Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

3.4. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 95

3.4.1. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa 95

3.4.2. Xác định công thức màng bao pellet tối ưu 99

3.5. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET NHÂN / MẺ BAO 101

3.5.1. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng 101

3.5.1.1. Công thức 101

3.5.1.2. Tóm tắt quy trình bào chế 102

3.5.2. Kiểm soát quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng 104

3.5.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế 104

3.5.2.2. Lựa chọn các thông số kiểm soát 106

3.5.2.3. Quá trình lấy mẫu 107

3.5.2.4. Kết quả thẩm định 109

3.5.2.5. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 113

3.5.2.6. Đánh giá kết quả 114

3.6. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 114

3.6.1. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 114

3.6.2. Đánh giá độ ổn định 116

3.6.2.1. Theo dõi tính chất 116

3.6.2.2. Theo dõi hàm lượng 116

3.6.2.3. Theo dõi độ hòa tan 117

3.6.2.4. Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab 17 119

3.7. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG 122

3.8. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHÓ THÍ NGHIỆM

.................................................................................................................................125

4. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 132

4.1. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 132

4.1.1. Nghiên cứu tiền công thức 132

4.1.2. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin 132

4.1.2.1. Phương pháp bào chế pellet nhân 132

4.1.2.2. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag 133

4.1.3. Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng 134

4.1.3.1. Phương pháp bao pellet mesalamin 134

4.1.3.2. Công thức màng bao 135

4.1.3.3. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao 139

4.2. NÂNG CẤP QUY MÔ 140

4.3. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH 142

4.3.1. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng 142

4.3.2. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng 142

4.4. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO 143

4.4.1. Đánh giá độ hòa tan in vitro 143

4.4.2. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó 144

4.4.3. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó 145

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 150

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 151

TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN

PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC

PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ

PHỤ LỤC 4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

PHỤ LỤC 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
BCS	Hệ thống phân loại sinh học bào chế (Biopharmaceutics classification system)
DĐVN	Dược điển Việt Nam
DST	Natri starch glycolat
EC	Ethyl celulose
EP	Dược điển châu âu (European Pharmacopoeia)
FDA	Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food Drug Administration)
GPKD	Giải phóng kéo dài
HL	Hàm lượng
HPLC	Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography)
HQC	Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control)
HSHQ	Hệ số hồi quy
IS	Chuẩn nội diazepam
KL	Khối lượng
kl/tt	Khối lượng/thể tích
KSGP	Kiểm soát giải phóng
LC-MS	Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chromatography – mass spectrometry)
LLOQ	Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification)
LQC	Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control)
MES	Mesalamin
MS	Khối phổ (Mass spectrometry)
PVP K30	Povidon K30
RSD	Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)
SD	Độ lệch chuẩn

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.

SEM

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope)
STT	Số thứ tự
TB	Trung bình
TCNSX	Tiêu chuẩn nhà sản xuất
TEC	Triethyl citrate
TLVB	Tỷ lệ viên bao
Tmax	Thời gian đạt nồng độ tối đa
USP	Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)
Vđ	Vừa đủ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường 7

Bảng 1.2. Một số mô hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng 17

Bảng 1.3. Một số phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương 22

Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 37

Bảng 2.2. Các thiết bị bào chế 39

Bảng 2.3. Các thiết bị và dụng cụ đánh giá 40

Bảng 2.4. Thành phần pellet nhân tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin . 43 Bảng 2.5. Thành phần dịch bao film pellet 44

Bảng 2.6. Thành phần dịch bao trong các công thức tối ưu 45

Bảng 2.7. Chương trình chạy gradient dung môi pha động 52

Bảng 2.8. Các thông số của detector khối phổ để định lượng mesalamin và diazepam 52

Bảng 2.9. Chuẩn bị mẫu kiểm chứng QC 53

Bảng 2.10. Điều kiện bảo quản và thời gian kiểm tra độ ổn định 62

Bảng 3.1. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6) 67

Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ đúng 68

Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp 69

Bảng 3.4. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống 70

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp 71

Bảng 3.6. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian 72

Bảng 3.7. Cách pha dãy chuẩn nồng độ từ 50 – 30000 ng/ml 73

Bảng 3.8. Độ đúng của các mẫu chuẩn 74

Bảng 3.9. Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) 74

Bảng 3.10. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày (n=6) ... 75 Bảng 3.11. Cách chuẩn bị mẫu khảo sát độ đúng – độ chính xác khi pha loãng (AC)

.................................................................................................................................. 76

Bảng 3.12. Kết quả độ đúng, độ chính xác của phương pháp khi pha loãng (n=6) . 76 Bảng 3.13. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của MES và IS (n=6) 77

Bảng 3.14. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu (n=6) 77

Bảng 3.15. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo 78

Bảng 3.16. Độ ổn định của MES huyết tương trong các điều kiện khác nhau (n=6)

...................................................................................................................................78

Bảng 3.17. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong nước, UV, nhiệt độ, pH 79

Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nước, UV, nhiệt độ, pH tới sự phân hủy mesalamin 79

Bảng 3.19. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi hóa và tác nhân chống oxi hóa 80

Bảng 3.20. Kết quả phân tích sự phân hủy dược chất trong các môi trường (n=2) ..80 Bảng 3.21. Các mẫu nghiên cứu tương tác dược chất, tá dược 81

Bảng 3.22. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất-tá dược 81

Bảng 3.23. Công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến khả năng tạo cầu của pellet nhân (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin) 82

Bảng 3.24. Công thức dịch bao chỉ chứa zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin.84 Bảng 3.25. Công thức dịch bao khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược KSGP kết hợp với zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin 85

Bảng 3.26. Công thức dịch bao cho 50g mẻ pellet nhân mesalamin 86

Bảng 3.27. Thành phần pellet nhân có tỷ lệ tá dược khác nhau (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin) 90

Bảng 3.28. Công thức dịch bao kết hợp EC với zein và Eudragit S100 cho 240g pellet nhân mesalamin 92

Bảng 3.29. Kết quả khảo sát bề dày màng bao CT16, CT19, CT20 94

Bảng 3.30. Khoảng thiết kế của biến đầu vào 95

Bảng 3.31. Yêu cầu của biến đầu ra 95

Bảng 3.32. Giá trị T10 và T80 của các công thức thí nghiệm 96

Bảng 3.33. Phân tích phương sai ANOVA cho T10 97

Bảng 3.34. Phân tích phương sai ANOVA cho T80 97

Bảng 3.35. Phân tích hệ số hồi quy của T10 98

Bảng 3.36. Phân tích hệ số hồi quy của T80 98

Bảng 3.37. Công thức màng bao tối ưu cho 240 g pellet nhân bằng phần mềm MODDE 12.0 100

Bảng 3.38. So sánh kết quả T10, T80 mô hình dự đoán và số liệu thực nghiệm 101

Bảng 3.39. Công thức cho mẻ 2,2 kg pellet nhân 101

Bảng 3.40. Công thức dịch bao cho mẻ 2,0 kg pellet nhân / mẻ bao 102

Bảng 3.41. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế .. 104 Bảng 3.42. Các thông số trọng yếu cần kiểm soát 106

Bảng 3.43. Quá trình lấy mẫu kiểm soát 107

Bảng 3.44. Kết quả kiểm soát 109

Bảng 3.45. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm 113

Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet nhân 114

Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet bao 115

Bảng 3.48. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mesalamin 125 mg GPTĐT 115 Bảng 3.49. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều kiện dài hạn sau 12 tháng (n = 6) 116

Bảng 3.50. Hàm lượng (%) của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6) 117

Bảng 3.51. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng được bảo quản ở điều kiện thực sau 12 tháng (n = 6) 117

Bảng 3.52. % dược chất giải phóng của 3 lô viên mesalamin giải phóng tại đại tràng được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6) 119

Bảng 3.53. Giá trị thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của pellet nhân 128

Bảng 3.54. Thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlusTM của pellet mesalamin GPTĐT 130