Sau khi chuyển hóa ở pha này, thuốc trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Riêng sulfamid bị acetyl hoá lại trở lên khó tan trong nước hơn, dễ kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng pha II gồm: Phản ứng liên hợp *** Phản ứng acetyl hoá Phản ứng metyl hoá
Trong 3 loại phản ứng thì phản ứng liên hợp là phản ứng thường gặp, vì vậy pha 2 còn được gọi là pha liên hợp
– Chất chuyển hoá vừa tạo thành do bị chuyển hóa ở pha I, có thể liên hợp với acid acetic, acid sulfuric, acid mecapturic, acid glucuronic trong cơ thể. Trong đó quan trọng nhất là phản ứng liên hợp với acid glucuronic.
* Phản ứng liên hợp với acid glucuronic (glucuro - hợp)
Acid glucuronic chỉ liên hợp với thuốc sau khi đã được hoạt hóa dưới dạng acid uridin diphosphat glucuronic (UDPGA) và có xúc tác của UDP glucuronyl - transferase nằm ở microsom gan để tạo thành glucuronid, quá trình diễn ra gồm 3 phản ứng:
Glucose1 phosphat + UTP UDP glucose + PP (1)
Có thể bạn quan tâm!
-
Dược lý học - 1 -
Dược lý học - 2 -
Những Trạng Thái Tác Dụng Đặc Biệt Của Thuốc -
Thức Ăn Làm Thay Đổi Chuyển Hoá Và Thải Trừ Thuốc -
Loại Ngừng Hãm Hệ Nicotinic Của Hạch
Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.
UDP glucose
UDP glucose + 2NAD+ UDPGA + 2NADH2 (2)
dehydrogenase
UDP
UDPGA + X X - glucuronid + UDP (3) transferase
UDPGA là acid glucuronic hoạt hoá (uridin diphosphat glucuronic acid) X: thuốc hay hoá chất
UDP glucose - dehydrogenase: enzym trong bào tương UDP glucuronyl - transferase: enzym trong microsom gan
Dạng glucuronid vừa tạo thành có tính acid, ion hoá được ở pH sinh lý, rất tan trong nước, nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy, phản ứng liên hợp thuốc với acid glucuronic (glucuro - hợp) là qúa trình giải độc thuốc.
2.3.2. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hoá thuốc
Tuổi: trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hoá thuốc. Ở người cao tuổi enzym giảm
do cơ quan bị lão hoá.Vì vậy, khi dùng thuốc cho 2 đối tượng này cần phải thận trọng.
Di truyền: Do xuất hiện các enzym không điển hình hay thiếu enzym tham gia chuyển hoá thuốc.
Yếu tố ngoại lai
+ Chất gây cảm ứng enzym: là những chất (thuốc) làm tăng tổng hợp các enzym ở microsom gan, nên làm thuốc bị chuyển hoá nhanh và nhanh mất tác dụng. Thí dụ: barbiturat, meprobamat, diazepam, clopromazin, phenylbutazon, tolbutamid, spironolacton, rifampicin, griseofulvin...Khi dùng những thuốc này cùng các thuốc cũng bị chuyển hoá qua microsom gan, sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc). Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hoá mới có tác dụng (tiền thuốc), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng enzym sẽ bị tăng độc tính .
+ Các chất ức chế enzym: là những chất có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính của enzym chuyển hoá thuốc, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp. Isoniazid, quinin, quinidin, cloramphenicol, dicoumaron, cimetidin..., được xếp vào nhóm này.
Yếu tố bệnh lý: bệnh lý làm tổn thương chức phận gan sẽ làm giảm chuyển hoá thuốc tại gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan..., dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc bị chuyển hoá qua gan.
2.4. Sự thải trừ
Thuốc có thể được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc dạng đã bị chuyển hoá qua nhiều đường khác nhau, song có 2 đường thải trừ quan trọng, đó là:
2.4.1. Thải trừ qua thận
– Là đường thải trừ quan trọng nhất vì có khoảng 90% thuốc thải qua đường này.
– Các thuốc tan trong nước và có trọng lượng phân tử < 300 sẽ thải trừ qua thận: sau khi uống 5-15 phút, thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 30- 90 phút có nồng độ cao nhất ở đây, sau đó giảm dần. Khoảng 80% lượng thuốc đưa vào được thải trong 24 giờ.
Quá trình thải trừ thuốc qua thận bao gồm:
+ Lọc thụ động qua cầu thận: là dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương.
+ Bài tiết tích cực qua ống thận
• Tại đây có sự cạnh tranh để thải trừ . Thí dụ dùng thiazid kéo dài, cơ thể giảm thải acid uric dễ gây bệnh gout (thiazid và acid uric có cùng chất vận chuyển ở ống thận).
• Quá trình bài tiết tích cực xẩy ra chủ yếu ở ống lượn gần. Tại đây có 2 hệ vận chuyển khác nhau, một cho các anion hữu cơ (các acid hữu cơ) và một cho các cation hữu cơ (các base hữu cơ)
+ Khuếch tán thụ động qua ống thận : một phần thuốc đã thải trong nước tiểu ban đầu được tái hấp thu vào máu bằng khuếch tán thụ động. Quá trình này xảy ra ở ống lượn gần, ống lượn xa và phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu. Điều này được ứng dụng trong điều trị ngộ độc thuốc, như kiềm hoá nước tiểu để tăng thải các thuốc acid yếu và ngược lại.
Ý nghĩa lâm sàng
+ Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin dùng cùng probenecid sẽ làm cho tác dụng của penicilin bền hơn.
+ Tăng thải trừ để điều trị ngộ độc: kiềm hoá nước tiểu khi bị ngộ độc phenobarbital.
+ Nếu người bệnh có suy thận, cần phải giảm liều thuốc
2.4.2. Thải trừ qua tiêu hoá
Thải qua nước bọt: một số alcaloid (quinin, atropin, strycnin...), một số kim loại nặng, paracetamol, penicilin, sulfamid, tetracyclin...thải qua nước bọt. Trong quá trình bài tiết thuốc vẫn có thể gây ra tác dụng (thuốc thải nguyên dạng). Thí dụ : kháng sinh spiramycin bài tiết qua nước bọt có tác dụng điều trị nhiễm khuẩn ở miệng - hầu họng.
Thải vào dạ dày: Một số base vẫn tiết vào dạ dày, mặc dù không dùng uống. Những chất này có thể được tái hấp thu qua ruột và có chu kỳ “ ruột – dạ dày” như morphin, quinin, ...
Sau khi chuyển hoá ở gan, các chất chuyển hoá sẽ thải trừ qua mật theo phân ra ngoài. Một số chất chuyển hoá glucuronid của thuốc sau thải qua mật xuống ruột được tái hấp thu về gan, theo đường tĩnh mạch gánh trở lại vòng tuần hoàn, gọi là thuốc có ''chu kỳ ruột - gan''. Những thuốc này tích luỹ trong cơ thể làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ tim…).
2.4.3. Thải qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid, có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải qua sữa (barbiturat, CVPS, tetracyclin, các alcaloid…).
Sữa có pH acid thấp hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thể có nồng độ trong sữa cao hơn trong huyết tương và các thuốc là acid yếu thì có nồng độ thấp hơn.
2.4.4. Thải qua phổi
Phổi thải qua các chất bay hơi như rượu, tinh dầu thảo mộc và hoạt chất của chúng (eucalyptol, menthol..), các chất khí như protoxyd nitơ, halothan, cacotyl (trong củ tỏi) và các dung môi bay hơi (benzen, triclorethylen…)
2.4.5. Thải qua các đường khác
Thải qua mồ hôi : iodid, bromid, hợp chất kim loại nặng, As, quinin, long não,
acid benzoic, rượu ethylic, sulfamid…
Thải qua da, sừng, lông tóc: hợp chất As , F
Qua niêm mạc mũi và tuyến nước mắt: iodid, sulfamid, rifampicin.
LƯỢNG GIÁ:
1. Trình bày đặc điểm các đường hấp thu thuốc vào cơ thể.
2. Trình bày 2 phản ứng chuyển hóa thuốc quan trong ở gan (oxy hóa qua và liên hợp với acid glucuronic)..
3. Trình bày đặc điểm 2 đường thải trừ chính của thuốc ( qua thận và qua tiêu hóa)
CHƯƠNG II: ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC LỰC HỌC
Mục tiêu:
1. Trình bày được cơ chế tác dụng chung của thuốc.
2. Trình bày được các cách tác dụng của thuốc và ứng dụng trong điều trị.
3. Trình bày được nội dung các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc.
Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống và giải thích cơ chế các tác dụng của thuốc.
1. Cơ chế tác dụng của thuốc
1.1. Receptor
Tác dụng của phần lớn thuốc là kết quả của sự tương tác giữa thuốc với receptor
– Receptor là một thành phần đại phân tử, tồn tại với một lượng giới hạn trong một số tế bào đích, có thể nhận biết một cách đặc hiệu chỉ một phân tử “thông tin” tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh) hoặc một tác nhân ngoại lai (chất hoá học, thuốc) để gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu là kết quả của tác dụng tương hỗ đó.
– Bản chất của Receptor là protein
Thuốc gắn vào receptor theo các kiểu liên kết hoá học sau:
+ Liên kết hydro
+ Liên kết ion
+ Liên kết Vander - waals
+ Liên kết cộng hoá trị
Có 2 loại chất tạo phức hợp với receptor:
+ Chất chủ vận (agonist)
+ Chất đối kháng (antagonist)
Recept
Nơi thuốc gắn vào receptor
1.2. Cơ chế tác dụng của thuốc
1.2.1. Tác dụng của thuốc thông qua receptor
Thuốc hoặc các chất nội sinh liên kết với receptor (gọi chung là chất gắn) để cho tác dụng.
+ Nếu chất gắn là những chất nội sinh, receptor được coi là receptor sinh lý và kết quả của tương tác là điều hoà chức năng sinh lý của cơ thể.
+ Nếu tác dụng của thuốc trên receptor giống với chất nội sinh gọi là chất chủ vận (pilocarpin trên receptor M – cholinergic).
+ Nếu thuốc gắn vào receptor không gây tác dụng giống chất nội sinh mà là ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor được gọi là chất đối kháng (D – tubocurarin tranh chấp với acetylcholin tại recetor N của cơ vân).
Một số thuốc thông qua việc giải phóng các chất nội sinh trong cơ thể để gây tác dụng: amphetamin làm giải phóng adrenalin ở thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giãn mạch...
Ngoài receptor tế bào, các receptor của thuốc còn là:
+ Các enzym chuyển hoá hoặc điều hoà quá trình sinh hoá:
Ức chế enzym : thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase làm giảm tổng hợp các prostaglandin (E1, E2, F2, F1) nên có tác dụng hạ sốt, giảm đau...
Hoạt hoá enzym : catecholamin hoạt hoá adenylcyclase. Các yếu tố vi lượng
như Mg++, Cu++, Zn++ hoạt hoá nhiều enzym protein kinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều quá trình chuyển hoá của tế bào.
+ Các ion: thuốc gắn vào các kênh ion, làm thay đổi sự vận chuyển ion qua màng tế bào. Thí dụ: novocain cản trở Na+ nhập vào tế bào thần kinh cho tác dụng gây tê.
1.2.2. Tác dụng của thuốc không qua receptor
Thuốc có tác dụng do tính chất lý hoá không đặc hiệu
+ Muối MgSO4 khó hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa, khi uống sẽ “gọi nước” vào và giữ nước trong lòng ruột nên có tác dụng tẩy. Khi tiêm vào tĩnh mạch sẽ kéo nước từ
gian bào vào máu, dùng điều trị phù não.
+ Manitol dùng liều cao, làm tăng áp lực thẩm thấu trong huyết tương. Khi lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ở ống thận, làm tăng áp lực thẩm thấu trong ống thận, gây lợi niệu.
+ Những chất tạo chelat, khi vào cơ thể tạo phức mới không thấm qua màng sinh học và dễ thải trừ. Các chất tạo chelat thường dùng như:
EDTA (ethylen diamin tetraacetic acid), muối Na và Ca của acid này để điều trị ngộ độc các ion hoá trị 2: sắt, chì, mangan, đồng hay tăng thải Ca++ trong ngộ độc digitalis
BAL (dimercaprol) được dùng để điều trị ngộ độc kim loại nặng như As, Pb, Hg.
+ Than hoạt hấp phụ được các hơi, các độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc...
+ Các base yếu làm trung hoà dịch vị acid dùng để chữa loét dạ dày như hydroxyd nhôm, magnesi oxyd.
Các thuốc có cấu trúc tương tự như những chất sinh hoá bình thường, có thể thâm nhập vào các thành phần cấu trúc của tế bào, làm thay đổi chức phận của tế bào, như:
Thuốc giống purin, giống pyrimidin, nhập vào acid nucleic ( chống ung thư, chống virus ).
Sulfamid giống PABA, làm vi khuẩn dùng nhầm, không phát triển được.
Kháng sinh ức chế quá trình tạo vách, ức chế tổng hợp protein, ức chế tổng hợp acid nhân của vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được hoặc tiêu diệt vi khuẩn.
2. Các cách tác dụng của thuốc
2.1. Tác dụng tại chỗ và toàn thân
Tác dụng tại chỗ là tác dụng có tính cục bộ và khư trú ngay tại nơi thuốc tiếp xúc (một bộ phận hay một cơ quan nào đó), khi thuốc chưa được hấp thu vào máu như:
Tác dụng chống nấm của cồn A.S.A khi bôi ngoài da Tác dụng sát khuẩn của cồn 700C khi xoa trên da
Tác dụng bao niêm mạc ống tiêu hoá của hydroxyd nhôm khi uống...
Tác dụng toàn thân là tác dụng xảy ra sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu qua đường hô hấp, tiêu hoá hay đường tiêm như: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu...
2.2. Tác dụng chính và tác dụng không mong muốn
Tác dụng chính là tác dụng được dùng để điều trị bệnh và phòng bệnh.
Tác dụng không mong muốn là những tác dụng không dùng cho mục đích điều trị. Ngược lại, các tác dụng này còn có thể gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn) hoặc nặng có thể gây phản ứng độc hại (ngay ở liều điều trị) cho người dùng thuốc, thí dụ:
+ Aspirin có tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm (tác dụng chính), nhưng lại gây xuất huyết tiêu hoá (tác dụng không mong muốn).
+ Nifedipin là thuốc điều trị tăng huyết áp (tác dụng chính), nhưng có thể gây nhức đầu, nhịp tim nhanh (tác dụng không mong muốn), tăng enzym gan và tụt huyết áp (tác dụng độc hại).
Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để tăng tác dụng chính và giảm tác dụng không mong muốn, thí dụ:
+ Phối hợp vitamin B6 với INH (isoniazid) để phòng bệnh thần kinh ngoại biên (dị cảm, cóng, mệt mỏi chi dưới và bàn chân) do isoniazid gây ra.
+ Phối hợp hydroxyd nhôm với hydroxyd magnesi trong điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng. Cả hai thuốc đều có tác dụng bao niêm mạc, chống toan (tác dụng chính), song hydroxyd magnesi lại làm giảm tác dụng gây táo bón của hydroxyd nhôm.
Việc thay đổi đường dùng thuốc cũng có thể khắc phục tác dụng không mong muốn do thuốc gây ra như dùng đường đặt thuốc vào hậu môn là để tránh tác dụng khó uống và gây buồn nôn của một số thuốc.
2.3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục
Tác dụng hồi phục: là những tác dụng của thuốc bị mất đi sau khi thuốc bị chuyển hoá, thải trừ và trả lại trạng thái sinh lý bình thường cho cơ thể. Thí dụ:
Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh trở lại trạng thái bình thường, tỉnh táo. Procain gây tê, dây thần kinh cảm giác chỉ bị ức chế nhất thời.
Tác dụng không hồi phục: là những tác dụng để lại trạng thái hoặc biểu hiện bất thường cho cơ thể, sau khi thuốc đã chuyển hoá và thải trừ. Thí dụ:
Thuốc chống ung thư diệt tế bào ung thư và bảo vệ tế bào lành.
Tác dụng gây suy tuỷ khi dùng cloramphenicol liều cao và dài ngày. Tác dụng làm hỏng men răng của trẻ < 8 tuổi khi dùng tetracyclin.
2.4. Tác dụng chọn lọc
Một thuốc có thể có tác dụng trên nhiều cơ quan khác nhau khi dùng điều trị. Tác dụng được gọi là chọn lọc là tác dụng điều trị xuất hiện sớm nhất và mạnh nhất với một cơ quan. Thí dụ: Morphin biểu hiện tác dụng trên nhiều cơ quan, nhưng ức chế trung tâm đau là tác dụng chọn lọc.
Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều trị có hiệu quả hơn, tránh được nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc.
3. Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
Có hai yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc là: các yếu tố thuộc về thuốc và các
yếu tố thuộc về người dùng thuốc.
3.1. Các yếu tố thuộc về thuốc
3.1.1. Tính lý hoá (tính tan trong nước - tính tan trong lipid)
Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới được hấp thu, phân phối, di chuyển trong cơ thể để phát huy tác dụng và độc tính, thí dụ: bari clorid tan trong nước cho độc tính cao, còn bari sulfat không tan nên không độc, dùng làm thuốc cản quang.
Các thuốc muốn khuếch tán thụ động qua màng sinh học phải tan được trong lipid.
3.1.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
3.1.2.1. Thay đổi nhóm có hoạt tính
Thí dụ 1: thuốc chống sốt rét nhóm 4- aminoquinolein (cloroquin), có chuỗi thẳng gắn vào vị trí 4 của nhân quinolein cho tác dụng diệt thể vô tính của plasmodium trong hồng cầu. Nếu chuyển chuỗi thẳng đó sang vị trí 8 của nhân quinolein, được nhóm 8 - amino - quinolein diệt thể giao bào trong máu người bệnh và làm "ung" giao tử ở muỗi Anophen, có tác dụng chống lây lan bệnh.
4
R
Cl N
H3CO
8
N
R
Nhãm 4- aminoquinolein Nhãm 8- aminoquinolein
Thí dụ 2: Thay đổi nhỏ trong công thức của isoniazid (thuốc chống lao), ta được iproniazid, có tác dụng chống trầm cảm (2 thuốc gắn vào 2 receptor hoàn toàn khác nhau).
_ _ H CH
H
CO _ NH _ N
H
CO NH N
CH
3
CH3
N
isoniazid
N
iproniazid
24