BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN CAO THẮNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2022
Có thể bạn quan tâm!
-
Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng - 2 -
Xây Dựng Được Công Thức Và Quy Trình Bào Chế Pellet Mesalamin Bao Giải Phóng Tại Đại Tràng Ở Quy Mô 2 Kg Pellet Nhân / Mẻ Bao -
Một Số Chế Phẩm Của Mesalamin Trên Thị Trường
Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN CAO THẮNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa
PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu
HÀ NỘI, NĂM 2022
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.
Tác giả
Nguyễn Cao Thắng
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa và PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu là những người Thầy nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này.
Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt, sự hướng dẫn và những góp ý quý báu của GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS. Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Cảnh Hưng giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn ban giám đốc Công ty cổ phần dược Bình Định (Bidiphar) đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện luận án.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường.
Cảm ơn các em sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Cuối cùng, xin cảm ơn Gia đình, vợ, các con và đồng nghiệp đã động viên,
giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua.
Nguyễn Cao Thắng
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
1. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. MESALAMIN 3
1.1.1. Công thức hóa học 3
1.1.2. Tính chất hóa lý 3
1.1.3. Các phương pháp định lượng mesalamin 4
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 4
1.1.5. Chỉ định 6
1.1.6. Chống chỉ định 6
1.1.7. Tác dụng không mong muốn 6
1.1.8. Tương tác thuốc 7
1.1.9. Dạng thuốc và hàm lượng 7
1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 8
1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 8
1.2.2. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của thuốc 9
1.2.2.1. Đặc điểm sinh lý của đại tràng 9
1.2.2.2. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất..10 1.2.2.3. Sự hấp thu thuốc ở đại tràng 12
1.2.3. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng 13
1.2.3.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa 13
1.2.3.2. Hệ phụ thuộc thời gian 15
1.2.3.3. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng 16
1.3. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 17
1.3.1. Đánh giá giải phóng in vitro 17
1.3.2. Đánh giá in vivo 20
1.3.2.1. Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh
................................................................................................................................20
1.3.2.2. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo 20
1.4. PELLET 26
1.4.1. Khái niệm 26
1.4.2. Thành phần pellet 26
1.4.3. Phương pháp bào chế pellet 29
1.4.4. Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu 30
1.4.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu ..30
1.4.6. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng 31
1.4.7. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng 34
2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37
2.1.1. Nguyên liệu 37
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 39
2.1.2.1. Thiết bị bào chế 39
2.1.2.2. Thiết bị và dụng cụ đánh giá 40
2.1.3. Động vật thí nghiệm 41
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu 41
2.1.5. Nội dung nghiên cứu 41
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 41
2.2.1.1. Nghiên cứu tính chất dược chất 41
2.2.1.2. Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 43
2.2.2. Phương pháp bào chế 43
2.2.2.1. Bào chế pellet nhân mesalamin 43
2.2.2.2. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng 44
2.2.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao pellet giải phóng tại đại tràng 45
2.2.4. Phương pháp đánh giá 46
2.2.4.1. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin 46
2.2.4.2. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức 57
2.2.4.3. Đánh giá pellet nhân 58
2.2.4.4. Đánh giá pellet bao 60
2.2.4.5. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao 62
2.2.5. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó 63
2.2.5.1. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình ảnh X-quang 63
2.2.5.2. Đánh giá hấp thu in vivo trên chó 63
2.2.6. Xử lý số liệu 64
2.2.7. Dự đoán hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM 65
3. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66
3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN 66
3.1.1. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS 66
3.1.2. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 69
3.1.2.1. Độ đặc hiệu 69
3.1.2.2. Tính phù hợp của hệ thống 70
3.1.2.3. Tính tuyến tính 70
3.1.2.4. Độ đúng 71
3.1.2.5. Khoảng xác định 71
3.1.2.6. Độ chính xác 72
3.1.3. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 72
3.1.3.1. Độ đặc hiệu – chọn lọc 72
3.1.3.2. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính 73
3.1.3.3. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) 74
3.1.3.4. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp 75
3.1.3.5. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loãng 76
3.1.3.6. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp 76
3.1.3.7. Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích 78
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 79
3.2.1. Nghiên cứu tính chất dược chất 79
3.2.1.1. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau
................................................................................................................................79
3.2.1.2. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C. .80
3.2.2. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược 81
3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 82
3.3.1. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn - tạo cầu 82
3.3.2. Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng 83
3.3.2.1. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại tràng 83
3.3.2.2. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác trong thành phần lớp bao 84
3.3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát giải phóng 88
3.3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film 89
3.3.2.5. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng 90