Những Trạng Thái Tác Dụng Đặc Biệt Của Thuốc

* Như vậy, khi thay đổi cấu trúc của nhóm có hoạt tính thì dược lực học (tác dụng) của thuốc thay đổi.

3.1.2.2. Thay đổi cấu trúc

– Khi cấu trúc chung của thuốc thay đổi, sẽ làm thay đổi tính chất lý hoá, sự hoà tan của thuốc trong nước hoặc trong lipid, sự gắn thuốc vào protein, độ ion hoá và tính vững bền của thuốc.

 Thí dụ: tolbutamid bị microsom gan oxy hoá gốc - CH3 ở vị trí para, có t/2 là 4 - 8 giờ. Thay gốc - CH3 bằng Cl được clopropamid rất khó bị chuyển hoá , t/2 của thuốc kéo dài 35 giờ, nên gây hạ đường huyết mạnh và bền hơn tolbutamid

H3C

Cl

Có thể bạn quan tâm!

• Dược lý học - 1
• Dược lý học - 2
• Các Yếu Tố Làm Thay Đổi Tốc Độ Chuyển Hoá Thuốc
• Thức Ăn Làm Thay Đổi Chuyển Hoá Và Thải Trừ Thuốc
• Loại Ngừng Hãm Hệ Nicotinic Của Hạch
• Loại Phong Toả Không Hồi Phục Hoặc Rất Khó Hồi Phục

Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.

SO2 - NH - CO - NH - C4H9

Tolbutamid

SO2 - NH - CO - NH - C4H9

Clopropamid

3.1.3. Dạng thuốc

Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất, để đưa dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc khác nhau, có ảnh hưởng khác nhau tới hiệu quả điều trị.

Độ tán nhỏ: thuốc càng mịn, diện tích tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh. Thí dụ: tác dụng của griseofulvin sẽ tăng gấp 2 - 4 lần, nếu kích thước hạt dưới 5 micromet.

Tá dược: tá dược không phải chỉ là chất "cho thêm" vào để bao gói thuốc, mà còn ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.

Thí dụ: khi thay calci sulfat (thạch cao - tá dược cổ điển) bằng lactose để dập viên diphenylhydantoin, đã làm 57 người bệnh động kinh, bị ngộ độc, giống như khi uống quá liều thuốc (Bệnh viện Brisban, úc, 1968). Nguyên nhân là do calci sulfat chỉ đóng vai trò một khung mang, không tiêu và xốp, giúp dược chất giải phóng từ từ trong ống tiêu hoá, còn lactose lại làm cho dược chất hoà tan nhanh, hấp thu ồ ạt trong thời gian ngắn.

Dung môi: mỗi thuốc chỉ vững bền ở một vùng pH nhất định. Khi thay đổi pH của dung môi sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. Thí dụ: Penicilin G vững bền ở PH từ 6 đến 6,5 và mất tác dụng nhanh ở pH < 5 và pH > 7,5.

3.2. Các yếu tố thuộc về người dùng thuốc

3.2.1 Tuổi

3.2.1.1. Trẻ em

Trẻ em có những đặc điểm riêng của sự phát triển mà khi dùng thuốc phải lưu ý, đó là:

Hấp thu thuốc

+ Tại dạ dày pH cao hơn trẻ lớn. Do đó, chậm hấp thu các acid yếu (phenobarbital, paracetamol, aspirin) và tăng hấp thu các base yếu (theophylin, ampicilin).

+ Lượng máu trong cơ vân ít, co bóp cơ vân kém, lượng nước nhiều trong khối lượng cơ vân..., nên thuốc hấp thu chậm và thất thường khi tiêm bắp (gentamycin, phenobarbital, diazepam).

+ Hấp thu qua trực tràng rất tốt. Thí dụ đặt thuốc đạn diazepam đạt nồng độ trong máu trẻ sơ sinh ngang khi tiêm tĩnh mạch.

+ Da trẻ em lớp sừng mỏng, dễ thấm thuốc. Vì vậy: Thận trọng với corticoid (hấp thu nhiều).

Không xoa tinh dầu mạnh: menthol, long não vì kích ứng mạnh dễ gây phản xạ hô hấp (ngạt)

Không dùng thuốc kích ứng: acid salicylic, rượi, iod.

Phân phối thuốc

+ Sự gắn thuốc vào protein huyết tương còn kém, do protein trong huyết tương thiếu về lượng, yếu về chất và một phần protein huyết tương còn gắn với bilirubin. Vì vậy, thuốc ở dạng tự do cao, tác dụng và độc tính của thuốc tăng.

+ Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu não chưa đủ bảo vệ, thuốc thấm vào thần kinh trung ương nhanh hơn, nhiều hơn người lớn nên dễ gây tác dụng không mong muốn.

Chuyển hoá

Hệ enzym chuyển hoá thuốc chưa phát triển nên phản ứng chuyển hóa thuốc ở 2 pha đều kém.

Thải trừ:

+ Cả 3 chức năng của thận là : lọc qua tiểu cầu thận, thải qua tế bào biểu mô ống thận và tái hấp thu còn yếu

+ Lưu lượng máu qua thận ít. Vậy, thuốc nào thải chính qua thận sẽ bị kéo dài t/2 ở huyết tương.

 Ở trẻ, tế bào chứa nhiều nước, do đó không chịu được các thuốc gây mất nước. Mọi mô và cơ quan đang phát triển nên hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon (đặc biêt là hormon sinh dục)

3.2.1.2. Người cao tuổi

Người cao tuổi cũng có những đặc điểm riêng cần lưu ý:

 Sự bài tiết HCL ở dạ dày giảm, làm giảm hấp thu các thuốc có tính acid (aspirin, salicylat, barbiturat) và tăng hấp thu các thuốc có tính base (morphin, quinin, cafein).

 Tưới máu ở ruột giảm, nhu động ruột giảm, thuốc giữ ở ruột lâu hơn, thời gian đạt nồng độ hấp thu tối đa chậm.

 Protein ở huyết tương có lượng không đổi, nhưng phần albumin giảm, nên lượng thuốc tự do tăng. Vì vậy, chú ý khi dùng loại thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương.

 Khối lượng cơ giảm nhưng mỡ tăng, thuốc tan trong mỡ bị giữ lâu.

 Dòng máu qua gan giảm. Gan "già cỗi" không tổng hợp đủ enzym. Vì vậy, phản ứng chuyển hóa thuốc qua gan bị giảm.

 Dòng máu qua thận giảm, chức phận thận giảm. Vì vậy, những thuốc thải nguyên dạng > 65% qua thận sẽ dễ gây độc như: kháng sinh aminosid, cephalosporin, digitoxin. Thí dụ: t/2 của digoxin ở huyết tương người 80 tuổi là 75 giờ, còn ở thanh niên là 30 giờ.

 Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, tiểu đường), điều trị dùng nhiều thuốc một lúc, do đó cần rất chú ý tương tác thuốc khi kê đơn.

3.2.2. Giới

Nhìn chung, không có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc khi dùng cho nam và nữ. Tuy nhiên, với nữ giới, cần chú ý đến 3 thời kỳ:

3.2.2.1. Thời kỳ có kinh nguyệt

Không cấm hẳn thuốc, nhưng nếu phải dùng thuốc dài ngày, có đợt nghỉ thì nên sắp xếp vào lúc có kinh.

3.2.2.2. Thời kỳ có thai

Trong 3 tháng đầu, dùng thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái thai. Trong 3 tháng giữa thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của bào thai. Trong 3 tháng cuối, thuốc có thể gây sẩy thai hoặc đẻ non. Vì vậy, khi chỉ định dùng thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và mức nguy hại cho bào thai.

3.2.2.3. Thời kỳ cho con bú

 Rất nhiều thuốc khi dùng cho người mẹ sẽ thải trừ qua sữa và như vậy có thể gây độc hại cho con. Các nghiên cứu về các loại thuốc này còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ.

 Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất của thuốc phiện (codein, viên rửa) vì thuốc thải qua sữa gây ức chế trung tâm hô hấp của trẻ (có thể gây ngừng thở).

 Không dùng các loại corticoid (gây suy thượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenicol, các thuốc phối hợp sulfamid với trimethoprim (có thể gây suy tuỷ).

 Thận trọng khi dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh cho trẻ, vì đều gây mơ màng và li bì cho trẻ.

3.2.3. Cân nặng

Hai người có cân nặng khác nhau là do hơn nhau ở lượng mỡ. Cần lưu ý đến thuốc tan trong lipid, thuốc tích luỹ ở mỡ.

Thí dụ : một vài thuốc phải dùng ở người béo với liều cao hơn ở người có cân nặng bình thường (thuốc mê, thuốc ngủ, an thần, thuốc tâm thần…). Ngược lại, người gầy ít mỡ dễ nhạy cảm với các loại thuốc tích luỹ ở mỡ (barbiturat, chất diệt côn trùng chứa clo).

4. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc

4.1. Phản ứng có hại của thuốc

 Định nghĩa (theo WHO) : phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người.

 ADR (adverse drug reaction) là gọi chung cho mọi triệu chứng bất thường xảy ra khi dùng thuốc đúng liều.

4.2. Phản ứng dị ứng

 Dị ứng cũng là một ADR.

– Do thuốc là một protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), là đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao… mang tính kháng nguyên.

– Tuy nhiên, một số thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chất chuyển hoá của thuốc cũng có thể gây dị ứng, bởi vì chúng mang tính bán kháng nguyên (hapten). Khi vào cơ thể hapten gắn với một protein nội sinh và tạo thành phức hợp mang tính kháng nguyên.

 Thuốc có nhóm NH2 ở vị trí para như benzocain, procain, sulfonamid...là những thuốc dễ gây mẫn cảm, vì nhóm NH2 dễ bị oxy hoá, tạo ra sản phẩm dễ gắn với nhóm SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên.

 Phản ứng miễn dịch dị ứng được chia 4 týp dựa trên cơ chế miễn dịch (đọc lại sinh lý bệnh).

4.3. Tai biến thuốc do rối loạn di truyền

 Nguyên nhân : thường do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền trong gia đình hay chủng tộc:

+ Người thiếu men G6PD (glucose - 6 - phosphat dehydrogenase) hoặc glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, sulfamid...

+ Người thiếu enzym methemoglobin reductase, khi dùng thuốc sốt rét (pamaquin, primaquin), thuốc kháng sinh (cloramphenicol, sulfon, nitrofurantoin),

thuốc hạ sốt (phenazol, paracetamol) rất dễ bị methemoglobin.

+ Người thiếu acetyl transferase sẽ chậm acetyl hoá một số thuốc, nên dễ bị ngộ độc các thuốc này (isoniazid, hydralazin)

 Hiện tượng đặc ứng là độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh với thuốc, chính là sự thiếu hụt di truyền một enzym nào đó.

4.4. Quen thuốc

Quen thuốc là trạng thái cơ thể chịu được những liều lẽ ra đã gây độc cho người khác. Liều điều trị tạo ra tác dụng rõ, thì ở người quen thuốc đáp ứng yếu hơn hẳn so với người bình thường.

Quen thuốc có thể xảy ra tự nhiên ngay từ lần đầu dùng thuốc. Thực tế hay gặp quen thuốc do mắc phải sau một thời gian dùng thuốc và đòi hỏi phải tăng dần liều.

4.4.1. Quen thuốc nhanh

 Dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau 15 phút, sau 4 - 6 lần, tác dụng tăng huyết áp giảm dần rồi mất hẳn. Một số thuốc khác cũng có hiện tượng quen thuốc nhanh như: amphetamin, adrenalin, isoprenalin…

 Nguyên nhân

+ Thuốc làm giải phóng chất nội sinh của cơ thể (tác dụng gián tiếp), làm cạn kiệt chất trung gian hoá học. Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ của hệ giao cảm.

+ Tạo ra chất chuyển hoá có tác dụng đối kháng với chất mẹ: isoprenalin (cường ), qua chuyển hoá tạo thành 3- orthomethyl isoprenalin có tác dụng huỷ .

+ Kích thích gần nhau quá làm receptor “mệt mỏi”.

4.4.2. Quen thuốc chậm

 Sau một thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng của thuốc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều hoặc đổi thuốc khác.

 Nguyên nhân

+ Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm những liều thuốc sau bị chuyển hoá nhanh, mất tác dụng nhanh. Thí dụ : barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylic..., là thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hoá của chính nó gây hiện tượng quen thuốc.

+ Do giảm số lượng receptor cảm ứng với thuốc ở màng tế bào như dùng các thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài.

+ Do cơ thể phản ứng bằng cơ chế ngược: dùng thuốc lợi niệu thải Na+ kéo dài, cơ

thể mất nhiều Na+ sẽ tăng tiết aldosteron để giữ Na+, làm giảm tác dụng lợi niệu của thuốc.

Để tránh hiện tượng quen thuốc, trong lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc thay đổi các nhóm thuốc.

4.5. Nghiện thuốc

Thí dụ: Dùng morphin nhiều ngày sẽ nghiện. Ở người bình thường liều chết là 0,3 - 0,5g, còn ở người nghiện có thể chịu được vài gam.

 Nghiện thuốc là trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc cả về tâm lý và thể chất vào thuốc với các đặc điểm sau:

+ Thèm thuồng mãnh liệt, xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp.

+ Có khuynh hướng tăng liều rõ.

+ Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói dối, lười lao động, bẩn, thiếu đạo đức…, gây hại cho bản thân và xã hội.

+ Khi cai thuốc có nhiều rối loạn về tâm lý và sinh lý biểu hiện bằng “hội chứng cai”. Nếu dùng thuốc lại, thì các triệu chứng rối loạn sẽ hết ngay.

 Các thuốc gây nghiện đều có tác dụng lên thần kinh trung ương gây sảng khoái, lâng lâng, ảo giác (“phê” thuốc) hoặc hưng phấn mạnh (thuốc lắc), được gọi chung là “ma tuý”. Thí dụ : morphin và các opiat, cocain, cần sa (cannabis, marijuana), metamphetamin là những chất gây nghiện

 Cơ chế nghiện chưa hoàn toàn biết rõ

 Hiện nay chưa có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả, mà phụ thuộc hoàn toàn vào ý chí của người nghiện.

LƯỢNG GIÁ :

1. Trình bày cơ chế tác dụng chung của thuốc.

2. Trình bày các cách tác dụng của thuốc và ứng dụng trong điều trị.

3. Trình bày nội dung các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.

CHƯƠNG III : TƯƠNG TÁC THUỐC

Mục tiêu :

1. Trình bày được sự tương tác thuốc – thuốc và áp dụng trong điều trị.

2. Trình bày được sự tương tác giữa thuốc – thức ăn – đồ uống và áp dụng trong điều trị

1. Tương tác thuốc - thuốc

Nhiều thuốc khi dùng cùng sẽ có tác dụng qua lại với nhau gọi là tương tác thuốc. Vì vậy, khi kê đơn có từ 2 thuốc trở lên cần lưu ý vấn đề này.

1.1. Tương tác dược lực học

1.1.1. Tương tác cùng receptor

 Tương tác này thường làm giảm hoặc mất tác dụng của chất chủ vận, do chất đối kháng có ái lực mạnh hơn với receptor, nên ngăn cản chất chủ vận gắn vào receptor.

Thí dụ: Atropin đối kháng acetylcholin tại receptor M. Cimetidin đối kháng histamin tại receptor H2.

 Phối hợp các thuốc cùng nhóm, có cùng cơ chế, tác dụng không bằng tăng liều của

một thuốc, mà độc tính lại tăng. Thí dụ : phối hợp các thuốc CVPS gây tăng tác dụng kích ứng niêm mạc, phối hợp các aminoglycosid với nhau gây tăng độc với dây VIII.

1.1.2. Tương tác trên các receptor khác nhau (tương tác chức phận)

 Các thuốc có cùng đích tác dụng, làm tăng hiệu quả điều trị. Thí dụ:

+ Điều trị lao dùng nhiều kháng sinh để diệt vi khuẩn lao ở các vị trí và các giai đoạn phát triển . Điều trị cao huyết áp dùng thuốc giãn mạch, an thần, lợi niệu.

+ Propranolol dùng cùng quinidin để chống loạn nhịp tim.

 Các thuốc có đích tác dụng đối lập, gây ra đối lập chức phận, thí dụ:

+ Histamin (receptor H1) gây giãn mạch, noradrenalin (receptorr 1) gây co mạch, tăng huyết áp.

+ Pilocarpin (receptor M) làm co cơ vòng mắt, gây co đồng tử.

Adrenalin (receptor ) làm co cơ tia, gây giãn đồng tử.

1.2. Tương tác dược động học

1.2.1. Thay đổi sự hấp thu của thuốc

 Thuốc có bản chất là acid yếu (aspirin) sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid (dạ dày), khi dùng cùng thuốc chống toan dạ dày, sự hấp thu aspirin ở dạ dày giả.

 Thuốc tê procain khi trộn với adrenalin (thuốc co mạch) để tiêm dưới da, procain sẽ chậm hấp thu vào máu, tác dụng gây tê của thuốc được kéo dài. Insulin trộn với protamin và kẽm, làm kéo dài thời gian hấp thu insulin, kéo dài tác dụng hạ đường huyết của insulin.

 Tetracyclin uống gần bữa ăn bị giảm hấp thu, vì thuốc tạo phức với các cation có trong thức ăn.

 Smecta, maalox tạo màng bao bọc niêm mạc đường tiêu hoá, làm khó hấp thu thuốc khác (do cản trở cơ học).

 Thuốc dễ tan trong lipid, dùng cùng thức ăn có mỡ, sẽ tăng hấp thu (thay đổi độ tan trong lipid).

1.2.2. Thay đổi chuyển hoá

 Thuốc được chuyển hoá ở gan nhờ enzym. Những enzym microsom gan có thể được tăng hoạt tính (cảm ứng) hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác. Do đó, làm giảm t/2,

giảm hiệu lực hoặc làm tăng t/2, tăng hiệu lực của thuốc dùng cùng.

 Thí dụ: Phụ nữ đang uống thuốc tránh thai, nếu bị lao dùng rifampicin, có thể bị “vỡ kế hoạch”, mặc dù vẫn uống thuốc tránh thai đều.

1.2.3. Thay đổi thải trừ thuốc

Nếu thuốc thải qua thận ở dạng còn hoạt tính, thì sự tăng/giảm thải trừ sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.

 Thay đổi pH nước tiểu làm thay đổi độ ion hoá của thuốc dùng kèm, do đó thay đổi sự thải trừ của thuốc. Thí dụ:

+ Barbital là một acid yếu có pKa = 7,5, ở pH = 7,5 có 50% thuốc bị ion hoá. Khi nâng pH 9,5 thì 91% thuốc bị ion hoá. Áp dụng: khi bị ngộ độc các barbital, truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để base hoá nước tiểu, sẽ tăng thải trừ thuốc.

+ Các thuốc là acid yếu (vitamin, amoni clorua) dùng liều cao làm acid hoá

nước tiểu, sẽ tăng thải trừ thuốc loại base (quinin,morphin)

 Bài xuất tranh chấp tại ống thận: dùng probenecid làm chậm thải trừ penicilin. Dùng thiazid làm giảm thải trừ acid uric

1.3. Kết quả của tương tác thuốc

1.3.1. Tác dụng hiệp đồng

Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n. Gọi là hiệp đồng, khi kết hợp A với B cho tác dụng C, nếu

C = m + n, ta có hiệp đồng cộng.

C > m + n, ta có hiệp đồng tăng mức.

Hiệp đồng cộng ít hay không dùng ở lâm sàng

Hiệp đồng tăng mức thường dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Thí dụ : khi phối hợp sulfamethoxazol với trimethoprim (biseptol) cho tác dụng gấp 4 - 100 lần so với dùng đơn thuần sulfamethoxazol.

1.3.2. Tác dụng đối kháng

Nếu kết hợp 2 thuốc a + b cho tác dụng nhỏ hơn tác dụng của từng thuốc cộng lại gọi là tác dụng đối kháng. Trong lâm sàng thường dùng tác dụng này để giải độc

 Đối kháng có thể xẩy ra ở ngoài cơ thể, gọi là tác dụng tương kỵ: là tương tác thuần tuý lý hoá giữa các thuốc, thí dụ:

+ Acid gặp base tạo muối không tan. Do đó, không trộn kháng sinh loại acid ( - lactam) cùng kháng sinh loại base (aminoglycosid) vào một bơm tiêm.

+ Thuốc oxy hoá (vitamin C, B1, penicilin) không trộn cùng với thuốc khử (vitamin B2).

+ Thuốc có bản chất là protein (insulin, heparin) khi gặp muối kim loại dễ kết tủa.