin chuyển thành chất phân huỷ, tan được.

2.1. Urokinase (uk, abbokinase)

 Được phân lập từ nước tiểu người hoặc từ nuôi cấy tế bào phôi thận người.

 Xúc tác cho phản ứng cắt liên kết peptid của plasminogen để tạo thành plasmin.

 Chuyển hoá ở gan, t/2 là 15 - 20phút. Thuốc không có tính kháng nguyên, nhưng

có thể gây sốt.

 Chỉ dùng đường tiêm tĩnh mạch, liều khởi đầu 1000 - 4500UI/kg (tiêm trong 10 phút ), sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 4.400UI/giờ, trong 12 giờ.

Lọ thuốc bột: 75000UI có kèm ống dung môi 5ml

2.2. Streptokinase (sk, kabikinase)

 Được phân lập từ liên cầu tan máu nhóm A.

 Thuốc kết hợp với plasminogen tạo thành phức hợp “Sk - plasminogen”, có tác dụng cắt liên kết peptid của plasminogen chuyển thành “SK - plasmin” có hoạt tính tiêu fibrin.

 Ngoài tiêu fibrin, thuốc còn xúc tác cho phản ứng thuỷ phân nucleoprotein, nên làm loãng các dịch đông đặc như mủ.

 Tiêm tĩnh mạch t/2 từ 18 - 83 phút (tuỳ liều). Là "protein lạ", có tính kháng nguyên, tạo ra kháng thể kháng sk (kháng thể xuất hiện ngày vào thứ 8 dùng thuốc và tồn tại 6 tháng nên không dùng liên tục 2 đợt cách < 6 tháng).

 Liều lượng:

Tiêm tĩnh mạch liều đầu 500.000UI trong 30 phút, sau đó tiêm 100.000 - 150.000UI mỗi giờ liên tục trong 24 - 48giờ.

Hoà 20.000 - 100.000UI vào 5 - 20ml nước muối sinh lý tiêm thẳng vào túi mủ, sau 6 - 24 giờ hút dịch ra.

Lọ thuốc tiêm: 50ml = 1.500.000UI

6,5ml = 250.000UI , 750.000UI

2.3. Chỉ định của urokinase và streptokinase

 Tắc nghẽn động, tĩnh mạch

 Nghẽn mạch phổi

 Nhồi máu cơ tim

 Viêm mủ, đọng máu màng phổi hoặc ở các khớp xương hay các hạch (dùng tại chỗ)

 Bơm vào ống dẫn lưu để tránh tắc (streptokinase)

2.4. Chống chỉ định của urokinase và streptokinase

 Sau phẫu thuật < 8 ngày, sau đẻ hoặc sảy thai < 4 ngày

 Cao huyết áp nặng, rối loạn quá trình cầm máu

 Dị ứng với thuốc

 Dùng sk chưa quá 6 tháng, mới bị bệnh do liên cầu

 Có thai (gây bong rau sớm)

 Xuất huyết tiêu hoá nặng

 Tiền sử tai biến mạch máu não, viêm màng ngoài tim cấp, phẫu thuật động mạch chủ.

3. Thuốc chống tiêu fibrin

Trạng thái bệnh làm tiêu fibrin nhanh sẽ gây chảy máu trầm trọng, thí dụ: người có tăng plasmin máu.

Plasmin còn kết hợp với 1 số yếu tố đông máu, gây hủy hoại chúng dẫn đến cơ chế đông máu càng rối loạn.

Những chất sinh ra do fibrin phân hủy kết hợp với fibrin làm mất tác dụng của fibrin. Kết quả chảy máu càng trầm trọng

Thuốc chống tiêu fibrin sẽ có tác dụng cầm máu.

3.1. Aprotinin

 Là đa peptid, lấy từ tuyến mang tai, phổi, gan. t/2 là 150 phút, tiêm tĩnh mạch hay truyền tĩnh mạch liều tùy theo chỉ định.

Thuốc tạo phức với plasmin thành phức mới "aprotinin - plasmin" không có hoạt tính plasmin. Thuốc còn ức chế các enzym huỷ protein khác: trypsin, chymotrypsin, kalikrein.

 Thải qua nước tiểu ở dạng mất hoạt tính nên không dùng chống tiêu fibrin đường tiết niệu.

Liều lượng:

Phòng chảy máu khi phẫu thuật tim mở liều 2.000.000UI.

Chảy máu do tăng plasmin máu liều khởi đầu 500.000 - 1.000.000UI. Ống tiêm 10ml = 100.000UI.

Lọ 5ml = 100.000UI

3.2. Thuốc tổng hợp

Cơ chế tác dụng

+ Ức chế sự hoạt hoá của plasminogen.

+ Kìm hãm không cho plasmin tác động lên fibrin, nên fibrin không bị giáng hoá bởi plasmin nữa.

Chỉ định

+ Trạng thái tiêu fibrin nguyên phát

+ Tiêu fibrin cấp

+ Dự phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt...

Chống chỉ định

+ Suy thận nặng