Khả Năng Ức Chế Sự Sinh Trưởng Của Tế Bào Ung Thư Của Một Số Cod

methylbutanoic acid (D-hydroxyisovaleric acid, D-Hiv) và N-methyl-L- phenylalanine (N-Me-Phe) tương tự như monomer trong cấu trúc của beauvericin [137, 169] (Hình 1.4).

Ngoài 4 nhóm COD kể trên thì còn một số nhóm ít phổ biến hơn như cyclodecapeptide. Điển hình như gramicidin S sinh tổng hợp từ vi khuẩn Bacillus brevis. Gramicidin có cấu trúc đối xứng, được hình thành từ hai pentapeptide giống hệt nhau (-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-) [37]. Các liên kết este trong các vòng của COD vi khuẩn được hình thành bằng cách thắt các đơn phân peptidol thông qua các nhóm 2-hydroxy của các axit hydroxycarboxylic (ví dụ như valinomycin, cereulide và serratomolide) như trong COD của nấm, hoặc bởi các chuỗi peptide của các chuỗi peptide acid (ví dụ như enterobactin, triostin, echinomycin, và quinomycin) [50, 55].

1.2.1.3. Hoạt tính của cyclooligomer depsipeptide

COD là nhóm hợp chất có phổ hoạt tính sinh học rộng. Trong đó, đáng chú ý là khả năng diệt côn trùng, khả năng ức chế sự sinh trưởng của tế bào ung thư và khả năng kháng vi sinh vật. Cụ thể:

- Diệt côn trùng: Tính kháng côn trùng của COD được phát hiện lần đầu tiên bởi Hamil và cộng sự [64]. Hoạt chất beauvericin từ nấm Beauveria bassiana có hoạt tính diệt côn trùng mạnh đối với phổ rộng các loại côn trùng gây hại như Artemia salina, Calliphora erythrocephala, Aedes aegypti, Lygus spp., Spodoptera frugiperda và Schizaphis graminum [54, 60, 64, 79]. Một số các COD khác cũng được ghi nhận là có hoạt tính kháng côn trùng như enniatin A từ nấm Fusarium tricinctum [211], bassianolide phân lập từ nấm Beauveria bassiana và Verticillium lecanii [84],…

- Ức chế sự sinh trưởng của tế bào ung thư: Các hoạt chất COD có khả năng ức chế đa dạng các dòng tế bào ung thư khác nhau (Bảng 1.2). Tiêu biểu như beauvericin có tác dụng gây độc tế bào mạnh mẽ đối với các tế bào khối u [181], [78]. Ngoài ra beauvericin, beauvericin (A,E,J) có khả năng ức chế sự sinh trưởng của các dòng tế bào ung thư như ung thư nguyên bào sợi ở khỉ

xanh châu Phi Vero [126], tế bào ung thư hạch bạch huyết đơn nhân ở người U-937 [30], ung thư vú ở người BC-1, MCF-7 [126, 213], ung thư thần kinh trung ương ở người SF-268 [213], ung thư biểu mô tế bào ở người KB [126], tế bào ung thư bạch cầu ở người CCRF-CEM [80], ung thư phổi ở người (NSCLC) A549, NCI-H460 [95, 213], ung thư biểu mô tuyến tụy ở người MIA Pa Ca-2 [213], bệnh bạch cầu tán huyết ở người HL60 [30], ung thư gan [193], u nguyên bào võng mạc ở người Y79 [35]...

Bảng 1.2. Khả năng ức chế sự sinh trưởng của tế bào ung thư của một số COD

STT

COD	Hoạt tính	Tham khảo
1	Bassianolide	Ức chế sự sinh trưởng của khối u, chống tế bào ung thư phổi	[84, 122]
2	Beauvericin	Chống tế bào ung thư gan; tế bào ung thư hạch bạch huyết đơn nhân ở người U-937; ung thư vú ở người BC-1, MCF-7; ung thư thần kinh trung ương ở người SF-268; ung thư biểu mô tế bào ở người KB; ung thư phổi ở người (NSCLC) A549, NCI-H460, ung thư biểu mô tuyến tụy ở người MIA Pa Ca-2, u nguyên bào võng mạc ở người Y79, tế bào ung thư bạch cầu ở người CCRF-CEM	[30, 35, 80, 95, 126, 193, 213]
3	Beauvericin (A, E, J )	Chống tế bào ung thư gan Hep-G2	[193]
4	Enniatin (A, A1)	Gây độc với các dòng tế bào ung thư phổi BEAS-2B; ung thư đường tiêu hóa Caco-2; ung thư gan Hep-G2; ung thư dạ dày N87	[131]
5	Enniatin (A2, B, B1, D, J3)	Ức chế dòng tế bào ung thư gan Hep-G2; ung thư đại trực tràng HT-29	[111]
6	Enniatin G	Ức chế dòng tế bào ung thư Heps 7402 với ED50 = 12µg/mL	[96]
7	Pseudoxylalle mycin (C, D)	Ức chế dòng tế bào ung thư bạch cầu K562 với GI50=4,2-42,8µg/mL	[13]
8	Diketomorph olines	Ức chế sự phát trển của dòng tế bào ung thư tuyến tụy BXPC-3; ung thư vú MCF-7, CNS SF268; ung thư phổi NSC H460; ung thư trực tràng KM20L2; ung thư tuyến tiền liệt DU-145	[137]

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 228 trang tài liệu này.

Enniatin (A, A1, A2, B, B1, G, J3) phân lập từ các nấm thuộc chi Fusarium, Halosarpheia có thể kháng dòng tế bào ung thư gan Hep-G2 và dòng tế bào ung thư đại trực tràng HT-29 [81, 96, 111]. Bassianolide phân lập từ nấm Beauveria bassiana và Verticillium lecanii được ghi nhận có khả năng ức chế sự phát triển của khối u, chống tế bào ung thư phổi [84, 122].

Bassiatin và lateritin thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh khi thử nghiệm trên 6 dòng tế bào ung thư (ung thư tuyến tụy BXPC-3; ung thư vú MCF-7, CNS SF268; ung thư phổi NSC H460; ung thư trực tràng KM20L2; và ung thư tuyến tiền liệt DU-145) [137]… Có thể thấy, phổ ức chế các dòng tế bào ung thư của COD khá rộng, trên nhiều dòng tế bào. Vì thế, các hoạt chất COD rất tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư.

- Kháng vi sinh vật: Bên cạnh khả năng diệt côn trùng và khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư, các hoạt chất COD còn có thể kháng khuẩn, chống nấm và kháng virus rất hiệu quả. Một số chất COD như beauvericin, enniatin J1, J3 có khả năng kháng khuẩn mạnh lên đa dạng các loại vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm gây bệnh cho con người, động vật và các vi khuẩn gây hại cho cây trồng. Ví dụ như Bacillus spp. , Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium biforme, Peptostreptococcus spp., Paenibacillus spp., Clostridium perfringens, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus haemolyticus, Agrobacterium tumefaciens, Escherichia coli, Pseudomonas lachrymans, Xanthomonas vesicatoria, Escherichia coli CECT 4782, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica, Shigella dysenteriae, Yersinia enterocolitica và một số loại vi khuẩn lactic (Bảng 1.3) [32, 113, 126, 153, 202]. Khác với các loại kháng sinh thường gặp, COD không ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan của vi khuẩn mà lại tấn công vào bào quan và hệ thống enzyme của vi khuẩn. Chính vì thế hiện nay các hoạt chất COD được coi là tác nhân kháng khuẩn tiềm năng, có thể được sử dụng trong giải quyết vấn đề vi khuẩn kháng thuốc gây bệnh ở người và thực vật [126, 194].

Bảng 1.3. Khả năng kháng khuẩn của Beauvericin [131, 194]

Vi khuẩn Gram dương

Tham khảo	Vi khuẩn Gram âm	Tham khảo
Bacillus spp.	[32, 202]	Agrobacterium tumefaciens	[202]
Bifidobacterium adolescentis	[32]	Escherichia coli	[113, 202]
Clostridium perfringens	[32, 113]	Pseudomonas lachrymans	[202]
Enterococcus faecium	[113]	Pseudomonas aeruginosa	[113]
Eubacterium biforme	[32]	Salmonella enterica	[113]
Listeria monocytogenes	[113]	Shigella dysenteriae	[113]
Mycobacterium tuberculosis	[126]	Xanthomonas vesicatoria	[202]
Peptostreptococcus spp.	[32]	Yersinia enterocolitica	[113]
Staphylococcus haemolyticus	[202]	Helicobacter pylori	[131]
Paenibacillus spp.	[32]	Acinetobacter baumannii	[131]

Là các hoạt chất được sinh tổng hợp từ nấm nên hoạt tính chống nấm của COD tương đối hạn chế. Tuy nhiên cũng có nghiên cứu chứng minh hoạt tính chống nấm của một số COD. Theo Ponhanka và cs, các enniatin B, B1, D, J1, J3 có khả năng ức chế sự hình thành bào tử của nấm Botrytis cinerea [138]. Hay theo Zhang và cs [217], Fukuda và cs [56], hỗn hợp giữa beauvericin và ketoconazole có thể chống nấm Candida parapsilosis một cách hiệu quả trong khi các chất đơn lẻ không có hoạt tính. Tương tự hỗn hợp giữa ba chất enniatin A, B, C cũng thể hiện hoạt tính kháng nấm Candida albicans [70].

Hoạt tính kháng virus của COD đã được phát hiện. Theo Shin và cs (2009), beauvericin là chất ức chế HIV-1 integrase hiệu quả nhất trong các hexadepsipeptide được nghiên cứu. Enniatin có hoạt tính tương đối yếu mặc dù có cấu trúc tương tự [155]. Nhiễm virus có thể dẫn đến các bệnh gây tử vong và dịch bệnh. Do đó, hoạt động kháng virus của các COD cần được tiếp tục nghiên cứu về tác dụng lâm sàng tiềm năng và hoạt tính chống lại các loại virus nguy hiểm khác như HBV, SARS, H1N1 và AIV…

Ngoài khả năng diệt côn trùng, khả năng ức chế sự sinh trưởng của tế

bào ung thư và khả năng kháng vi sinh vật, một số COD còn được xác định thể hiện nhiều hoạt tính sinh học khác như hirsulatin (A,B), enniatin (M1, M2, N, O1) chống sốt rét, chống nhiễm trùng [74, 167, 190, 191]; beauvericin (F, G, H) chống dị ứng [206]; PF1022 (A, B, C, E, F, G, H) chống giun sán [129]; enniatin D, verticilide (A2, A3) ức chế sự hoạt động của enzyme cholesterol acyltransferase (ACAT) từ đó hạn chế sự hình thành các amyloid ở người bệnh Alzheimer [128, 177],… Có thể thấy COD là nhóm các hợp chất có phổ hoạt tính sinh học rộng, rất tiềm năng trong điều trị chống lại các căn bệnh chết người do nhiễm virus hoặc vi khuẩn cũng như các loại bệnh ung thư.

1.2.2. Đa dạng nấm ký sinh côn trùng sinh tổng hợp cyclooligomer depsipeptide

1.2.2.1. Một số chi nấm ký sinh côn trùng phổ biến sinh tổng hợp cyclooligomer depsipeptide

Cyclooligomer depsipeptide đầu tiên được xác định cấu trúc là enniatin A từ nấm Fusarium orthocera var. enniatinum do Gaumaann và cs năm 1947 [57]. Từ đó đến nay số lượng các chi nấm có khả năng sinh tổng hợp COD được xác định vào khoảng trên 15 chi. Đáng chú ý, các chi nấm chủ yếu là nấm ký sinh côn trùng như Acremonium, Beauveria, Cordyceps, Fusarium, Hirsutella, Isaria, Paecilomyces, Verticillium [13, 169, 196, 208, 216]

Phần lớn các nấm ký sinh côn trùng có khả năng sinh tổng hợp COD được công bố nhiều nhất hiện nay thuộc ba chi Beauveria, Fusarium và Isaria. Hầu hết nấm thuộc chi này có khả năng sinh tổng hợp các COD thuộc nhóm cyclohexadepsipeptide như beauvericins và enniatins (Bảng 1.4).

Beauveria là chi nấm gây bệnh côn trùng phổ biến, ký sinh trên 707 loài côn trùng khác nhau thuộc 521 chi, 149 họ, 15 bộ, chủ yếu là các loài gây hại cho nông nghiệp và rừng [42]. Trong đó, nổi bật là loài Beauveria bassiana. B. bassiana có khả năng sinh tổng hợp nhiều hợp chất COD khác

nhau như beauvericins, allobeauvericin, bassianolide. Theo nghiên cứu của Xu và cs, từ nấm B. bassiana ATCC 7159 đã phân lập được 6 hợp chất COD là Beauvericin G1, G2, G3, H1, H2, H3 có khả năng gây độc và ngăn chặn sự sinh trưởng của tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC - 3M [206].

Bảng 1.4. Thành phần một số loài thuộc chi Beauveria, Fusarium và Isaria sinh tổng hợp COD

Tên nấm

COD được tổng hợp	Tham khảo
Chi Beauveria
B. bassiana	Beauvericin, Beauvericin (G1, G2, G3, H1, H2, H3), Bassianolide	[64, 206]
Beauveria sp. FKI-1366	Beauvericin D	[56]
Chi Fusarium
F. proliferatum	Enniatin (B, I, K1, L, R, S, T, U, V)	[176]
F. redolens	Beauvericin	[202]
F. acuminatum	Enniatin (A, B, B1, B3, D), Beauvericin	[79, 189]
F. acutatum	Beauvericin	[79]
F. anthophilum	Beauvericin	[79]
F. beoniforme	Beauvericin	[79]
F. circinatum	Beauvericin	[79]
F. concricum	Beauvericin	[79]
F. dlamini	Beauvericin	[79]
F. equiseti	Beauvericin	[79]
F. fujikuroi	Beauvericin	[79]
F. continosum	Beauvericin	[79]
F. guttiforme	Beauvericin	[79]
F. konzum	Beauvericin	[79]
F. langsethiae	Beauvericin	[79]
F. longipes	Beauvericin	[79]
F. nygamai	Beauvericin	[79]
F. poae	Beauvericin	[79]
F. pseudoanthophilum	Beauvericin	[79]

Tên nấm

COD được tổng hợp	Tham khảo
F. sambucinum	Beauvericin	[79]
F. semitectum	Beauvericin	[79]
F. sporotrichioides	Beauvericin	[79]
F. subglutinans	Beauvericin	[79]
F. verticillioides	Beauvericin	[79]
F. tricinctum	Enniatin (A, A1, B, B2, D, J1, Q), Beuavericin	[39, 79, 211]
F. avenaceum	Enniatin A2	[24]
Fusarium sp. F31	Enniatin (B, B2, D, J1, J2, J3, K1)	[138]
Fusarium sp. FO-1305	Enniatin (D, E1, E2, F)	[177]
F. oxysporum	Enniatin (H, I, MK1688)	[162]
F. solani	Enniatin (J1, J3)	[153]
Fusarium sp. VI 03441	Enniatin (P1, P2)	[179]
Chi Isaria
I. fumosorosea	Beauvericin	[103, 199]
I. japonica	Beauvericin	[103]
I. cicadae	Beauvericin	[103]
I. tenuipes	Beauvericin	[103]
I. farinose	Beauvericin	[199]

Fusarium thuộc nhóm nấm túi được tìm thấy trong đất, trong xác sinh vật, trong cả thực vật, động vật và con người. Fusarium thường ký sinh trên các bộ côn trùng như Hemiptera, Lepidoptera, Coleoptera và Hymenoptera [149]. Rất nhiều loài thuộc chi nấm Fusarium có khả năng sinh tổng hợp các hợp chất COD. Ví dụ như các loài F. acuminatum, F. acutatum, F. anthophilum, F. avenaceum, F. beoniforme, F. Circinatum, F. concricum, F. dlamini, F. Equiseti, F. fujikuroi, F. continosum, F. guttiforme, F. konzum, F. langsethiae, F. longipes, F. nygamai, F. oxysporum, F. poae, F. proliferatum,

F. pseudoanthophilum, F. sambucinum, F. semitectum, F. sporotrichioides, F. subglutinans, F. tricincum và F. verticillioides đều được ghi nhận có khả năng sinh beauvericin. Thậm chí, beauvericin đã được đề xuất như là một dấu hiệu

để nhận biết các loài trong chi Fusarium [79]. Enniatin A, A1, B, B1, D, E1, E2, F, K1, L, R, S, T, U, V, H, I, J1, J2, J3, P1, P2 và MK1688 đã được tìm

thấy trong môi trường nuôi cấy của các loài thuộc chi Fusarium (Bảng 1.4). Có thể nói Fusarium là chi nấm ký sinh côn trùng có đa dạng các loài có khả năng sinh tổng hợp COD nhất trong tất cả các chi nấm được ghi nhận.

Isaria là chi nấm ký sinh côn trùng thuộc bộ Hypocreales, lớp Clavicipitaceae (hay Cordycipitaceae) với hơn 100 loài, đóng vai trò quan trọng trong bảo tồn đa dạng sinh học và được sử dụng nhiều trong y học cũng như nông nghiệp. Rất nhiều loài thuộc chi Isaria như I. cicadae, I. tenuipes,

I. fumosorosea, I. japonica, I. farinose có khả năng tổng hợp beauvericin [103, 199].

Bên cạnh ba chi nấm Beauveria, Fusarium và Isaria thì các COD còn được tìm thấy ở các loài nấm thuộc các chi khác như Acremonium, Cordyceps, Hirsutella, Paecilomyces, Verticillium. Các loài Acremonium có khả năng sản sinh 356 chất chuyển hóa khác nhau, trong đó có các COD [176]. Từ chủng Acremonium sp. BCC 2629,Vongvilai và cs đã phân lập, mô tả cấu trúc và hoạt tính sinh học của bốn cyclohexadepsipeptide mới là enniatin L, M1, M2 và N [191]. Tương tự, khi nuôi cấy nấm Acremonium sp. BCC 28424, Isaka đã phân lập được ba loại COD thuộc nhóm cyclohexadepsipeptide, trong đó có hai chất đã được biết đến là beauvericin và enniatin B, chất còn lại lần đầu được nhắc đến là beauvericin J [75].

Verticillium hemipterigenum thuộc chi Verticillium được coi là loài rất tiềm năng tổng hợp các COD. Nilanonta và cs đã phân lập được một hỗn hợp enniatins từ chủng nấm V. hemipterigenum BCC 1449 bao gồm enniatin B, B4, H, I, G, C, và MK1688 [124]. Cũng từ chủng V. hemipterigenum BCC 1449, Supothina và cs đã nghiên cứu điều kiện tối ưu để sản xuất eniatins, từ đó phân lập được 3 chất COD mới là enniatin O1, O2, O3 [167]. Dịch lên