Tùy theo mục đích điều trị, trạng thái bệnh lý và dạng bào chế của thuốc, người ta chọn đường đưa thuốc vào cơ thể cho phù hợp. Sau đây sẽ trình bày các đường hấp thu của thuốc.
2.1.1 Hấp thu qua da và niêm mạc (thuốc dùng ngoài)
2.1.1.1. Qua da
Phần lớn các thuốc không thấm qua được da lành. Thuốc bôi ngoài da (thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp...) dùng với mục đích tác dụng tại chỗ như để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau....Chỉ có rất ít thuốc là dùng tại chỗ song để đạt tác dụng toàn thân như: bôi mỡ trinitrat glycerin vào da vùng tim để điều trị cơn đau thắt ngực.
Tuy nhiên, khi da bị tổn thương (viêm nhiễm, bỏng...) bị mất lớp sừng, thuốc (chất độc) hấp thu qua da tăng lên nhiều và có thể gây độc ( đặc biệt khi tổn thương da rộng).
– Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da lành và gây độc toàn thân như chất độc công nghiệp (anilin), thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ.
– Ngày nay, trong điều trị dùng thuốc bôi trên da để đạt tác dụng toàn thận dưới dạng miếng dán. Phương pháp này áp dụng cho thuốc có hiệu lực mạnh, liều thấp (< 10mg/ngày), thuốc có t/2 ngắn như nitroglycerin, nitrofurantoin, propranolol…
Ưu điểm: duy trì nồng độ thuốc ở huyết tương ổn định trong thời gian dài
Nhược điểm: có thể gây dị ứng hay kích ứng tại chỗ ( khắc phục bằng cách thay đổi vị trí dán)
Xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ… sẽ làm tăng ngấm thuốc qua da.
Có thể bạn quan tâm!
-
Dược lý học - 1 -
Các Yếu Tố Làm Thay Đổi Tốc Độ Chuyển Hoá Thuốc -
Những Trạng Thái Tác Dụng Đặc Biệt Của Thuốc -
Thức Ăn Làm Thay Đổi Chuyển Hoá Và Thải Trừ Thuốc
Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.
Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng, nên cần thận trọng khi sử dụng thuốc ngoài da cho trẻ và khi dùng cần hạn chế diện tích bôi thuốc.
2.1.1.2. Qua niêm mạc
Dùng thuốc bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, niêm mạc họng, đặt thuốc vào âm đạo... là để điều trị tại chỗ. Lưu ý, với thuốc thấm nhanh, trực tiếp vào máu, khi đưa vào qua niêm mạc vẫn có thể hấp thu và gây độc toàn thân như ADH dạng dung dịch phun mù mũi để điều trị đái tháo nhạt, lidocain bôi tại chỗ.
Thuốc nhỏ mắt khi chảy qua ống mũi - lệ xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu vào máu, gây tác dụng không mong muốn.
2.1.2. Hấp thu qua đường tiêu hoá
Ưu điểm: dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên
Nhược điểm: thuốc có thể bị enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc tạo phức với thức ăn làm giảm hấp thu hoặc kích thích niêm mạc tiêu hoá.
2.1.2.1. Qua niêm mạc miệng
Khi ngậm thuốc dưới lưỡi, thuốc thấm qua tĩnh mạch dưới lưỡi và tĩnh mạch hàm trong vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua tim vào đại tuần hoàn, tránh bị chuyển hoá qua gan lần đầu. Do đó thuốc xuất hiện tác dụng nhanh.
Thí dụ: đặt dưới lưỡi nitroglycerin điều trị cơn đau thắt ngực, adrenalin chữa hen phế quản, ...
Nhược điểm:
+ Để giữ thuốc được lâu trong miệng, người bệnh không được nuốt nước bọt, gây cảm giác khó chịu.
+ Không dùng đường này với các thuốc gây kích ứng niêm mạc hoặc có mùi vị khó chịu.
2.1.2.2. Qua niêm mạc dạ dày.
Dịch vị rất acid (pH = 1,2 - 3,5) so với dịch kẽ (PH = 7,4). PH của dịch vị thay đổi tuỳ theo trạng thái rỗng của dạ dày (lúc đói pH từ 1,2 - 1,8, trong bữa ăn pH tăng 3 - 3,5), vì vậy, uống thuốc lúc đói và no sẽ hấp thu không giống nhau tại dạ dày.
– Các thuốc là acid yếu sẽ dễ hấp thu ở niêm mạc dạ dày (aspirin, phenylbutazon, barbiturat...).
Các base yếu như quinin, morphin và nhiều alcaloid khác khó hấp thu tại đây. Tuy nhiên, với các base quá yếu (cafein, theophynin) có một phần thuốc không ion hoá, nên phần này được hấp thu.
Nhìn chung, hấp thu thuốc ở dạ dày bị hạn chế vì: Niêm mạc ít được tưới máu, lại nhiều cholesterol Thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.
Thuốc nào được hấp thu qua dạ dày nên uống khi đói (dạ dày rỗng). Nhưng nếu thuốc gây kích ứng niêm mạc dạ dày thì phải uống trong ăn hay ngay sau ăn (corticoid, CVPS, muối kali, chế phẩm chứa sắt, rượu ...).
2.1.2.3. Qua niêm mạc ruột non
Đây là nơi thuốc hấp thu chủ yếu vì:
+ Ruột non có diện tích hấp thu rất rộng (tổng diện tích niêm mạc 40m2)
+ Niêm mạc ruột non được tưới nhiều máu
+ Nhờ nhu động ruột thường xuyên, giúp nhào nặn và phân phối thuốc đều ở diện tích rộng trên.
Ruột non có pH từ 6- 8, nên những base yếu (ephedrin, atropin...) và một số alcaloid khác dễ hấp thu ở đây. Các acid yếu (salicylat, barbiturat...), chỉ có phần không ion hoá mới được hấp thu.
Các thuốc ít bị ion hóa, nhưng ít hoặc không tan trong lipid cũng ít được hấp thu qua niêm mạc ruột non (sulfaguanidin, streptomycin).
Thuốc mang amin bậc 4, khó hấp thu ở ruột non, thí dụ các loại cura không có dạng dùng đường uống.
Các anion sulfat (SO4- -) không được hấp thu, nên MgSO4, Na2SO4 chỉ dùng với tác dụng nhuận tràng và tẩy tràng.
Tăng lưu lượng máu ở ruột (nằm nghỉ) hoặc ngược lại nếu làm giảm lưu lượng máu (khi hoạt động) đều ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua ruột.
2.1.2.4. Qua niêm mạc trực tràng
Hiện nay, trong điều trị hay dùng đường đặt thuốc đạn vào trực tràng.
Đặt thuốc vào trực tràng để:
+ Điều trị bệnh tại chỗ như viêm trực kết tràng, trĩ, táo bón…
+ Đạt tác dụng toàn thân như: đặt viên đạn chứa thuốc ngủ, giảm đau, hạ sốt...
Đặt thuốc vào trực tràng thường dùng với:
+ Thuốc khó uống do có mùi khó chịu
+ Người bệnh không uống được: co thắt thực quản, hôn mê, nôn, trẻ em..
Đặt thuốc vào trực tràng không bị enzym tiêu hoá phá huỷ. Khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ chuyển hoá qua gan lần đầu. Nhược điểm là thuốc hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.
Lưu ý: Ở trẻ em, đặt thuốc đạn vào trực tràng nhanh đạt nồng độ thuốc cao trong máu, nên dễ gây độc. Thí dụ: trẻ em dùng nhầm thuốc đạn của người lớn chứa theophylin có thể gây co giật.
2.1.3. Hấp thu qua đường tiêm
2.1.3.1. Đường tiêm dưới da
Thuốc hấp thu được khi tiêm dưới da là do khuếch tán ở chất gian bào liên kết, sau đó thấm qua nội mô mạch máu và mạch bạch huyết.
Dưới da có nhiều sợi thần kinh cảm giác và ít mạch máu, nên tiêm thuốc dưới da đau và thuốc hấp thu chậm.
Có thể làm tăng hoặc giảm hấp thu thuốc, nếu tiêm dưới da kết hợp với thuốc giãn mạch hay co mạch. Thí dụ: trộn procain với adrenalin tiêm dưới da sẽ kéo dài thời gian gây tê của procain (adrenalin nồng độ 1: 120.000 hoặc 1: 200.000)
2.1.3.2. Đường tiêm bắp (qua cơ)
Tuần hoàn máu trong cơ vân rất phát triển. Vì vậy, thuốc hấp thu qua cơ (tiêm bắp) nhanh hơn khi tiêm dưới da.
Cơ có ít sợi thần kinh cảm giác nên tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da.
Tiêm bắp được dùng cho dung dịch nước, dung dịch dầu và dung dịch treo. Tuyệt đối không được tiêm bắp những chất gây hoại tử như calciclorid, uabain...
2.1.3.3. Đường tiêm tĩnh mạch
Tiêm tĩnh mạch là đưa thuốc trực tiếp vào máu nên thuốc hấp thu hoàn toàn, tác dụng nhanh (tác dụng sau khi tiêm 15 giây), liều dùng chính xác, có thể điều chỉnh được liều nhanh. Thí dụ: có thể ngừng tiêm ngay nếu người bệnh có phản ứng bất thường.
Tiêm tĩnh mạch được dùng với các dung dịch nước và những chất không dùng
được đường khác như chất thay thế huyết tương, chất gây hoại tử khi tiêm bắp.
Không tiêm tĩnh mạch thuốc có dung môi dầu, dung dịch treo, chất làm kết tủa các thành phần của máu hay chất làm tan hồng cầu.
Chú ý: tiêm tĩnh mạch quá nhanh có thể gây rối loạn tim và hô hấp, giảm huyết áp, truỵ tim ... ,do nồng độ thuốc tức thời quá cao ở tim, phổi, động mạch.
2.1.4. Hấp thu qua những đường khác
Qua phổi: các chất khí và thuốc mê bay hơi có thể hấp thu qua tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp. Hiện nay, dùng dạng thuốc phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế quản).
Qua màng khớp: Tiêm hormon vỏ thượng thận vào ổ khớp để chữa viêm khớp. Đường dùng này phải tuân thủ nguyên tắc vô khuẩn.
Qua tuỷ sống: thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu).
2.2. Sự phân phối thuốc
Sau khi hấp thu vào máu thuốc tồn tại ở 2 dạng:
+ Phần thuốc gắn với protein huyết tương.
+ Phần thuốc ở dạng tự do. Phần này sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, tới nơi tác dụng (receptor), vào mô dự trữ hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ.
2.2.1. Sự kết hợp thuốc với protein huyết tương
Trong máu các thuốc được gắn với protein huyết tương (albumin hoặc với globulin ) theo cách gắn thuận nghịch.
Khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương mạnh hay yếu là tuỳ loại thuốc:
+ Gắn mạnh (75 - 98%) như: sulfamid chậm, rifampicin, lincomycin, quinin, phenylbutazon, phenytoin, diazepam, clopromazin, indometacin, dicoumarol, dogitoxin, furosemid, erythromycin, clopropamid ...
+ Gắn yếu (1 - 8%) như: barbital, sulfaguanidin, guanethidin ...
+ Một số ít thuốc không gắn vào protein huyết tương: ure, glucose, uabain, lithium.
Ý nghĩa của sự kết hợp thuốc với protein huyết tương
+ Khi còn đang kết hợp với protein huyết tương, thuốc chưa qua màng, chưa có hoạt tính. Chỉ dạng tự do mới cho tác dụng và độc tính (vì dạng tự do qua được màng sinh học). Thí dụ: Sulfamid “chậm” có t/2 dài (20 – 40 giờ), do gắn mạnh vào protein huyết tương
+ Protein là tổng kho dự trữ thuốc: phức hợp “thuốc - protein” sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do, khi dạng tự do sẵn có giảm dưới mức bình thường do bị chuyển hoá và thải trừ.
+ Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, sẽ gây ra sự tranh chấp. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng dạng tự do, tăng tác dụng và có thể gây độc.
Thí dụ người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay có đau khớp dùng thêm phenylbutazon. Phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột. Vì vậy, trong điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này.
+ Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng.
+ Trong các trường hợp bệnh lý làm gây giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già,...), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc. Như vậy, cần quan tâm đến nguyên tắc điều trị toàn diện cho người bệnh.
2.2.2. Các phân phối đặc biệt
2.2.2.1. Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương
Tại đây thuốc phải vượt qua 3 “hàng rào”:
+ Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu - não): để qua hàng rào này, thuốc phải vượt qua chướng ngại vật là thể liên kết của tế bào nội mô mao mạch và chân của các tế bào sao nằm rất sát nhau ngay tại màng đáy ngoài của nội mô mao mạch
+ Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hay máu - dịch não tuỷ): tại đây thuốc phải vượt qua chướng ngại vật là thể liên kết tại đám rối màng mạch
+ Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ - não): thuốc được vận chuyển bằng khuếch tán thụ động
Như vậy, ở hàng rào thần kinh trung ương, thuốc gặp những chướng ngại vật là thể liên kết ở các khoảng gian bào và chân những tế bào sao. Nên phải mất nhiều giờ, có khi nhiều ngày mới đạt được cân bằng nồng độ máu/não, khác với cân bằng máu/cơ chỉ cần vài phút hoặc vài giây.
Các yếu tố quyết định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch não tuỷ và não cũng giống nguyên tắc thấm qua màng sinh học. Vận chuyển thuốc qua hàng rào thần kinh trung ương còn phụ thuộc vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý, cụ thể:
+ Ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh lượng myelin còn ít, cấu trúc “hàng rào” chưa hoàn thiện nên thuốc dễ khuếch tán vào não.
+ Penicilin không thấm qua được màng não bình thường, nhưng khi màng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có thể qua được.
Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn, vì vậy, với
những chất tan mạnh trong lipid sẽ thấm vào não nhanh.
2.2.2.2. Vận chuyển thuốc qua rau thai.
Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao, được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có “hàng rào rau thai”. Tính thấm của màng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai và sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung:
+ Các thuốc tan trong lipid sẽ khuếch tán thụ động qua rau thai: thuốc mê bay hơi thiopental...
+ Các acid amin, glucose, các ion Ca++, Mg++, vitamin ... qua rau thai bằng vận
chuyển tích cực.
+ Ẩm bào với các giọt huyết tương của mẹ.
Kết quả
+ Trừ các thuốc tan trong nước có trọng lượng phân tử lớn > 1000 (dextran) và các amin bậc 4 (galamin, neostigmin) là không qua được rau thai, còn rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin ...).
+ Rau thai chứa nhiều enzym (cholinesterase, mono amin oxydase, hydroxylase ...) có thể chuyển hoá được thuốc, làm thuốc giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi.
2.2.3. Tích luỹ thuốc
Khi phân phối, thuốc (hoặc chất độc) có thể “nằm lỳ” ở một bộ phận nào đó trong cơ thể, gây tích luỹ thuốc với hai lý do:
Thuốc tạo liên kết cộng hoá trị với một số mô trong cơ thể và được giữ lại hàng tháng đến hàng chục năm sau dùng thuốc (có khi chỉ là một lần dùng): DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào những mô đang calci hoá (sụn tiếp hợp, răng trẻ em), asen gắn vào tế bào sừng, lông, tóc ...
Thuốc vận chuyển tích cực: nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ trong huyết tương tới vài trăm lần
2.3. Sự chuyển hoá thuốc
– Chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa. Trừ một số ít thuốc không biến đổi trong cơ thể mà thải trừ nguyên dạng như strycnin, kháng sinh aminosid…, còn phần lớn các thuốc đều bị chuyển hóa trước khi thải trừ.
Mục đích của chuyển hoá thuốc là để thải trừ chất lạ (thuốc, chất độc) ra khỏi cơthể :Cơ thể chuyển hoá thuốc từ dạng không phân cực thành dạng phân cực hay từ dạng phân cực yếu thành dạng phân cực mạnh giúp dễ bị thải trừ (dạng phân cực ít tan trong lipid nên không được tái hấp thu ở tế bào ống thận)
Thí dụ: nếu không bị chuyển hoá, thiopenthal một thuốc rất dễ tan trong mỡ có
thể được giữ lại trong cơ thể 100 năm.
Nơi chuyển hoá và các enzym xúc tác cho chuyển hoá:
+ Gan là nơi chuyển hoá chính, vì gan chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hoá thuốc (phần lớn enzym nằm ở lưới nội bào nhẵn, 1 số nằm ở ty thể và bào tương).
+ Ngoài ra các enzym ở niêm mạc ruột, huyết thanh, phổi, thần kinh trung ương và vi khuẩn ruột cũng tham gia chuyển hoá một số thuốc.
2.3.1. Các phản ứng chuyển hoá chính
Các phản ứng chuyển hoá thuốc được chia thành 2 pha: các phản ứng ở pha I và các phản ứng ở pha II.
2.3.1.1. Các phản ứng ở pha I
Sau khi chuyển hóa qua pha này, các thuốc đang ở dạng tan được trong lipid sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng thì:
+ Đa số các thuốc bị mất hoặc giảm hoạt tính
+ Một số thuốc còn hoạt tính
+ Một số thuốc bắt đầu có hoạt tính.
Các phản ứng ở pha I gồm:
Phản ứng oxy hoá *** là phản ứng quan trọng nhất Phản ứng thuỷ phân
Phản ứng khử
+ Phản ứng oxy hoá thuốc qua microsom gan
Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hoá ( mfo: mixed - function - oxydase enzym system) có nhiều trong microsom gan. Trong đó, đặc biệt là họ enzym cytochrom P450 (cytP450), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và một vài mô khác. Trong cơ thể người hiện đã tìm thấy 12 týp cytP450 .
Phản ứng oxy hoá loại này đòi hỏi NADPH, O2 và được thực hiện theo các
bước như sau:
• Cơ chất (thuốc: XH) phản ứng với dạng oxy hoá của cytP450 (Fe3+) tạo thành phức hợp XH - cytP450 (Fe3+)
• Phức hợp XH - cytP450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành XH - cytP450 (Fe2+)
• Sau đó phức hợp XH - cytP450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và nhận một electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxygen hoạt hoá.
• Cuối cùng 1 nguyên tử oxy được giải phóng sẽ tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuốc): XH XOH và cytP450 được tái tạo
• Phản ứng tổng quát sự oxy hoá thuốc:
cytP450
XH + NADPH.H+ + O2 X.OH + NADP+ + H2O
Ngoài thuốc ra, nhiều cơ chất sinh lý của cơ thể cũng được oxy hoá qua cytP450 như các hormon cấu trúc steroid.
Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450
+Phản ứng khử
Các dẫn xuất nitơ, các aldehyd, carbonyl được khử bởi các enzym: azoreductase, nitro - reductase, alcol dehydrogenase ... , thí dụ:
nitroreductase
Cloramphenicol Dẫn xuất amin
+ Phản ứng thuỷ phân
Các ester hoặc amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô.
Acetylcholin
cholinesterase
Cholin + acid acetic
2.3.1.2. Các phản ứng ở pha II