Một Số Chế Phẩm Của Mesalamin Trên Thị Trường

1.1.5. Chỉ định

Điều trị viêm loét đoạn cuối đại tràng mức độ nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng sigma, viêm trực tràng. Viên uống: Chữa viêm loét đại trực tràng chảy máu; bệnh Crohn. Viên đặt: Bệnh Crohn hoặc viêm loét đại trực tràng chảy máu ở hậu môn, trực tràng. Thụt: Bệnh Crohn hoặc viêm loét đại trực tràng chảy máu đoạn từ góc lách trở xuống [6].

1.1.6. Chống chỉ định

Tiền sử mẫn cảm với các salicylat hoặc thận mẫn cảm với sulfasalazin hay bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc mẫn cảm với sulfasalazin.

Suy thận nặng và rối loạn chức năng gan. Hẹp môn vị, tắc ruột.

Bất thường về đông máu Trẻ em dưới 2 tuổi [6].

1.1.7. Tác dụng không mong muốn

Tần số xuất hiện một vài ADR nói chung ít hơn so với uống sulfasalazin (tiền chất của mesalamin). Các ADR thường gặp nhất là ỉa chảy, buồn nôn, nhức đầu, tỷ lệ mỗi loại khoảng 2 – 3 % trong số người bệnh được điều trị [6].

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Nhức đầu, mệt mỏi, suy nhược, chóng mặt, sốt.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, làm tăng triệu chứng của viêm đại tràng, ợ hơi, táo bón, khó tiêu.

Da: Mày đay, phát ban, ngứa, mụn trứng cá. Hô hấp: Viêm họng, ho [6].

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Máu: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và rối loạn tạo máu.

Tuần hoàn: Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim. Da: Nhạy cảm với ánh sáng.

Gan: Tăng transaminase, viêm gan.

Cơ xương: Đau khớp, chuột rút, đau lưng.

Thần kinh: Bệnh thần kinh, chủ yếu tác động đến chân. Tiết niệu: Viêm thận, hội chứng thận hư.

Nội tiết và chuyển hóa: Tăng triglycerid.

Phản ứng khác: Rụng tóc, viêm tụy, hội chứng không dung nạp mesalamin [6].

1.1.8. Tương tác thuốc

Dùng đồng thời với sulfasalazin dạng uống có thể gây tăng nguy cơ độc với

thận.

Đã có thông báo tăng thời gian prothrombin ở người bệnh đang dùng warfarin. Dùng mesalamin ở những bệnh nhân dùng các thuốc độc với thận (NSAID)

có thể tăng nguy cơ độc với thận.

Tránh dùng đồng thời với các thuốc làm giảm nồng độ acid dạ dày, chất đối kháng H2, chất ức chế bơm proton vì tác dụng của mesalamin có thể bị giảm.

Mesalamin làm tăng tác dụng và tăng độc tính của chất chống ung thư thiopurin do ức chế chuyển hóa.

Mesalamin có thể làm tăng tác dụng của vắc xin phòng thủy đậu. Mesalamin có thể làm giảm tác dụng của glycosid tim [6].

1.1.9. Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc đạn: 250 mg; 500 mg; 1 g.

Hỗn dịch để thụt trực tràng: 1 g/100 ml; 2 g/60 ml; 4 g/60 ml. Viên giải phóng chậm: 250 mg; 400 mg; 500 mg; 800 mg; 1,2 g.

Viên nang giải phóng kéo dài 250 mg; 500 mg; 0,375 g (chứa phenylalanin 0,56 mg/viên).

Thuốc cốm bao tan trong ruột: gói 500 mg; 1 g; 1,5 g; 2 g [6].

Một số chế phẩm dùng đường uống của mesalamin trên thị trường [8]

Bảng 1.1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường

Tên biệt

dược

Nhà sản xuất

Hàm

lượng

Dạng bào chế

AsacolTM

Warner Chilcott

Deutschland GmbH –

250 mg

400 mg

- Viên nén giải phóng chậm, hàm

lượng 250 mg, 400 mg, 800 mg (tá

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 299 trang tài liệu này.

Đức hoặc Allergan Pharmaceuticals international limited clonshaugh busines & technology park - Ireland

500 mg

800 mg

dược: nhân viên chứa lactose, natri starch glycolat, magnesium stearat, talc, povidon; màng bao chứa methacrylic acid-methyl methacrylat copolyme (1:2), dibutyl sebacat, sắt oxid, macrogol 6000)

Pentasa®

Farmaceutisk Laboratorium Ferring – Thụy sỹ

250 mg

500 mg

1 g

- Viên nén GPKD 500 mg, 1 g (tá dược: povidon, ethylcellulose, magnesium stearate, talc, microcrystalline cellulose)

- Hạt GPKD đóng gói 1 g, 2 g (tá dược: Ethylcellulose, povidon)

Lialda®

Cosmo Pharmaceuticals – Đức

1,2 g

- Viên nén GPKD (tá dược: natri carboxymethylcellulose, carnauba wax, acid stearic, silica (colloidal hydrated), natri starch glycolate (type A), talc, magnesium stearat, methacrylic acid copolymer types A and B, triethylcitrat, titanium dioxid, sắt oxid and polyethyleneglycol

6000)

1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là hấp thu nước, Na+, Cl-, K+ và một số muối khoáng. Sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém hơn ruột non do đại tràng có chiều dài ngắn hơn ruột non, không có hệ thống nhung mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa [2].

Do vậy nghiên cứu thuốc giải phóng tại đại tràng nhằm một số mục đích sau:

Điều trị tại chỗ các bệnh lý đại tràng: táo bón, bệnh viêm đại tràng, ung thư đại tràng, lị amip… Do điều trị trực tiếp tại vị trí bị bệnh nên có thể giảm liều dùng thuốc và giảm tác dụng không mong muốn toàn thân.

Nâng cao sinh khả dụng theo đường uống của thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày và ruột non; các thuốc chuyển hóa bước một qua gan nhiều do không phải đi vào chu trình gan - ruột, khi được hấp thu tại phần cuối trực tràng thuốc đi thẳng vào vòng tuần hoàn chung, một phần không qua gan.

Lợi dụng thời gian trễ khi thuốc đến đại tràng để điều trị bệnh mạn tính theo nhịp sinh học của bệnh như bệnh hen xuyễn, đau thắt ngực, viêm khớp.

Để đưa thuốc tới đại tràng các nhà bào chế dựa trên một số yếu tố sinh lý khác nhau giữa các vùng của đường tiêu hóa về pH, thời gian vận chuyển thuốc, hệ vi sinh vật và các enzym… [58].

1.2.2. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của thuốc

1.2.2.1. Đặc điểm sinh lý của đại tràng

Đại tràng là phần áp cuối của ống tiêu hóa có đường kính lớn hơn ruột non. Chiều dài đại tràng vào khoảng 100 cm, được chia thành: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma, trực tràng và hậu môn [4]. Manh tràng là một túi nhỏ dài khoảng 6 cm, có cấu trúc giống hình túi, là nơi tiếp nhận các chất từ hồi tràng và tiếp tục hấp thu nước và muối. Đại tràng lên dài 20 – 25 cm nằm ở phía bên phải ổ bụng, trong khi đại tràng ngang nằm ở ngang phần trên của bụng. Đại tràng xuống dài 10 – 15 cm, chạy từ trên xuống dưới bụng trái và đại tràng sigma là đoạn cong nhỏ nằm trước trực tràng. Trực tràng dài khoảng 13 cm, dẫn từ đại tràng sigma và nối với ống hậu môn [41].

Đại tràng có chức năng chính là nhận thức ăn đã được tiêu hóa từ ruột non. Sau đó hấp thu nước, các chất điện giải từ thức ăn và cùng với sự phân hủy của các vi khuẩn tạo bã thức ăn thành phân. Giữ phân cho đến khi đủ lượng, đại tràng sẽ co bóp tạo nhu động và bài tiết phân qua trực tràng. Chức năng chính hấp thu chất dinh dưỡng là ruột non, tuy nhiên một số chất sẽ phải đợi đến khi xuống đại tràng mới có thể chuyển hóa thành chất dinh dưỡng được [99]. Sự hấp thu xảy ra ở nửa đầu đại

tràng. Niêm mạc đại tràng không có nhung mao như ruột non, tuy nhiên bề mặt bên trong niêm mạc có cấu trúc gấp làm tăng diện tích bề mặt, do đó khả năng hấp thu của niêm mạc đại tràng khá lớn [41].

Tại đại tràng, các ion Na+ từ thức ăn được hấp thu theo cơ chế tích cực vào máu, kéo theo ion Clđể trung hòa điện. Dung dịch natri clorid tạo ra lực thẩm thấu để đưa nước từ ruột vào máu. Giống như ở đoạn sau của ruột non, niêm mạc ruột già cũng bài tiết tích cực ion HCO3, đồng thời hấp thu một lượng nhỏ ion Clđể trao đổi với bicarbonat [4].

Đại tràng cũng là nơi diễn ra chuyển hóa ure. Ure được tạo thành từ thức ăn có nitơ và được chuyển hóa bởi vi sinh vật đường ruột sau đó được hấp thu thụ động bởi các tế bào biểu mô niêm mạc đại tràng [99].

1.2.2.2. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất

Thể tích nước tại đại tràng

So với dạ dày và ruột non thì thể tích nước tự do trong đại tràng là ít nhất. Thông thường có khoảng 200 ml nước trong dịch đại tràng. Đặc điểm này hạn chế rất lớn đến khả năng phân rã của dạng thuốc [99].

Nhu động và co bóp của đại tràng

Các vận động của đại tràng bao gồm co bóp phân đoạn và các sóng nhu động giống như vận động của ruột non. Các sóng nhu động đẩy thức ăn về phía trực tràng. Đôi khi cũng có những sóng phản nhu động nhưng yếu. Ngoài ra, đại tràng còn có một loại co bóp đặc biệt gọi là co bóp khối. Co bóp khối là một hình thức đặc biệt của nhu động và diễn ra như sau:

Ở một điểm của đại tràng đoạn ngang đang bị căng ra, một co bóp vòng xuất hiện làm cho chất phân ở đoạn ruột phía dưới bị ép lại thành một khối. Co bóp mạnh dần lên trong khoảng 30 giây, rồi ruột giãn ra trong 2 - 3 phút, và một co bóp khối khác lại xuất hiện ở đoạn ruột xa hơn. Chuỗi vận động khối này chỉ tồn tại trong khoảng 10 phút đến nửa giờ. Rồi nửa ngày hay một ngày sau chúng lại xuất hiện.

Sau bữa ăn, các co bóp khối được gia tăng nhờ các phản xạ dạ dày – đại tràng hoặc tá tràng – đại tràng thông qua dây thần kinh X. Sự kích thích của ruột già cũng

có thể làm xuất hiện các co bóp khối. Những người bị loét ruột già, lúc nào cũng có co bóp khối làm họ luôn có cảm giác muốn đại tiện [4].

Sự nhu động và co bóp này tác động trực tiếp tới thời gian thuốc lưu lại đại tràng, do đó ảnh hưởng đến tác dụng điều trị tại vị trí này của những dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

Thời gian lưu thuốc ở các đoạn của đường tiêu hóa

Thời gian lưu thuốc tại đường tiêu hóa ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng và hấp thu của thuốc trong đường tiêu hóa. Thời gian thuốc lưu ở các đoạn đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố như sinh lý, tuổi tác, tư thế cơ thể, giới tính, thức ăn. Thời gian lưu thuốc ở dạ dày dao động khá nhiều từ 0 – 2 giờ ở tình trạng đói và có thể kéo dài đến 6 giờ khi ăn no, trong khi thời gian lưu thuốc tại ruột non dao động không nhiều, khoảng 3 – 4 giờ. Tuy nhiên, thời gian này có thể dao động từ 2 – 6 giờ phụ thuộc vào cá thể. Thời gian lưu thuốc tại đại tràng dao động lớn từ 6 – 70 giờ [97].

Khối khí trong đại tràng

Ở tá tràng, do sự phân hủy của vi sinh vật tạo thành các acid béo có mạch carbon ngắn, carbon dioxyd, hydro, methan tạo các khối khí trong lòng đại tràng, sự hình thành khối khí này có thể thay đổi phụ thuộc từng cá nhân cũng như chế độ ăn uống và loại thức ăn khác nhau. Các khối khí này tăng lên ở đại tràng ngang và tạo thành túi khí tạm thời, có thể ngăn cản làm giảm bề mặt tiếp xúc của thuốc, hạn chế sự hấp thu nước và chất điện giải, do đó làm thay đổi thời gian lưu thuốc tại đại tràng [34].

pH đường tiêu hóa

Giá trị pH có sự thay đổi đáng kể trên các phần khác nhau của đường tiêu hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng giá trị pH tăng dần từ dạ dày (pH 1 – 2) đến đoạn cuối ruột non là 7,5 ± 0,5; đại tràng lên là 6,4 ± 0,6, đại tràng ngang là 6,6 ± 0,8, đại tràng xuống là 7,0 ± 0,7 [41].

Giá trị pH đại tràng có thể bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn hoặc thuốc đang được điều trị. Chế độ ăn giàu carbonhydrat có thể làm giảm pH đại tràng do sự lên men của các polysacharid thành các acid béo chuỗi ngắn. Các thuốc mang cấu trúc polysacharid như lactulose cũng có thể làm thay đổi pH đại tràng, do dược chất bị

chuyển hóa thành acid lactic dưới tác dụng của vi khuẩn đại tràng, qua đó làm giảm pH đại tràng [64].

Ngoài ra, pH đường tiêu hóa cũng bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý về đường tiêu hóa. Ở bệnh nhân viêm đại tràng pH thay đổi nhiều ở các nghiên cứu khác nhau. Nghiên cứu của Raimundo và cộng sự cho thấy pH manh tràng hoặc đại tràng lên và ngang của bệnh nhân viêm đại tràng có triệu chứng và bệnh nhân đã thuyên giảm khác nhau, lần lượt là 4,7 và 4,9 – 5,5. Nugent và cộng sự cũng báo cáo rằng pH đại tràng < 5,5 ở 2 bệnh nhân trong số 6 bệnh nhân trong nghiên cứu [73]. Ngược lại, trong báo cáo Press và cộng sự cho thấy giá trị pH cao hơn một chút ở manh tràng, đại tràng lên và ngang ở 11 bệnh nhân.

Hệ vi sinh đại tràng

Ở người trưởng thành khỏe mạnh có khoảng 100 ngàn tỷ vi khuẩn trong đường ruột, chủ yếu tập trung ở đại tràng [94].

Các nghiên cứu đã cho thấy rằng có hơn 400 loài vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí khác nhau đã được tìm thấy trong đường tiêu hóa. Nồng độ vi khuẩn trong đại tràng của con người là khoảng 1000 CFU/ml. Các vi khuẩn kỵ khí quan trọng nhất là các loài Escherichia coli, Clostridium… [95] Số lượng vi sinh vật và chủng loại vi sinh vật đại tràng là yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến đặc điểm tác dụng của các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng, đặc biệt các thuốc sử dụng polyme kiểm soát giải phóng bị phân hủy bởi hệ enzym đại tràng.

1.2.2.3. Sự hấp thu thuốc ở đại tràng

Sự hấp thu thuốc ở đại tràng khác biệt đáng kể so với ruột non. Đặc tính thấm qua vận chuyển thụ động ở đại tràng thấp hơn so với phần trên đường tiêu hóa do diện tích bề mặt nhỏ hơn và các điểm nối tại các lớp biểu mô chặt chẽ hơn. Hiện vẫn chưa có phương pháp trực tiếp tính hệ số thấm qua (Peff) đại tràng in vivo của thuốc ở người. Hơn nữa, các protein vận chuyển ra và vào như P-gp và dipeptid / tripeptid (hPepT1) dường như tăng và giảm trong đại tràng, có thể giới hạn tính thấm, tỉ lệ hòa tan và hấp thu. Các dược chất thuộc nhóm 1 phân loại sinh dược học bào chế nhìn chung hấp thu tốt ở đại tràng (sinh khả dụng ở đại tràng lớn hơn 70%). Các thuốc

thuộc nhóm III, IV theo phân loại sinh dược học bào chế hấp thu kém hơn ở đại tràng. Sinh khả dụng tương đối dưới 50% [113].

1.2.3. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng

Trên thực tế hiện nay, các nhà bào chế đã thực hiện nhiều nghiên cứu tạo các hệ đưa thuốc đến đại tràng. Phương pháp thông thường và phổ biến là bao pellet hoặc viên nén chứa dược chất bằng lớp màng polyme có vai trò kiểm soát giải phóng dược chất ở dạ dày và ruột non theo các cơ chế khác nhau.

Đối với trường hợp thuốc giải phóng tại đại tràng, mục tiêu cần đạt được là ngăn cản sự giải phóng dược chất ở dạ dày và ruột non, vì thế cần phải dựa trên các yếu tố khác nhau trong các môi trường dạ dày, ruột non và đại tràng để tạo nên dạng thuốc này. Trên thực tế các yếu tố này chưa được chú ý tới và cũng khó xác định hơn sự khác nhau giữa môi trường dạ dày và ruột non, do vậy, lớp màng bao dùng cho thuốc giải phóng tại đại tràng phức tạp hơn những lớp màng bao dùng trong các dạng bào chế khác. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có thể dựa vào các yếu tố pH dịch tiêu hóa, thời gian vận chuyển thuốc và hệ vi sinh vật đường tiêu hóa để bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng.

1.2.3.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa

Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại vị trí đại tràng lợi dụng sự khác nhau của pH trong đường tiêu hóa. Để đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng, các nhà bào chế thường sử dụng màng bao kiểm soát giải phóng, sử dụng các polyme có tính tan phụ thuộc pH. Các polyme này được bao bọc bên ngoài dược chất với tỉ lệ thích hợp, giúp dược chất gần như không giải phóng ở dạ dày và ruột non. Theo cơ chế này, bề dày màng bao là yếu tố quan trọng nhằm đưa thuốc tới vị trí đích đại tràng mà không giải phóng ở đường tiêu hóa trên. Các polyme thường được sử dụng trong hệ này bao gồm: cellulose acetat phtalat (CAP) [93], hydroxy propyl methyl cellulose phtalat (HPMCP) [79], polyvinyl acetat phtalat (PVAP) [87] [32], Shellac [33], hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat (HPMCAS) [35], và đặc biệt là các polyme acrylic (các loại Eudragit) [112], [74], [29], [110] . Theo đó, Eudragit L100 (tan ở pH > 6,0) và Eudragit S100 (tan ở pH > 7,0) thường hay được sử dụng. Hai loại polyme này được phối hợp với các polyme khác theo các tỷ lệ khác