Sự Cân Bằng Tác Dụng Đích (Effect Site Equilibration)

hoặc mô cơ thể đạt được sự cân bằng. CSHT tăng theo thời gian. Hình 1.3 cho thấy fentanyl có CSHT tăng cao nhất theo thời gian, nhưng giá trị này dường như không thay đổi với remifentanil. Chính vì thế dùng fentanyl kéo dài sẽ gây tích lũy và khiến BN lâu tỉnh.

Các thuốc có CSHT ngắn được coi là phù hợp để dùng TIVA vì nó sẽ gắn liền với sự hồi tỉnh nhanh sau gây mê. Tuy nhiên trong thực tế CSHT lại chưa phải là chỉ số tiên lượng hồi tỉnh hoàn toàn chính xác. Lý do chính là thời gian để cho bệnh nhân hồi tỉnh sau một cuộc mê lại không chỉ liên quan với giảm nồng độ thuốc trong huyết tương đến một mức nhất định, mà còn phải kể đến sự tương tác thuốc khi sử dụng phối hợp, đặc điểm lâm sàng của chính bệnh nhân đó. Nhưng giá trị của nó là giúp bác sĩ gây mê tiên lượng thời điểm thức tỉnh của bệnh nhân trên lâm sàng.

1.2.1.4.Sự cân bằng tác dụng đích (Effect Site Equilibration)

Trong thực tế, luôn tồn tại một khoảng thời gian chênh lệch hay chậm trễ khi so sánh việc đạt đến một đậm độ thuốc trong huyết tương đặc hiệu với việc quan sát thấy các đáp ứng lâm sàng tương đương. Lý do chính là vị trí tác dụng của các thuốc an thần hoặc gây ngủ không phải là ở huyết tương mà là ở não. Thuốc phải di chuyển từ huyết tương vào tới vị trí tác dụng ở não hoặc tác dụng đích trước khi thấy được các đáp ứng trên lâm sàng. Có một mối liên hệ về toán học hay tương quan tạm thời giữa đậm độ thuốc trong huyết tương và đáp ứng trên lâm sàng quan sát được. Thời gian cần thiết để đạt sự cân bằng đó được mô tả là hệ số phân bố (keo). Thời gian để đạt sự cân bằng với vị trí tác dụng (đích) là khác nhau với các thuốc khác nhau và các yếu tố như các đặc tính vật lý của thuốc và các đặc tính gắn vào các thụ thể (receptor) có thể làm chậm quá trình giữa nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được và các hiệu quả lâm sàng quan sát thấy.

Khoang tác dụng và hệ số phân bố (keo) được gộp vào mô hình ba khoang để cho phép ước tính các thay đổi nồng độ tác dụng ở đích theo thời gian. Do vậy, thời gian sụt giảm tác dụng ở đích (Effect Site Decrement Time: ESDT) có thể được sử dụng để tiên lượng sự hồi tỉnh. Đó chính là thời gian

từ khi ngừng thuốc tới khi nồng độ thuốc tác dụng ở đích giảm đến một tỷ lệ phần trăm nhất định mà ở đó có thể thấy sự hồi tỉnh trên lâm sàng.

1.2.2. Lược sử phát triển kỹ thuật gây mê kiểm soát nồng độ đích

Ý tưởng kết hợp những phương trình toán học và mô hình dược động học của thuốc nhằm đạt được mục đích ổn định nồng độ trong máu cho các thuốc tiêm tĩnh mạch đã hình thành từ năm 1968.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 167 trang tài liệu này.

Năm 1992, Kenny và White đã phát triển một hệ thống di động điều khiển bằng máy tính cho phép các nhà gây mê có thể tính nồng độ propofol ở bất kỳ thời điểm nào [64]. Hệ thống này gồm có thiết bị cầm tay nối với bơm tiêm điện Ohmeda 9000 qua cổng kết nối RS-232 với máy tính. Phần mềm điều khiển là Diprifusor gồm mô hình dược động học và thuật toán điều khiển tốc độ tiêm truyền.

Năm 1996, Diprifusor là thiết bị có tính thương mại đầu tiên dành riêng cho propofol với kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích được đưa vào sử dụng trên lâm sàng [19].

Ban đầu thiết bị này chỉ có thể cài đặt kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết tương. Về sau nhờ những hiểu biết sâu sắc hơn về dược động học của thuốc và các thuật toán tích hợp, thiết bị cho phép điều khiển nồng độ thuốc ở cơ quan đích (effect-site concentration).

Đã có nhiều thuật ngữ mô tả về kỹ thuật này, ví dụ như:

 CATIA: Computer Assisted Total Intravenous Anaesthesia.

 TIAC: Titration Intravenous Agents by Computer.

 CACI: Computer Assisted Continuous Infusion.

 CCIP: Computer Controlled Infusion Pump.

Ngày nay, thuật ngữ TCI (Target Controlled Infusion) do Kenny và cộng sự [64] đề xuất được sử dụng thống nhất để mô tả kỹ thuật kiểm soát liên tục nồng độ thuốc mê tĩnh mạch trong huyết tương hay cơ quan đích.

Mỗi hệ thống TCI bao gồm một bộ vi xử lý được lập trình dựa trên mô hình dược động học của thuốc để điều khiển tự động một bơm tiêm điện. Thay thế cho việc cài đặt tốc độ tiêm truyền với giá trị mg/kg/h hoặc ml/h trên

các bơm tiêm điện thông thường, các bác sĩ gây mê nhập vào các số liệu của bệnh nhân, bao gồm:

- Cân nặng, chiều cao, tuổi, giới.

- Nồng độ thuốc cần đạt trong máu hoặc não (tính bằng g/ml).

Hệ thống hoạt động như sau: dựa trên khoảng điều trị an toàn của thuốc, đáp ứng của bệnh nhân, và nồng độ thuốc dự đoán tại một thời điểm, bác sĩ quyết định lựa chọn nồng độ đích của thuốc mê. Máy có khả năng tự tính toán để điều khiển bơm tiêm truyền số lượng thuốc với tốc độ thích hợp liên tục theo thời gian thực để đạt được và duy trì nồng độ đích theo mức mong muốn của bác sĩ.

Kỹ thuật TCI đã và đang được nghiên cứu sử dụng cho các thuốc mê tĩnh mạch như: propofol, fentanyl [46], [110], remifentanil [82], alfentanil [24], sufentanil [93] , midazolam [137] và ketamin [52].

Trong thực hành lâm sàng, sử dụng propofol để khởi mê và duy trì mê bằng cách tiêm truyền có kiểm soát nồng độ đích ngày càng thông dụng [108]. Có 4 hệ thống TCI thông dụng đang được sử dụng trong thực hành gây mê:

• Graseby 3500 TCI

• Alaris IVAC TCI

• Fresenius Vial Master TCI

• Terumo TE-372 TCI

Điều đặc biệt là trong các hệ thống này, bơm tiêm thuỷ tinh có chứa thuốc mê propofol được hệ thống nhận dạng một cách tự động về nồng độ và nguồn gốc sản phẩm qua một chíp điện tử. Điều này cho phép giảm thiểu sự sai sót về liều lượng thuốc nhưng lại gia tăng sự tốn kém và gây cản trở sự phổ biến của hệ thống này trong thực hành gây mê [105].

Hiện tại đã có một số hệ thống TCI mở, không chứa bộ nhận diện thuốc cùng bơm tiêm như các hệ thống trên. Chúng chỉ gồm một bộ vi xử lý nhưng cho phép lập trình theo nhiều mô hình dược động học của nhiều loại thuốc cũng như sử dụng được nhiều cỡ bơm tiêm khác nhau. Lợi thế của các hệ thống này là giá thành rẻ hơn và cho phép sử dụng nhiều dạng propofol để

gây mê kiểm soát nồng độ đích. Hệ thống TCI-I mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu này là một trong số đó.

Trong tương lai, kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích có thể được sử dụng để:

 Giảm đau sau mổ có kiểm soát.

 An thần bệnh nhân tự kiểm soát. Liều khởi đầu với propofol là 1

µg/ml, sau đó bệnh nhân sẽ nhấn nút để tăng nồng độ thêm 0,2 µg/ml mỗi lần. Khoảng cách mỗi lần tăng liều tối thiểu là 2 phút và nồng độ tối đa có thể đạt là 3 µg/ml. Mỗi khi không có yêu cầu từ bệnh nhân trong thời gian lớn hơn 6 phút, hệ thống tự động giảm nồng độ 0,2 µg/ml mỗi lần.

 Gây mê chu trình kín: Đây là hệ thống kết hợp thiết bị theo dõi liên tục độ mê và thiết bị kiểm soát nồng độ đích. Đã có một số sản phẩm thương mại theo dõi độ mê theo thời gian thực dựa trên điện não đồ như Bispectral Index (BIS), Auditory Evoked Potential Index (AEP), hay ENTROPY... Các thiết bị này sử dụng các thuật toán để phân tích những thay đổi của điện não trong quá trình gây mê và cho ra những giá trị biểu thị độ sâu của mê, máy tính căn cứ vào thông tin đó điều khiển bơm tiêm duy trì độ mê thích hợp theo yêu cầu của người gây mê [40].

1.2.3. Ưu điểm của TCI

Sự tiện lợi của gây mê tĩnh mạch với kỹ thuật TCI cho các thuốc mê tĩnh mạch đã được một số tác giả so sánh giống như bình bốc hơi với các thuốc mê thể khí [19], [40], [105], [134].

Dễ dàng điều chỉnh:

Với hệ thống TCI, các bác sĩ gây mê dễ dàng cài đặt từ đầu giá trị nồng độ thuốc trong máu cần đạt được đơn giản như cài đặt tỷ lệ phần trăm thuốc mê thể khí trong thành phần khí thở vào trên bình bốc hơi. Nồng độ thuốc lựa chọn sẽ đạt và được duy trì một cách tự động mà không cần thêm bất cứ can thiệp nào của bác sĩ. Nồng độ này được quyết định sau khi bác sĩ gây mê thăm khám và đánh giá bệnh nhân. Nồng độ đích chọn đầu tiên dựa vào tuổi, xếp loại ASA, thuốc tiền mê và giảm đau kết hợp trước đó. Thiết bị TCI không đủ thông minh để làm thay công việc quan trọng có ý nghĩa quyết định

này. Kỹ thuật TCI giúp kiểm soát chính xác hơn độ mê của bệnh nhân bằng cách điều chỉnh nồng độ đích, điều này được các bác sĩ thực hiện rất dễ dàng.

Hệ thống TCI cho phép các bác sĩ gây mê tăng nồng độ đích từ 0,1g/ml đến nồng độ lớn hơn, ví dụ như 1/ml bất cứ thời điểm nào. Tăng nồng độ khi có kích thích hoặc trước một thì can thiệp có khả năng gây kích thích nhiều. Ngược lại, cần giảm nồng độ đích khi đã mê quá sâu hoặc nguyên nhân gây kích thích đã giảm bớt.

Dễ dàng kiểm soát độ mê theo yêu cầu:

Thay đổi nồng độ đích mới sẽ cho ta độ mê mới tương xứng. Nó cũng cho phép chúng ta nhanh chóng đạt độ mê cần thiết trước các thủ thuật gây kích thích (ví dụ như: đặt nội khí quản hay mask thanh quản, rạch da...). Kiểm soát tốt nồng độ thuốc trong máu cho phép cải thiện huyết động, ổn định hô hấp, tránh được ngừng thở và giảm huyết áp. TCI cho phép duy trì mê thật sự ổn định. Đồng thời nhanh chóng giảm độ mê trong thì phẫu thuật ít kích thích hoặc cuối cuộc mổ.

Hiển thị nồng độ thuốc trong máu:

Hệ thống cho phép hiển thị giá trị nồng độ thuốc ước tính trong huyết tương hoặc cơ quan đích.

Hiển thị thời gian ước tính bệnh nhân sẽ tỉnh:

Một số hệ thống còn cho phép hiển thị thời gian ước tính kể từ thời điểm dừng tiêm truyền cho tới khi đạt được nồng độ thuốc thấp hơn nhất định trong máu hoặc cơ quan đích. Thông thường nồng độ thuốc khi BN tỉnh lại tương đương với nồng độ thuốc làm BN mất ý thức. Vì vậy cho phép ước đoán thời điểm kết thúc tiến trình gây mê. Bác sĩ gây mê căn cứ vào đó để cho thuốc nhằm điều chỉnh tối ưu hóa quá trình hồi tỉnh của bệnh nhân.

Bù lại thuốc khi quá trình tiêm truyền bị gián đoạn và giảm thời gian tính toán

Khi quá trình tiêm truyền bị gián đoạn, ví dụ như phải thay bơm tiêm hoặc ngừng truyền do bị tắc, hệ thống vẫn tiếp tục tính toán cho đến khi bơm tiêm hoạt động trở lại, tốc độ tiêm sẽ tự động điều chỉnh để bù trừ đến và duy trì nồng độ thuốc đã chọn.

Sẽ không mất thời gian tính toán tốc độ tiêm khi sử dụng hệ thống TCI. Bác sĩ gây mê chỉ cần chọn nồng độ đích của thuốc trong máu, hệ thống sẽ tự động tính toán và điều khiển tốc độ của bơm tiêm liên tục sao cho đạt được và duy trì nồng độ thuốc đã đặt ra. Như vậy TCI cho phép bác sĩ gây mê có nhiều thời gian hơn để theo dõi bệnh nhân. TCI giúp tránh sử dụng sai liều, đôi khi vẫn xảy ra khi dùng bơm tiêm điện thông thường.

1.2.4. Ứng dụng lâm sàng

Loại phẫu thuật và chỉ định

Kỹ thuật TCI được sử dụng cho cả các can thiệp rất ngắn (nội soi tiêu hoá) hoặc rất dài (tới vài giờ như các phẫu thuật thần kinh và tim mạch) [25], [43], [72], [107]. Kỹ thuật TCI không làm thay đổi chỉ định sử dụng propofol. TCI không thích hợp để khởi mê cho những bệnh nhân có dạ dày đầy bởi vì tốc độ tiêm tối đa có giới hạn. Nó được khuyến khích trong trường hợp đặt NKQ khó, an thần trong tê vùng và tiền mê [92]. TCI duy trì mê ổn định hơn, ít thay đổi huyết động, ít thức tỉnh không mong muốn hơn là cho từng liều bolus nhắc lại. Thông khí hỗ trợ dễ dàng và ít nhu cầu thuốc an thần hơn [89].

Kỹ thuật TCI với các opioid cũng cho thấy ít tăng trương lực cơ, giảm huyết áp, loạn nhịp hơn so cách dùng thông thường và hồi phục tự thở nhanh hơn [17], [20].

Tuổi và cân nặng là những yếu tố cần quan tâm khi điều chỉnh nồng độ đích. Những yếu tố khác ít được nghiên cứu hơn.

Trên người cao tuổi

Dược động học của thuốc biến đổi theo tuổi, đó là giảm thể tích khoang trung tâm, giảm chỉ số khối và cân bằng chuyển hóa. Tốc độ tiêm truyền phải giảm theo tuổi. Nhưng chỉ số keo lại không thay đổi theo tuổi. Hiện nay, vẫn còn có các tranh luận về xác định nồng độ đích theo tuổi [15], [26]. Với các opioid, sự nhậy cảm với tuổi đều tăng với cả dược động học và dược lực học [18].

Hiện nay, phần mềm điều khiển của Diprifusor vẫn chưa tích hợp giá trị tuổi làm cơ sở để giảm liều khi khởi mê, duy trì mê, hay xác định nồng độ thức tỉnh ở người già. Lợi ích chính của Diprifusor trong các trường hợp này là cho phép khởi mê chậm dễ dàng hơn (ví dụ 50mg/phút để giảm thiểu quá liều ở khoang tác dụng).

Trẻ em

Có một số nghiên cứu sử dụng gây mê kiểm soát nồng độ đích ở trẻ em. Đó là các mô hình dược động học cho propofol và alfentanil [51], [60], [78]. Trong các mô hình này thể tích phân bố và tốc độ chuyển hóa được điều chỉnh theo cân nặng nhiều hơn. Thông số cài đặt tương tự như một người lớn béo phì. Tốc độ tiêm và nồng độ đích để có tác dụng tương đương ở trẻ em dường như là cao hơn người lớn.

Cân nặng

Trong lâm sàng sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch được điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể. Thông số dược động học cài đặt cho Diprifusor cũng điều chỉnh theo cân nặng cho khoang trung tâm (Vd = 0,228L/kg). Nhưng cũng có các thông số dược động học khác liên quan tới trọng lượng cơ thể và mối liên hệ giữa cân nặng và lượng thuốc sử dụng phức tạp hơn chứ không chỉ là một liên quan tuyến tính. Điều chỉnh thuốc theo khối lượng cơ (LBM - lean body mass) được cho là phù hợp với propofol, thiopentotal, methohexital và các thuốc giãn cơ. Tỷ lệ phần trăm của LBM không liên quan tuyến tính tới cân nặng mà phụ thuộc chiều cao và giới tính.

Schuttler và Ihmsen sau nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân lớn (n=270) với khoảng cân nặng rộng (12-100kg), nhận thấy rằng cân nặng có liên quan tới thải trừ, chuyển hóa giữa các khoang, thể tích khoang trung tâm, khoang ngoại vi. Tuổi trên 60 thể tích khoang trung tâm giảm, ngược lại ở trẻ em giá trị này tăng theo trọng lượng cơ thể [103].

Kiểm soát nồng độ đích với các thuốc khác

Kỹ thuật này cũng được sử dụng cho các thuốc khác như midazolam, ketamin và các thuốc opioid với mục đích an thần, giảm đau sau mổ. Kinh nghiệm sử dụng các thuốc này không nhiều như propofol. Kiểm soát nồng độ đích với các thuốc này đang trong quá trình nghiên cứu thêm.

Có thể phối hợp một số thuốc bằng kỹ thuật kiểm soát nồng độ đích với nhau trong cùng một thời điểm để mang lại kết quả tốt nhất. Hệ thống “tất cả trong một” cho phép tính toán hiệp đồng dược động học và tính toán thời điểm thức tỉnh một cách chính xác nhất.

Bất lợi của kiểm soát nồng độ đích

Thuật toán trong Diprifusor cho phép hiển thị nồng độ tác dụng, hiển thị nồng độ thực khi khởi mê, duy trì và khi thức tỉnh. Thuật toán cũng cho phép kiểm soát nồng độ, khởi mê nhanh hơn và trong lúc duy trì mê làm tăng độ mê nhanh hơn. Hạn chế của việc kiểm soát nồng độ khoang đích là nồng độ trong máu động mạch tăng cao khi cần đạt mức đích cao hơn. Điều này có thể gây ảnh hưởng xấu tới tuần hoàn và hô hấp. Hiện tượng này không gây hậu quả nghiêm trọng ở những bệnh nhân trẻ, nhưng cần thận trọng ở những bệnh nhân cao tuổi và vẫn còn phải nghiên cứu thêm.

Giảm đau sau mổ với kiểm soát nồng độ đích

Giảm đau sau mổ với kiểm soát nồng độ đích đã được áp dụng cho alfentanil và remifentanil. Lợi ích lớn nhất của phương pháp này so với PCA morphin là thời gian tác dụng và hồi phục nhanh, kiểm soát đau nhanh chóng và chính xác [19], [105].

Gây mê kiểm soát nồng độ đích được cho là kỹ thuật có giá trị nhất với các thuốc mê tĩnh mạch để duy trì nồng độ ổn định giúp cải thiện chất lượng gây mê. Ngày nay, các bác sĩ gây mê đã có một công cụ thuận tiện trợ giúp để sử dụng các thuốc mê tĩnh mạch. Điểm bất lợi chính là sự khác nhau giữa các bệnh nhân và thiếu hụt hệ thống kiểm soát nồng độ đích cho các opioid. Trong tương lai, gây mê có kiểm soát nồng độ đích sẽ tiếp tục được nghiên cứu để hoàn thiện hơn.