Dung dịch tiêm trong dầu 5 mg/ml, 25 mg/ml hoặc 10mg/ml; hỗn dịch tiêm trong nước 10mg/2ml, cũng có dạng viên uống hoặc ngậm 50mg.
1.2.2. Các progestin bán tổng hợp
MEDDROXYPROGESTERON ACETAT
Biệt dược: Farlutal, Depo – Provera
Công thức:
C33H34O4 ptl: 386,53
Tên khoa học: 3,20-dion-17-acethyloxy-6α-methyl-pregnen-4.
Công dụng:
- Tác dụng tương tự progesterone nhưng ưu điểm kéo dài, tới 3 tháng khi dùng đường tiêm bắp để tránh thai.
- Không dùng phòng tránh sảy thai vì chất này có thể gây quái thai ở thời kỳ 4 tháng đầu. Khi uống, thời gian bán hủy t1/2= 24 – 30 giờ; nhưng khi tiêm, t1/2 = 50 ngày.
- Điều trị chứng đa kinh, hoặc vô kinh thứ phát, bệnh lạc nội mạc tử cung, điều trị thay thế sau mãn kinh, liều và đường dùng tùy trường hợp.
- Tránh thụ thai: Tiêm (IM) 150mg/ lần/ 3 tháng.
- Ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung, ung thư tuyến tiền liệt, cần dùng liều cao.
Dạng thuốc: Viên 5mg, 10mg; hỗn dịch tiêm 150mg/ml, 100mg/ml, 50mg/ml.
NORETHINDRON ACETAT
Tên khác: Norethisteron acetat
Biệt dược: Norlutin, Micronor, Noristerat
Công thức:
C22H28O3 ptl: 340,3
214
Tên khoa học: (17α)-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on-17β-acethoxy.
Tính chất:
Chế phẩm dạng bột tinh thể màu trắng hoặc trắng ngà, không mùi. Thực tế không tan trong nước, tan trong alcol (1/10), trong chloroform (1/1), dioxin (1/2) và ether (1/18).
Norethindron acetat hấp thu tốt qua đường uống. Dạng ester acetat bị loại khỏi cơ thể chậm hơn dạng alcol, với t1/2 > 8 giờ.
Norethindron acetat là progestin có tính chất estrogen và androgen yếu.
Công dụng:
- Thuốc chống thụ thai: 0,6mg/ 24 giờ (không dùng phối hợp), 1-1,5mg/24 giờ (khi phối hợp với estrogen).
- Điều trị thay thế thời kỳ mãn kinh (chống lại các tác dụng của estrogen lên nội mạc tử cung) 1mg/24 giờ (10-12 ngày của chu kỳ 28 ngày).
- Đa kinh, lạc nội mạc tử cung: Trung bình 10mg/ 24 giờ ( theo chu kỳ cho trường hợp đầu, liên tục cho trường hợp sau).
- Ung thư vú: 60mg/24 giờ
- Dạng alcol: Cũng dùng như trên với liều thấp hơn, ngoài ra còn dùng điều trị các hội chứng tiền mãn kinh: Uống với liều tới 15mg/24 giờ (theo chế độ chu kỳ)
Dạng thuốc:
Viên nén 1,5mg; dạng viên phối hợp với ethinylestradiol hoặc mestranol.
Thuốc làm giảm cả LDL và HDL nên cần thận trọng khi dùng thuốc làm hạ LDL. Do ảnh hưởng của tác dụng androgen: có thể làm thay đổi giọng, mọc long, trứng
cá…
Biệt dược: Norplant
Công thức:
LENOVOGESTREL
C21H28O2 ptl: 312,45
Tên khoa học: (17α) (-) –18, 19 –dinor pregn–4 – en –20 –yn – 3 – on – 13 - 17β-hydroxy
Tính chất:
Chế phẩm ở dạng bột tinh thể trắng, thực tế không tan trong nước, khó tan trong methylene clorid, ít tan trong alcol, tan trong chloroform.
Định tính
215
- Đo phổ IR, so với phổ chuẩn
20 o
- [α]D = -30 →-35 (C 0,02 (w/v); CHCl3)
- TLC: Thử tạp chất liên quan.
Định lượng: dựa vào phản ứng với AgNO3 giải phóng HNO3, định lượng bằng NaOH 0,1N trong tetrahdrofuran (xem phương trình định lượng ethinyl estradiol), dùng điện thế kế.
Công dụng:
Là dạng hoạt tính của norgestrel racemic và tác dụng gấp 2 lần norgestrel racemic vì đồng phân hữu tuyền không có tác dụng. Dược động học của levonogestrel và race- norgestrel là như nhau.
Chất này và race-norgestrel ức chế rụng trứng mạnh hơn norethisteron, và có tác dụng androgen.
- Tránh thụ thai: uống 35 µg/24 giờ khi không phối hợp. Trong các viên phối hợp thì liều giảm đi, thay đổi theo số pha; hoặc cấy dưới da (38mg/ đơn vị cấy x 6 đơn vị/5 năm)
- Tránh thai khẩn cấp: uống 750µg (trong vòng 72 giờ), sau 12 giờ uống lần nữa.
- Điều trị thay thế ở người mãn kinh (là thành phần progestin trong phối hợp) với liều 75 – 250 µg/24 giờ, trong 10 – 12 ngày của chu kỳ 28 ngày.
Dạng thuốc
Viên nén, thuốc cấy dưới da. Thường phối hợp với ethinylestradiol ở dạng viên nén. Chất 3 – oxim – norgestrel cũng được dùng, với liều trung bình: Uống 250 µg/24 giờ trong điều trị thay thế sau mãn kinh.
1.2.3. Các chất kháng progestin
Do progesteron có vai trò thiết yếu trong sự làm tổ và duy trì thai nghén thời kỳ đầu, nên các chất kháng progestin sẽ có tác dụng chống thụ thai hoặc gây sảy thai ở thời kỳ đầu.
Epostan ngăn cản tổng hợp progesteron của cơ thể, miferiston tranh chấp với progesterone tại thụ thể progesteron.
2. HORMON SINH DỤC NAM
Các chất này được gọi là các androgen. Hai hormon tự nhiên chính là testosterone và 5α – hydrotestosteron. Testosteron có hoạt tính mạnh ở cơ. Chất thứ hai tác dụng nổi trội trên tinh hoàn và tuyến tiền liệt. Trong các chất chuyển hóa, đáng chú ý là androsteron có hoạt tính bằng 1/10 testosteron.
2.1. Các androgen
TESTOSTERON PROPIONAT
Biệt dược: Testolin, Agovirin. Công thức:
216
C22H32O3 ptl: 344,5
Tên khoa học: 3 – on - 17β – hydroxyl – 4 - androsten propionat
Dạng alcol, ester acetat, enantat, cypinoat… cũng được sử dụng.
Điều chế: Chủ yếu được bán tổng hợp từ diosgenin, cholesterol hoặc bằng sinh tổng hợp
– hóa học từ các sterol thực vật:
Tính chất:
20 o o
Testosteron propionate co dạng bột kết tinh trắng không mùi, bền vững ở không khí. Không tan trong nước, tan trong dầu, cồn, dễ tan trong chloroform, benzene; độ chảy: 119 – 123oC [α]D = + 83 + 90 (C 1; cồn tuyệt đối).
Định tính:
- Cho phản ứng Zimmermann, có màu đỏ tím.
- Đo phổ UV, 𝜆max = 241 nm (trong ethanol); đo phổ IR.
- Đun sôi cách thủy dung dịch chế phẩm trong hỗn hợp H3PO4 đặc – cồn tuyệt đối (2:1); để nguội, thêm acid glyoxylic (OCH-COOH) thì cho màu đỏ tím và huỳnh quang màu đỏ.
- Phần testosteron: Thủy phân bằng đun sôi cách thủy dung dịch chế phẩm trong alcol đã có KOH; để nguội, trung hòa kiềm thừa, lọc lấy tủa testosterone, rửa sạch và sấy khô. Đo độ chảy được 150 – 153oC.
217
- Tạo oxim và đo độ chảy: Đun dung dịch chế phẩm trong methanol với hydroxylamine hydroclorid có mặt natri acetat sẽ tủa oxim testosterone, lấy tủa rửa sạch, sấy khô, đo độ chảy được 222oC.
- Xác định phần propionat: Cho tác dụng với hydroxylamine và NaOH sẽ được natri propionohydroxamat; acid hóa và thêm FeCl3 (TT) sẽ có màu đỏ gạch:
Màu đỏ gạch
Thử tạp chất liên quan: Bằng TLC
Định lượng:
Thường dùng phép đo phổ UV: Hòa tan 25,0mg chế phẩm trong 250ml ethanol. Pha loãng dung dịch 10 lần rồi đo độ hấp thụ ở 241nm, tính kết quả theo A (1%, 1cm) = 490.
Công dụng:
Testosterone có tác dụng androgen mạnh và tác dụng tăng dưỡng ở liều thấp.
Uống mất tác dụng vì bị phá hủy ở gan, mặt khác bản thân testosterone có thời gian bán hủy trong huyết tương chỉ là 10 – 20 phút, nhưng khi tiêm (IM) dạng ester thì testosterone giải phóng dần nên kéo dài tác dụng. Gốc acid của chức ester càng lớn thì thời gian tác dụng càng dài, testosterone propionate kéo dài hoảng 24 giờ.
- Điều trị thay thế: Đối với nam giới thiểu năng sinh dục, rối loạn chức năng sinh dục, liệt dương với liều: 25 – 50mg/ lần x 2 – 3 lần/ tuần, trong thời gian 1 – 2 tháng.
- Dùng cho nữ: Có rối loạn thần kinh, tuần hoàn. Ung thư vú, tử cung, buồng trứng với liều cao.
Testosteron và các androgen khác có tác dụng tăng dưỡng do tăng tổng hợp protid, giữ nitơ, giảm bài tiết urê theo nước tiểu, tăng cân. Với testosteron propionate dùng liều 5
– 10 mg/ 24 giờ.
Dạng thuốc: Dung dịch tiêm trong dầu: 25mg hoặc 50mg/ml.
Hiện nay còn dùng testosteron dạng alcol làm thuốc dán trong điều trị thay thế:
+ Testoderm : dùng dán ở bìu.
+ Androderm: Dán ở lưng, nách, bụng, đùi (không dán ở bìu vì liều cao hơn loại trên). Để dùng đường uống có hiệu lực người ta đã bán toongw hợp được một số chất.
METHYLTESTOSTERON
Biệt dược: Testoral, Metandren.
218
Công thức: So với testosterone thì thêm 17α-CH3; C20H30O2; ptl: 302,46
Điều chế:
Là một androgen bán tổng hợp, được sản xuất từ DHEA, chất được bán tổng hợp từ cholesterol hoặc một sterol thực vật.
Tính chất:
20 o 0
Chế phẩm có dạng bột kết tinh trắng, không mùi, không tan trong nước, tan trong cồn, ether, aceton, ít tan trong dầu. toc = 161 – 167oC; [α]D = +82 +85 (C 1; cồn 850).
- Dùng phổ IR và TLC để định tính và khử tinh khiết.
- Định lượng bằng đo phổ UV tương tự như định lượng testosteron, đo ở X = 241nm; tính kết quả theo A (1%, 1cm) = 540.
Công dụng:
Do có mặt nhóm 17α – methyl nên bị chuyển hóa ở gan ít hơn so với testosterone và có hiệu lực khi dùng đường uống. Thời gian bán thải huyết tương khoảng 2,5 giờ. Khi ngậm thì hiệu lực gấp 2 lần khi uống. So với testosterone, hoạt tính sinh dục nam giảm đi khoảng 4 lần.
Chỉ định:
- Tương tự testosterone propionate cho nam giới.
- Phối hợp với estrogen điều trị đa kinh, rối loạn kinh nguyệt, các triệu chứ ở thời kỳ mãn kinh, mất kinh, chống loan xương, suy dinh dưỡng, cai sữa.
Liều dùng: 5-10-20mg/ 24 giờ; uống hoặc đặt dưới lưỡi; tối đa 50mg/ lần; 100mg/ 24 giờ.
Chống chỉ định: Nam ung thư tuyến tiền liệt, nữ có thai, bệnh gan.
A. Các chất tăng dưỡng
Là các chất bán tổng hợp có tác dụng mạnh hơn tác dụng androgen (xem bảng 24.1 tóm tắt các nét chính các steroid có tác dụng androgen và tác dụng tăng dưỡng).
Bảng 24.1. Các steroid có tác dụng androgen và tác dụng tăng dưỡng
Tỷ lệ androgen: tăng dưỡng (ở một chất) | Đặc điểm sử dụng | ||
Testosteron | 1:1 | IM, qua da | |
Methyltestosteron | 1:1 | Uống; t1/2=2,5 giờ (ngắn) | |
Fluoxymesteron | 1:2 | Uống; t1/2=10 giờ (dài) | |
Danazol | Hoạt tính androgen yếu | Uống | |
Các chất tăng dưỡng | Oxymetholon | 1:3 | Uống |
Stanozolon | 1:61:3 | Uống | |
Nadrolon decanoat | 1:61:3 | IM, kéo dài |
Có thể bạn quan tâm!
-
Chỉ Định: Suy Tim Do Tổn Thương Van, Nhịp Nhanh, Loạn Nhịp. -
Liên Quan Giữa Mức Lipid Trong Máu Với Bệnh Tim-Mạch -
Vẽ Được Khung Hoặc Công Thức Chung Của Mỗi Nhóm Thuốc (Nếu Có); Công Thức Cấu Tạo Của Các Chất Trong Chương. -
Hóa dược trường CĐ phương đông Đà Nẵng - 29 -
Hóa dược trường CĐ phương đông Đà Nẵng - 30 -
Hormon Tuyến Tụy Và Các Thuốc Tổng Hợp Điều Trị Bệnh Đái Tháo Đường
Xem toàn bộ 293 trang tài liệu này.
219
Oxandrolon | 1:131:3 | Uống |
B. Các chất ức chế hormone androgen và các chất kháng androgen
- Các chất ức chế có tác dụng ức chế sản sinh ra các chất hướng sinh dục hoặc ức chế enzyme cần thiết đẻ sinh ra hormone androgen hoặc cần thiết cho các thụ thể của androgen. Finasterid thuộc loại này được dùng để chữa phì đại tuyến tiền liệt lành tính.
- Các chất kháng androgen có tác dụng đối kháng cạnh tranh tại thụ thể của androgen. Cyproteron được dùng để kiềm chế sinh dục hoặc sự phát triển dậy thì sớm ở nam giới. Flutamid được dùng phối hợp để điều trị ung thư tiền liệt di căn.
3. HORMON VỎ THƯỢNG THẬN
3.1. Phân loại
Tuyến thượng thận nằm trên thận và chia làm hai phần là phần lõi (sinh ra adrenalin, noradrenalin) và phần vỏ sinh ra các hormon steroid, theo tác dụng sinh học được chia ra hai nhóm chính:
- Nhóm glucocorticoid, hormon chính là hydrocortison, tác dụng chủ yếu lên chuyển hóa glucid, kể cả protid và lipid.
- Nhóm mineralocorticoid, hormone chính là aldosterone, tác dụng chủ yếu lên sự trao đổi muối khoáng.
Thuốc của hai nhóm có tên corticosteroid, gọi tắt là corticoid.
3.2. Điều chế
Việc chiết xuất từ tuyến thượng thận súc vaatj không có ý nghĩa thực tế, các corticoid được sản xuất bằng các quá trình tổng hợp hóa học kết hợp với các quá trình sinh tổng hợp từ các steroid tự nhiên như diosgenin, cholesterol, các sterol thực vật (như stigmasterol…)
3.3. Cấu trúc và tác dụng
Thuốc corticoid có chung cấu tạo ol – 21 – dion – 3, 20 pregna – 4 – en, rất ít ngoại lệ và đây là desoxy – corticosteron, một hormone nhóm mineralocorticoid:
Desoxycorticosteron (D.O.C) (Corticosteron cũng là một hormone, chất này có thêm 11β – OH)
220
Trong đó:
- Nhóm (a) luôn có 17-oh, nhóm 17-OH này có vai trò quan trọng đối với tác dụng chống viêm.
- Nhóm (b) không có 17-OH (trừ một số chất bán tổng hợp và chất kháng aldosteron).
- Khi thêm nố đôi (Δ1) thì tác dụng chống viêm tăng đồng thời tác dụng giữ muối, nước (tác dụng không mong muốn) giảm.
- Khi có oxy ở (11) thì hoạt tính chuyển hóa glucid tăng dẫn đến tác dụng chống viêm tăng. Chất có 11 – ceto có tác dụng yếu hơn chất có 11β – hydroxyl (khi cùng các cấu trúc khác) vì trong cơ thể, chủ yếu ở gan, chúng phải chuyển thành dạng lip – hydroxyl mới có hoạt tính sinh học (ví dụ cortison và hydrocortisone). Hầu hết thuốc nhóm (a) có 11β – hydroxyl.
- Sự có mặt nhóm –OH hoặc – CH3 ở vị trí 16 tuy làm giảm chút ít tác dụng chuyển hóa glucid và chống viêm nhưng làm giảm đáng kể tác dụng chuyển hóa muối khoáng (giảm tác dụng phụ giữ muối – nước).
- Gắn halogen (thường là F) vào vị trí 9 làm tăng cả tác dụng chuyển hóa glucid và tác dụng chuyển hóa muối khoáng, nhưng khi gắn vào vị trí 6 và 16 (thường là F, có khi Cl) thì không nhất thiết sẽ tăng hai tác dụng.
- Các chất có 17-OH hoặc 9-F hoặc cả hai nhóm này thường làm giảm chuyển hóa tại chỗ, tức là bền hơn khi vào cơ thể nên tăng tác dụng toàn thân.
- Các dẫn chất ester: Việc sử dụng một ester là do cần có một tính chất dược động học thích hợp.
- Tạo vào cetonid ở 16, 17 tăng tác dụng tại chỗ và hầu như không tăng tác dụng toàn thân, vì thêm cấu trúc này chỉ làm giảm tính khuếch tán,
3.4. Tính chất
Các phép thử dùng kiểm nghiệm thường gặp:
- Đo phổ IR so với phổ chất chuẩn (định tính)
- Đo phổ hấp thụ UV: Do có cấu trúc liên hợp on – 3 – en - 4, en – 1 – on – 3 – en
– 4, đa số các chất có hấp thụ cực đại ở 238nm hoặc 241 nm.
- Phản ứng tạo màu (hoặc kèm theo tạo huỳnh quang khi soi dưới đèn UV365).
Thường dùng phản ứng oxy hóa, với tác nhân cơ bản là H2SO4 đặc. Ngoài ra có thể dùng phản ứng tạo dẫn chất hydrazon, ví dụ với phenylhydrazin trong môi trường acid cho phenylhydrazon có màu vàng:
221