Vẽ Được Khung Hoặc Công Thức Chung Của Mỗi Nhóm Thuốc (Nếu Có); Công Thức

C24H25FNNaO4 ptl: 433,40

Tên khoa học: Natri (±)7-[3-(p-fluorophenyl)-1-isopropylindol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptanoat.

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng ánh vàng, hút ẩm; tan nhiều trong nước, ethanol; tan trong methanol.

Công dụng:

Ức chế enzyme khử HMG-CoA; thể hiện tác dụng trực tiếp, không cần qua giai đoạn thủy phân như lovastatin; hấp thu hoàn toàn ở đường tiêu hóa.

Chỉ định: Tương tự như lovastatin.

Liều dùng: Người lớn, uống vào buổi tối 20-40mg/lần/24 giờ. Tác dụng không mong muốn và thận trọng: Tương tự lovastatin. Bảo quản: Tránh ẩm và ánh sáng.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 293 trang tài liệu này.

206

BÀI 25. HORMON VÀ CÁC CHẤT TƯƠNG TỰ

MỤC TIÊU BÀI HỌC:

1. Vẽ được khung hoặc công thức chung của mỗi nhóm thuốc (nếu có); công thức cấu tạo của các chất trong chương.

2. Trình bày được các tính chất lý hóa và các phép thử định tính, định lượng; tác dụng và công dụng của mỗi thuốc cụ thể.

3. Trình bày được mối liên quan giữa cấu trúc với tác dụng của các hormone steroid; cơ chế tác dụng và chỉ định dùng của mỗi nhóm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường.

Chương này sẽ trình bày một số hormone sinh dục nữ, hormone sinh dục nam, hormone vỏ thượng thận, hormone tuyến yên, tuyến giáp, tuyến tụy.

Các hormone sinh dục nữ (estrogen, progestin), hormone sinh dục nam (androgen), hormone vỏ thượng than (corticosteroid) đều có cấu trúc steroid, theo ba khung cơ bản sau:

1.HORMON SINH DỤC NỮ

1.1.Các estrogen

1.1.1.Các estrogen tự nhiên

Trong cơ thể, hormon chính là estradiol, do buồng trứng sinh ra, chất này được chuyển hoá thành estron, estriol và một số chất khác như equilin equilenin. Các chất chuyển hoá vẫn có tác dụng của estradiol nhưng yếu hơn, đáng kể là estron. Các tác dụng của estradiol gọi chung là tác dụng estrogen.

Estron (Foliculin) được dùng dưới dạng dung dịch tiêm trong dầu, nay thường dùng dưới dạng muối của este sulfat với piperazin với tên estropipat (Ogen, Ortho-est) để uống dưới dạng viên.

Estradiol, mạnh hơn estron khoảng 8 lần, được dùng phổ biến nhất dưới dạng alcol (Estrace, Climara) hoặc este, thường có estradiol monobenzoat. Các estrogen có vòng A là nhân thơm.

ESTRADIOL MONOBENZOAT

Biệt dược: Benzo-gynoestryl, Progynon-depot

207

Công thức:

C25H28O5 ptl: 376,5

Tên khoa học: 3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)- estratrien-3-benzoat.

Tính chất:

Bột kết tinh trắng,không mùi. Thực tế không tan trong nước, ít tan trong cồn, trong dầu, dễ tan trong aceton.

Định tính:

Đo nhiệt độ nóng chảy: 191-198oC Dùng phổ IR.

Phản ứng với thuốc thử sulisbmolypdic (1 m vào 5 ml thuốc thử) cho màu xanh ánh vàng, soi dưới đèn UV 365 có huỳnh quang xanh, thêm H2SO4 loãng (1 ml H2SO4 và 9 ml nước) có màu hồng và huỳnh quang vàng.

Tiến hành TLC để định tính và thử tạp chất lien quan.

Định lượng

Đo độ hấp thụ ở λmax=231 nm trong môi trường cồn, tính kết quả theo A(1%, 1 cm)=500.

Công dụng:

Dạng ester (3)-benzoat bền (khoá-OH phenol), có dược động học thích hợp, giải phóng dần estradiol trong cở thể.

Estradiol monobenzoat có hiệu lực điều trị hơn estron hoặc estropipat (là muối của ester

(estron, estriol, equilin . . . ) vẫn có tác dụng nên estradiol monobenzoat có tác dụng kéo dài (vài ngày).

Chỉ định:

208

Dùng điều trị thay thế sau mãn kinh, thiểu năng buồng trứng, sau cắt buồng trứng. Thay cho estron hoặc estropipat trong hầu hết các trường hợp.

Dùng dưới dạng dung dịch tiêm bắp (IM) pha trong ethyloleat hoặc một ester thích hợp hoặc trong dầu. Thường nồng độ 0,1%, đóng ống 1 mg hoặc 5 mg.

Liều dùng: Tùy theo trường hợp cụ thể, ví dụ:

Các rối loạn sau mãn kinh, chống loãng xương sau mãn kinh . . . thì 5 mg/lần/3-4 tuần. Còn dung dưới dạng viên (thường viên 0,1 mg) để uống với liều 0,3-0,6 mg/24 giờ, tùy trường hợp.

1.1.2. Các estrogen bán tổng hợp

Đặc điểm chung: Bện hơn đối với tác dụng chuyển hóa, tác dụng mạnh hơn và thường kéo dài hơn, nhưng tác dụng không mong muốn thường hay gặp hơn và mạnh hơn.

Ethinylestradiol và dẫn chất.

ETHINYLESTRADIOL

Biệt dược: Estinyl; Progynon; Estigyn

Công thức:

C20H24O2 ptl: 296,41

Tên khoa học: Dihydroxy-3β, 17β-ethiny-17α-estratrien 1,3,5(10). Là 17α-ethinylestradiol.

Điều chế: Bán tổng hợp theo phản ứng:

209

Estron Ethinyl estradiol

Tính chất:

Chế phẩm ở dạng bột tinh chế có màu từ trắng đến kem. Không tan trong nước, tan trong alcol, ether, clorobrom, trong dung dịch hydroxyd kim loại kiềm.

Độ chảy: 181 – 185oC (nếu chế phẩm ở dạng đa hình – polymorphic thì độ chảy là 142 – 146oC).

Định tính:

Thử bằng TLC, làm cùng với phép thử tạp chất liên quan.

Phản ứng màu với H2SO4 (1mg chế phẩm/1 ml H2SO4 đặc): cho màu đỏ cam, soi dưới đèn UV 365 có huỳnh quang xanh; pha loãng bằng nước (thêm 10ml), có màu tím và tủa màu tím.

Phổ UV có Amax=281 nm với A(1%,1 cm)=69-73(C0,01, MeOH). Là chất tả truyền với [α]D =-274 – 30 (C5, pyridin).

Thử tạp liên quan: Bằng TLC, tạp chủ yếu là estron.

Định lượng:

Dựa vào phản ứng tạo muối bạc AgNO3, giải phóng HNO3; định lượng HNO3 bằng NaOH 0,1N; xác định điểm kết thúc bằng điện thế kế.

Công dụng:

210

Sự có mặt của 17α – ethinyl đã ngăn cản tác dụng của enzyme chuyển hóa ở gan lên phân tử nên giữ được tác dụng mạnh theo đường uống. Khi tiêm, tác dụng của ethinylestradiol tương đương với estradiol nhưng nếu cả hai cùng dùng đường uống thì tác dụng mạnh gấp 15-20 lần estradiol. Ethinylestradiol là một trong các estrogen dùng đường uống tác dụng mạnh nhất.

Ethinylestradiol có tác dụng chống rụng noãn ở liều tương đối thấp, và dùng rộng rãi nhất trong các chế phẩm phối hợp với progestin để chống thụ thai dùng đường uống.

Chỉ định:

Có chỉ định tương tự estradiol và dẫn chất ester của estradiol. Một số chỉ định thường gặp là:

- Điều trị thay thế sau mãn kinh: 0,01-0,02 mg/24h (cùng với progestin). Tuy nhiên với chỉ định này thì estrogen tự nhiên được ưa chuộng hơn.

- Nữ thiểu năng sinh dục, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú (ở phụ nữ mãn kinh), 0,1-1mg/lần x 3 lần/24h.

- Trong thuốc tránh thai phối hợp: ethinylestradiol – levonorgestrel.

Dạng thuốc:

Viên 0,02mg; 0,05mg; 0,5mg (dùng điều trị ung thư); các viên tròn bap ha chứa ethinylestradiol.

Ether hóa (3)-OH thành (3)-OCH3 ta co mestranol, thành (3) ta có quinestrol (biệt dược Estrovis), cả hai chất như các tiền chất của ethinylestradiol, dùng đường uống với tác dụng kéo dài.

 Các chất phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen, kháng estrogen

Do kích thước, cấu hình và vị trí các nhóm chức của các chất này so với estradiol có tương quan làm cho chúng có tác dụng estrogen hoặc kháng estrogen. Cấu trúc khác biệt ở các chất kháng là có thêm ở mạch nhánh. Clorotrianixen, diethylstilbestrol, là các chất kinh điển, có tác dụng mạnh nhưng độc tính cao. Các chất kháng estrogen có tác dụng kích thích rụng trứng được dùng điều trị vô sinh, riêng raloxifen còn có tác dụng giữ cân bằng chuyển hóa xương và chuyển hóa lipid (làm giảm LDL).

CLOMIPHEN CITRAT

Biệt dược: Serophen, clomid, milophen.

Công thức:

211

Là một kháng estrogen được dùng rộng rãi nhất để điều trị vô sinh; uống theo từng đợt 5 ngày. Đợt đầu tiên: Bắt đầu từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt: 50mg/24 giờ (5 ngày liền).

Clomiphene cũng được điều trị ung thư vú sau mãn kinh.

Trong công thức trên: thay –Cl bằng –C2H5, thay –N(C2H5)2 bằng –N(CH3)2 và đổi vị trí hai nhân thơm gắn cùng với C, sao cho –C2H5 và –C6H4-O-CH2-CH2-N(CH3)2 có cấu hình trán ta có tamoxifen citrate (biệt dược Novaldex). Chất này có tác dụng và sử dụng tương tự clomiphene citrate, chủ yếu điều trị vô sinh.

1.2. Các progestin

Hormon tự nhiên là progesterone, do hoàng thể tiết ra và có nhiều trong thời kỳ thai nghén do nhau thai tiết ra. Các chất bán tổng hợp bền hơn có tác dụng mạnh, kéo dài và dùng được theo đường uống. Tất cả các chất trên gọi chung là progestin (progesteron), về cấu tạo chúng có khung pregnan.

1.2.1. Progesteron PROGESTERON

Biệt dược: Lutein

Công thức:

C21H30O2 ptl: 314,47

Tên khoa học: Pregn-4-en-3,20-dion hoặc diceto-3,20-pregnen-4

Lần đầu tiên, năm 1934, A. Butenandt chiết được từ vật thể vàng của lợn.

Điều chế:

Trong công nghiệp, bán tổng hợp từ diosgenin (hiệu suất 60%) hoặc stigmasterol:

Diosgenin D.P.A

212

(dehydroprednenolon)

Prednenolon

Tính chất:

Chế phẩm có dạng bột kết tinh trắng, không tan trong nước, tan trong dầu, alcol, ether, chloroform. Chảy ở 126 – 131oC, dạng đa hình chảy ở 121oC. Hữu tuyền, [α]D = +

175 ÷+ 183o (C2, dioxin).

Định tính:

- Phản ứng Zimmermann (của chức ceton): cho màu đỏ tím.

- Phản ứng tạo hydrazon:

+ Chế phẩm

+ 2,4 dinitrophenyl hydrazine 1/ EtOH, có mặt HCl

+ Đun nóng

- Phản ứng tạo dioxim progesterone, kết tủa kết tinh lại trong methanol, đo độ chảy được 134- 137oC:

+ Chế phẩm

+ HO – NH2.HCl/EtOH và OH-

+ Đun nóng

- Đo phổ UV tử dung dịch trong methanol, đo song song với chất chuẩn.

- Đo phổ IR, so với phổ chuẩn

Dùng TLC (để định tính và thử tạp chất liên quan)

Định lượng:

- Cân tủa hoặc đo quang

- HPLC (USP 2000) là phương pháp phổ biến

Công dụng:

- Là hormone chính của cơ thể. Dùng điều trị thay thế cho những trường hợp: thiểu năng vật thể vàng, rối loạn kinh nguyệt, vô kinh, đau khi hành kinh, chảy máu tử cung, các cơ quan sinh dục kém phát triển, kém hoạt động, vô sinh; với liều trung bình 5- 10mg/24h, phối hợp với estrogen.

- Đặc biệt để phòng sảy thai: tiêm bắp 25 g/24 giờ, liên tục hoặc 25-100mg (nếu cần có thể tăng)/ lần x 2 lần/ tuần.

- Ung thư nội mạc tử cung: dùng liều cao.

Dạng thuốc:

213