Nồng Độ Propofol Trong Huyết Tương Và Đích [105].

Sau đó, dựa trên những nghiên cứu toàn diện hơn về dược động học của các thuốc mê tĩnh mạch, kết hợp với các chương trình điều khiển tự động được xây dựng trên cơ sở phỏng theo mô hình dược động học của thuốc đã cho ra đời phương pháp kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion - TCI). Thực ra, TCI là bước tiến mới của phương pháp BET.

Các thuốc có động học ổn định, thời gian tác dụng ngắn, như propofol, alfentanil, remifentanil… thích hợp để sử dụng theo phương pháp này. Ngày nay, kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích đang được sử dụng phổ biến tại nhiều cơ sở gây mê trên thế giới [69].

1.2.1. Cơ sở lý thuyết

1.2.1.1.Dược động học của các thuốc mê tĩnh mạch

Dược động học là một vấn đề tương đối phức tạp, nghiên cứu sự hấp thu, chuyển hóa, tác dụng và thải trừ của thuốc trong cơ thể. Hay nói một cách khác đó là môn khoa học nghiên cứu “cơ thể làm gì với thuốc” [18]. Những hiểu biết về dược động học giúp chúng ta lựa chọn cách sử dụng từng loại thuốc gây mê tĩnh mạch riêng biệt hoặc phối hợp với các thuốc khác để đạt hiệu quả lâm sàng tối ưu.

Các thông số dược động học cơ bản gồm:

- Thể tích phân bố (Volume of distribution - Vd):

Được tính bằng công thức:

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 167 trang tài liệu này.

Vd =

Trong đó:

Vd: Thể tích phân bố, đơn vị tính là L hoặc L/kg. Q: Lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg)

Cp: Nồng độ thuốc huyết tương – plasma concentration (mg/L)

Nếu như thể tích phân bố ban đầu (Vd) và nồng độ thuốc trong huyết tương có hiệu quả điều trị (Cp) đã được biết thì tính toán được liều đầu tiên:

Liều đầu tiên = Cp Vd

Liều cần bổ xung để đạt được nồng độ thuốc ở mức mới:

Liều bổ sung = (Cmới – Chiện tại) Vd

Trong đó:

Cmới: Nồng độ thuốc ở mức mới Chiện tại: Nồng độ thuốc hiện tại

- Hệ số thanh thải (Clearance - Cl):

Hệ số thanh thải là thể tích huyết tương thuốc được thải trừ khỏi cơ thể theo một đơn vị thời gian.

Được tính bằng công thức:

Cl =

Trong đó:

V: Vận tốc thải trừ thuốc qua cơ quan (mg/phút) Cl: Hệ số thanh thải (ml/phút)

Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/L)

Hệ số thanh thải (Cl) là khái niệm quan trọng khi thiết kế một cách dùng thuốc hợp lý, lâu dài: duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định (Css - concentration steady state) đạt được khi tốc độ thải trừ bằng với tốc độ hấp thu.

Liều duy trì được tình trạng ổn định được tính theo công thức:

D =

Trong đó:

D: Liều duy trì

Cl: Hệ số thanh thải

t: Khoảng cách giữa các liều

F: Sinh khả dụng (Là tỷ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng, nếu dùng thuốc qua đường tĩnh mạch, F = 1)

Nếu thuốc được truyền tĩnh mạch thì tốc độ truyền để duy trì nồng độ ổn định (Vss) sẽ là:

Vss = Cl Css

Nhưng thực tế cho thấy nếu chỉ phối hợp một cách đơn giản giữa một liều đầu tiên và sau đó duy trì truyền liên tục với tốc độ không đổi thì vẫn không đủ để duy trì nồng độ thuốc ổn định, ít nhất là trong khoảng thời gian bằng 5 lần thời gian bán huỷ [113] (Hình 1.1a). Do vậy, dù có truyền liên tục với liều không đổi thì cũng không thể duy trì huyết động và hô hấp ổn định [93], [116], [131]. Khi sử dụng cách tiêm truyền theo kiểu bậc thang kết quả đo nồng độ thuốc trong các tình huống thực tế cũng không ổn định theo thời gian [105] (Hình 1.1b).

Qua nghiên cứu, một số tác giả đã đề xuất các mô hình dược động học khác nhau, trong đó các mô hình khoang được công nhận nhiều nhất [48], [79]. Các mô hình này sử dụng khái niệm về các khoang khi mô tả sự biến đổi nồng độ thuốc ở trong cơ thể. Các khoang này không phải là thành phần giải phẫu thực thể nào của cơ thể, mà chỉ có giá trị tính toán lý thuyết. Chúng được xây dựng để xác định sự di chuyển của thuốc theo thuật toán và cho biết thuốc được phân bố vào các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các tốc độ khác nhau. Các hệ số dùng để mô tả tốc độ của các quá trình phân bố riêng biệt được gọi là hệ số phân bố. Hầu hết các thuốc mê tĩnh mạch và opioid có sự thay đổi nồng độ trong huyết tương theo dạng hai hoặc ba biến thiên sau khi tiêm truyền. Vì thế, để tính toán nồng độ thuốc và liều chính xác, xây dựng một mô hình dược động học nhiều khoang với các thuốc này là cần thiết.

Khi nồng độ thuốc giảm đi, có các quá trình biến thiên riêng biệt xảy ra không chỉ bởi sự phân bố thuốc vào các vùng khác nhau của cơ thể mà còn bởi sự đào thải thuốc. Sử dụng các thông số dược động học của mỗi thuốc mê

Thời gian (phút)

Tốc độtruyền (ml/h)

tĩnh mạch để chọn liều lượng và tốc độ tiêm truyền sao cho đạt được và duy trì nồng độ trong huyết tương ổn định (concentration steady state - Css) là có thể tính toán được.

Tốc độtruyền (ml/h)

Hình 1.1. Nồng độ propofol trong huyết tương và đích [105].

a, Tiêm liều 2mg/kg rồi duy trì truyền liên tục 100ml/h.

b, Truyền lúc đầu tốc độ 50ml/h, sau đó giảm xuống 25ml/h và tăng trở lại 50ml/h. c, TCI: nồng độ đầu tiên là 3µg/ml, giảm xuống 2µg/ml và tăng trở lại 3µg/ml.

Thực tế cho thấy phần lớn các thuốc mê tĩnh mạch có quá trình phân bố, thải trừ là không tuyến tính và biến đổi của nồng độ thuốc theo thời gian được tính toán theo phương trình có hàm số mũ vô cùng phức tạp. Trong đó mỗi hàm số mũ miêu tả một pha của quá trình động học (hấp thu, phân bố và thải trừ). Nhờ các phân tích toán học, người ta thấy dược động học của các thuốc mê tĩnh mạch khi được mô tả theo mô hình 3 khoang là thích hợp nhất [18], [29], [36], [103].

Mô hình 3 khoang điển hình cho rằng sau khi tiêm, trước tiên thuốc vào khoang trung tâm. Tiếp theo, thuốc được phân bố vào 2 khoang khác (Hình 1.2). Quá trình phân bố vào khoang thứ 2 là giai đoạn phân bố nhanh vì đó là phân bố vào các tổ chức được tưới máu nhiều. Quá trình phân bố vào khoang thứ 3 chính là giai đoạn phân bố chậm vì đó là phân bố vào các tổ chức được tưới máu kém hơn. Các hệ số phân bố (k12, k21, k13, k31, k10 và keo) được mô tả chính là tỷ lệ dịch chuyển của thuốc giữa khoang trung tâm và các khoang khác cũng như tỷ lệ đào thải của thuốc (thường là tính từ khoang trung tâm). Nhưng mô hình dược động học cũng chỉ là phép tính để mô tả cách biến đổi của nồng độ trong huyết tương quan sát được của một thuốc nhất định chứ không áp dụng cho tất cả các loại thuốc. Hay nói cách khác mỗi thuốc có một mô hình dược động học riêng biệt.

Để đánh giá sự chính xác của mô hình dược động học, người ta thường sử dụng ngay nó để tính toán hoặc ước lượng các nồng độ huyết tương mong muốn sau khi cho thuốc rồi so sánh với kết quả định lượng nồng độ thuốc thực tế trong máu. Nếu có sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ ước tính và nồng độ thực tế có nghĩa là mô hình đó là chính xác. Nhưng ngay cả với một mô hình dược động học được coi là chính xác cũng chỉ mang tính tương đối, bởi trong thực tế luôn luôn có một mức độ thay đổi về dược động học giữa các cá thể. Hạn chế khác của mô hình này là công nhận có sự hoà tan ngay lập tức của

thuốc trong các khoang sau khi tiêm. Như vậy, các mô hình này không thể được sử dụng để mô tả sự hấp thu của phổi hoặc trong các tình huống mà sự tái tuần hoàn thuốc gây nên các đợt thay đổi nồng độ thuốc thứ phát. Thực tế thì một lượng của thuốc được đưa vào tĩnh mạch không bao giờ đạt mức cân bằng ngay lập tức. Những mô hình này là tĩnh và không tương thích với các quá trình mà trong đó có sự biến đổi liên tục và còn phụ thuộc các yếu tố khác, như tính gắn của thuốc vào protein, mất máu hoặc pha loãng máu, mà đó chính là các đặc trưng của tình trạng động ở người bệnh riêng biệt.

Tiêm truyền tĩnh mạch

Khoang tác dụng

Khoang thứ 2

Khoang trung tâm

Khoang thứ 3

Thải trừ

Một điều rõ ràng là nếu không ứng dụng công nghệ vi xử lý giúp tính toán thì chúng ta khó có thể sử dụng các mô hình này trong thực tế lâm sàng. Sử dụng các thông số dược động học và các phương trình như đã nêu trên đây để tính toán tốc độ truyền để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thực hành gây mê trở nên rất phức tạp và rất khó vận dụng trên lâm sàng cho các bác sĩ gây mê [134]. Đơn giản là vì họ không phải là những nhà toán học.

Hình 1.2: Mô hình dược động học ba khoang

với các hệ số k12, k21, k13, k31, k10 và keo [19]

1.2.1.2.Sự chính xác của các mô hình dược động học

Thuật toán và các tính toán trong kiểm soát nồng độ đích dựa trên các mô hình dược động học. Nhưng các mô hình này không bao giờ phù hợp với một cá thể riêng biệt. Vì thế nồng độ thuốc được định lượng trong máu động mạch của bệnh nhân luôn có sự khác biệt với nồng độ tính toán. Mức độ khác biệt này được gọi là “sai số hiệu suất” (Performance Error - PE), và có thể dùng để so sánh sự chính xác giữa các mô hình dược động học. Trong tình huống này, thuật ngữ “bias” hay “sai số ước đoán trung bình” (Median Prediction Error - MDPE) dùng để mô tả mức độ chênh cao hay thấp của giá trị ước đoán tính theo tỷ lệ %, trong khi thuật ngữ “precision” hay “sai số hiệu suất trung bình tuyệt đối” (Median Absolute Performance Error - MDAPE) dùng để chỉ sự phân tán của các phép đo trên từng cá thể quanh đường ước lượng chuẩn. Ví dụ, MDAPE là 20% có nghĩa là một nửa giá trị tiên đoán trong nằm trong giới hạn 20% hoặc gần hơn giá trị thực, còn một nửa còn lại nằm ngoài giới hạn này. Độ lệch khỏi đường ước lượng chuẩn là một thông số của sai số toàn thể của mô hình dược động học. MDPE thay đổi từ 3 - 20%, còn MDAPE thay đổi từ 15 - 30%. Sự khác nhau giữa các mô hình dược động học là vì chúng phụ thuộc nhiều yếu tố, như là khoảng thời gian giữa các lần lấy mẫu, vị trí lấy mẫu máu, chất lượng phân tích và các yếu tố liên quan tới cộng đồng [19], [40].

Mô hình dược động học của Marsh cũng đã được thử nghiệm lâm sàng trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau. Giá trị sai số hiệu suất của propofol trong các nghiên cứu này dao động từ -7% đến 16%, thậm chí trong một nhóm còn lên tới 21%. Các kết quả này quan sát được trong lúc tiêm truyền, nhưng khi đã dừng truyền thì lại giảm từ 30% xuống 11% trong nghiên cứu của Davidson và cộng sự [40]. Điều này gợi ý rằng còn có tác động gì đó ảnh hưởng tới quá trình tiêm truyền, góp phần tạo nên sự hòa trộn không lý tưởng của thuốc trong khoang trung tâm. Đó cũng là nguyên nhân dẫn tới một số tranh cãi về kiểm soát nồng độ đích.

Thời gian tiêm truyền (giờ)

Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống (phút)

1.2.1.3.Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống (Context Sensitive Half Time – CSHT)

Hình 1.3: Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống của một số thuốc [54]

Nếu chỉ căn cứ vào thời gian bán hủy của thuốc được mô tả bởi các mô hình dược động học nhiều khoang thì vẫn chưa đủ để xác định chính xác thời gian bao lâu nồng độ thuốc sẽ giảm tới một mức nhất định sau khi ngừng truyền. Sau khi tiêm một liều bolus, sự giảm nồng độ thuốc phụ thuộc vào quá trình phân bố cũng như phụ thuộc vào nửa thời gian đào thải của thuốc. Điều đó cũng đúng khi thuốc được truyền tĩnh mạch. Ngoài ra sau khi truyền thì một điều cũng tương đối quan trọng đó là quá trình phân bố và đào thải thuốc còn phụ thuộc vào khoang, thời gian truyền thuốc.

Các nhà khoa học đã phát triển các phương pháp mới để định lượng nồng độ thuốc giảm đi theo thời gian sau khi truyền, CSHT chính là một trong những phương pháp đó, được mô tả bởi Hughes và cộng sự năm 1992 [54].

Thời gian bán hủy nhạy cảm theo tình huống được định nghĩa là thời gian để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi 50% sau khi ngừng truyền thuốc. Nó không chỉ là một con số đơn giản mà là tập hợp các giá trị phản ánh sự tăng của thời gian bán hủy với thời gian tiêm truyền tới khi các khoang