Chu Kỳ Sinh Học Của Ký Sinh Trùng Sốt Rét

(Sinh viên tự nghiên cứu)

Mục tiêu:

1. Trình bày cơ chế tác dụng, dược động học, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc điều trị phong.

2. Trình bày các nguyên tắc điều trị phong và liệt kê phác đồ điều trị phong hiện nay ở Việt nam.

Bệnh phong là bệnh nhiễm khuẩn do Mycobacterium leprae gây ra. Nhà bác học Hansen tìm ra vi khuẩn này 1837, nên còn gọi là trực khuẩn Hansen. Đây là bệnh nhiễm khuẩn khó lây. Bệnh gây tổn thương hệ thần kinh ngoại biên (mất cảm giác trên da), nếu không được điều trị có thể gây cụt dần đầu chi và gây tàn phế.

Nếu điều trị sớm và đúng, bệnh sẽ khỏi, không để lại di chứng. Hiện nay có 3 thuốc chủ yếu được dùng điều trị phong: dapson, rifampicin và clofazimin.

1. Dapson (DDS)

Thuốc chống phong được dùng từ năm 1940.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 405 trang tài liệu này.

Cơ chế tác dụng: tương tự sulfamid. Thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn phong, không diệt khuẩn.

Dược động học

+ Hấp thu gần hoàn toàn qua niêm mạc tiêu hoá. Uống 100mg, sau 24 giờ đạt nồng độ trong máu gấp 50 - 100 lần nồng độ ức chế tối thiểu trực khuẩn phong.

+ Khuếch tán nhanh vào các tổ chức như da, cơ, thận, gan và dịch não tuỷ.

+ Chuyển hoá ở gan bằng phản ứng acetyl hoá. Thải chủ yếu qua thận và mật. Do có chu kỳ gan - ruột nên thuốc tồn tại lâu trong cơ thể, t/2 khoảng 28 giờ.

Tác dụng không mong muốn

+ Buồn nôn, nôn, đau đầu

+ Phát ban trên da

+ Rối loạn tâm thần, viêm dây thần kinh ngoại vi

+ Thiếu máu, tan máu (hay gặp ở người thiếu G6PD).

+ Methemoglobin

+ Nặng biểu hiện hội chứng " Sulfon" : sốt, vàng da, hoại tử gan, viêm da, met- Hb và thiếu máu (xuất hiện sau dùng thuốc 5 - 6 tuần)

Áp dụng điều trị

+ Chỉ định: điều trị phong ( phối hợp với rifampicin hoặc clofazimin)

+ Chống chỉ định: người dị ứng với DDS , thiếu máu nặng, suy gan.

+ Liều lượng:

Điều trị phong phối hợp với các thuốc khác ( xem phác đồ ). Viên nén: 25mg, 100mg.

2. Rifampicin ( Xem bài thuốc kháng sinh )

Thuốc được dùng phối hợp với các thuốc điều trị phong, liều 600mg/ngày. So với dapson thuốc vào mô thần kinh kém, nên không làm giảm được triệu chứng tổn thương thần kinh của trực khuẩn phong.

3. Clofazimin

Tác dụng

+ Tác dụng kìm khuẩn phong và một số vi khuẩn gây viêm loét da và gây viêm phế quản mạn tính

+ Thuốc còn có tác dụng chống viêm và ngăn sự phát triển của các nốt sần trong bệnh phong.

Cơ chế tác dụng: thuốc gắn vào ADN của trực khuẩn làm ức chế sự nhân đôi của ADN, vì vậy vi khuẩn không sinh sản được.

Dược động học: hấp thu nhanh và tích luỹ lâu trong các mô. Thải chủ yếu qua thận, lượng nhỏ qua phân, mồ hôi.

Tác dụng không mong muốn: viêm gan, viêm ruột, mất màu da, tăng bạch cầu ưa acid...

Liều lượng: người lớn uống 50mg/ngày hoặc100 - 300mg/ngày/tuần, phối hợp với các thuốc điều trị phong khác. Viên: 100mg

4. Các thuốc khác

Sulfoxon: cơ chế và tác dụng giống DDS nên có thể dùng thay DDS, với liều 330mg/ngày.

Ethionamid: tác dụng vừa kìm khuẩn, vừa diệt khuẩn, thay clofazimin trong các trường hợp kháng thuốc, uống 250-375mg/ngày.

5. Nguyên tắc điều trị phong

 Phối hợp các thuốc trong điều trị để tránh kháng thuốc.

 Phối hợp hoá trị liệu, vật lý liệu pháp và thể dục liệu pháp để tránh tàn phế.

 Uống thuốc đúng liều lượng, đúng phác đồ, đủ thời gian, định kỳ theo dõi tác dụng trên lâm sàng và làm xét nghiệm vi khuẩn.

 Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc.

6. Một số phác đồ điều trị

Người lớn

+ Nhóm người bệnh có ít trực khẩn

Uống 100mg DDS/ngày + 600mg rifampicin/lần/tháng, trong 6 tháng. Theo dõi sau 1- 2 - 4 - 6 tháng (trong 3 năm liên tục).

+ Nhóm người bệnh có nhiều trực khuẩn

Uống 100mg DDS/ngày + 600mg rifampicin/lần/tháng + 300mg clofazimin uống tháng một lần hoặc 50mg clofazimin uống hàng ngày. Điều trị liên tục trong 2 năm hoặc cho đến khi xét nghiệm tìm trực khuẩn âm tính. Theo dõi sau 1-2- 6 tháng (trong 5 năm).

Trẻ em

+ Nhóm người bệnh có ít trực khuẩn

Dưới 5 tuổi: uống 150mg rifampicin/lần/tháng + 25mg DDS/ngày.

6-14 tuổi: uống 300- 450mg rifampicin + 25 - 70mg DDS/ngày. Trong 6 tháng.

+ Nhóm người bệnh có nhiều trực khuẩn

Dưới 5 tuổi: uống 150mg rifampicin/lần/tháng + 100mg clofazimin/lần/tháng hoặc 100mg/tuần + 25mg DDS/ngày.

6-14 tuổi: uống 300 - 450mg rifampicin / lần / tháng + 150 - 300mg clofazimin/lần/tháng hoặc 150mg/tuần + 25 - 75mgDDS/ngày. Trong 2 năm hoặc đến khi xét nghiệm vi khuẩn âm tính.

LƯỢNG GIÁ

1. Trình bày tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn và liều dùng của các thuốc chống phong trong bài?

2. Trìn bày nguyên tắc điều trị phong và các phác đồ điều trị thường dùng?

THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Mục tiêu:

1. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc sốt rét diệt thể vô tính trong hồng cầu.

2. Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của primaquin.

1. Đại cương

1.1. Bệnh sốt rét

 Bệnh sốt rét là bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng sốt rét (plasmodium) gây ra. Bốn loại plasmodium gây bệnh sốt rét cho người là: P. falciparum, P. vivax, P. malariae và P. ovale.

 Tại Việt nam, sốt rét do P. falciparum chiếm 70 – 80%, do P. vivax 20 – 30%, còn do P. malariae chỉ có 1 – 2%.

 Người có thể nhiễm bệnh sốt rét theo 3 phương thức sau:

+ Do muỗi truyền (chủ yếu và quan trọng nhất), có khoảng 60 loài muỗi Anophen truyền được ký sinh trùng sốt rét.

+ Do truyền máu

+ Truyền qua rau thai khi rau thai tổn thương.

– Ở nước ta, điều trị sốt rét còn gặp khó khăn vì ký sinh trùng sốt rét gây kháng thuốc (đặc biệt là P.falciparum đã kháng lại nhiều thuốc) và tổng số người đang sống trong vùng sốt rét lưu hành cao.

1.2. Chu kỳ sinh học của ký sinh trùng sốt rét

Chu kỳ phát triển trong cơ thể người

+ Giai đoạn ở gan: khi muỗi đốt, thoa trùng ở tuyến nước bọt của muỗi vào máu người. Sau 30 phút thoa trùng vào gan (ở đó 5 – 14 ngày) phát triển thành thể phân liệt (phân liệt non – phân liệt già). Thể phân liệt vỡ, giải phóng ra các mảnh trùng (đây là giai đoạn tiền hồng cầu).

Với P. falciparum toàn bộ mảnh trùng vào máu và phát triển ở đó.

Với P. vivax và P. malariae thì một phần thoa trùng phát triển thành thể phân liệt vào máu, còn một số thoa trùng không phát triển thành thể phân liệt mà tạo thành các thể ngủ. Các thể ngủ này phát triển từng đợt thành thể phân liệt vỡ ra thành mảnh trùng vào máu gây nên những cơn sốt tái phát xa (thể ngoài hồng cầu).

+ Giai đoạn hồng cầu: Thể phân liệt chui vào hồng cầu có 2 thể:

Thể vô tính: các mảnh trùng từ gan vào hồng cầu lúc đầu là thể tư dưỡng, phát triển thành phân liệt non  phân liệt già (thể hoa thị), thể phân liệt già phá vỡ hồng cầu giải phóng ra mảnh trùng, lúc này tương ứng với cơn sốt xảy ra trên lâm sàng. Hầu hết các mảnh trùng quay lại ký sinh trong hồng cầu mới và chu kỳ lại tiếp tục…Vì vậy, cơn số tương đương với chu kỳ sinh sản vô tính ( với P. falciparum cách 24 – 48 giờ,

P. vivax cách 48 giờ, và P. malariae cách 72 giờ).

Thể hữu tính: một số thể tư dưỡng biệt hoá thành giao bào đực và giao bào cái để duy trì nòi giống.

Chu kỳ phát triển trong cơ thể muỗi: giao bào đực và cái được muỗi hút vào dạ dày phát triển thành những giao tử đực và giao tử cái, thực hiện sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi tạo ra các thoa trùng, tập trung trong tuyến nước bọt muỗi, tiếp tục truyền bệnh cho người khác và chu kỳ lặp lại như trên.

2. Các thuốc điều trị sốt rét

2.1. Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

2.1.1. Cloroquin

BD : delagil, malarivon, nivaquin…

Là thuốc thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 – amino - quinolein

2.1.1.1. Tác dụng

 Diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loại ký sinh trùng sốt rét.

 Tác dụng vừa phải với giao bào của P. vivax, P. malariae và P. ovale.

 Không tác dụng với giao bào của P. falciparum.

2.1.1.2. Cơ chế tác dụng

Ký sinh trùng sốt rét nuốt hemoglobin (Hb) của tế bào vật chủ vào không bào thức ăn để sống. Ở đó hemoglobin chuyển thành heme (Ferriprotoporphyrin IX) - sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng tế bào KST. Heme được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase. Cloroquin ức chế polymerase làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét (ly giải màng ký sính trùng sốt rét).

Cloroquin tập trung trong không bào thức ăn của ký sinh trùng sốt rét, làm tăng pH ở đó gây ảnh hưởng đến quá trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của ký sinh trùng.

Cloroquin còn gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA và RNA polymerase, cản trở tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét.

2.1.1.3. Dược động học

 Hấp thu nhanh và gần hoàn toàn qua niêm mạc tiêu hoá. Khuếch tán nhanh vào các tổ chức và tập trung nhiều ở hồng cầu, gan, thận, lách và phổi ( nồng độ trong gan gấp 200 lần huyết tương). Ở hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường.

– Thuốc vào được não, rau thai và sữa

 Chuyển hoá chậm ở gan cho sản phẩm vẫn còn tác dụng. Thải chậm qua nước tiểu, t/2 khoảng 3 – 5 ngày, có khi tới 12 – 14 ngày.

2.1.1.4. Tác dụng không mong muốn

 Liều điều trị có thể gây: đau đầu, chóng mặt, phát ban, ngứa, buồn nôn, nôn, ỉa chảy…

 Liều cao và dài ngày có thể gây: nhìn mờ, giảm thị lực, bệnh võng mạc, nhầm lẫn, co giật, rụng tóc, biến đổi sắc tố của tóc, da sạm nâu đen… Độc với tim mạch : hạ huyết áp, có thể gây ngừng tim (ít gặp)

2.1.1.5. Áp dụng điều trị

Chỉ định

+ Điều trị bệnh sốt rét, cụ thể:

Sốt rét thể nhẹ và trung bình ở vùng mà ký sinh trùng còn nhạy cảm. Điều trị dự phòng cho người đi vào vùng sốt rét đang lưu hành

+ Diệt amíp ở gan, bệnh sán lá gan.

+ Điều trị viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ.

Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc, có thay đổi về thị lực, phụ nữ có thai, trẻ < 5 tuổi, tiền sử động kinh, bệnh tâm thần, thiếu G6PD bẩm sinh.

Thận trọng:

Người bệnh gan, thận, bất thường về chuyển hóa porphyrin, bất thường về thính giác và thị giác, rối loạn công thức máu…

Lưu ý: cần tiêm chậm khi tiêm tĩnh mạch vì tiêm nhanh có thể độc với tim.

Cách dùng và liều lượng: chương trình phòng sốt rét Việt nam dùng viên cloroquin 250mg ≈ 150mg cloroquin base.

+ Điều trị sốt rét:

• Uống trong 3 ngày

Người lớn : ngày đầu 10mg cloroquin base/kg/ngày chia 2 lần, hai ngày sau 5mg cloroquin base/kg/ngày, uống 1 lần.

Trẻ em < 1 tuổi ngày đầu và ngày thứ 3 uống 1/2 viên, ngày thứ 2 uống 1 / 4 viên. Trẻ 1 - 5 tuổi ngày đầu uống 1 viên, ngày thứ 2 và 3 uống 1/ 2 viên.

Trẻ 5 - 12 tuổi ngày đầu uống 2 viên, ngày thứ 2 và 3 uống 1 viên.

Trẻ 12 - 15 tuổi ngày đầu uống 3 viên, ngày thứ 2 và 3 uống 1,5 viên.

• Tiêm (trường hợp rất nặng): liều đầu 10mg/kg nhỏ giọt tĩnh mạch hòa cùng Nacl 0,9% trong 8 giờ, tiếp đó tiêm truyền 3 lần nữa trong 24 giờ sau với liều 5mg/kg. Theo dõi chặt chẽ biểu hiện hạ huyết áp và độc tính với tim mạch của thuốc.

Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da khi không tiêm tĩnh mạch được với liều người lớn và trẻ em 3,5mg/kg cách 6 giờ. Sau đó chuyển liều uống ngay khi có thể. Liều tiêm bắp và tiêm dưới da cho trẻ 1 lần không quá 5mg base /kg vì có thể gây phản ứng thuốc nghiêm trọng và chết đột ngột ( đặc biệt trẻ em)

+ Dự phòng bệnh, uống viên cloroquin 250mg ( 150mg cloroquin base) Người lớn 300mg cloroquin base/tuần

Trẻ em : < 4 tháng uống 1/ 4 viên /tuần : 4 tháng - 2 tuổi uống 1/ 2 viên /tuần; 3

- 4 tuổi uống 3/ 4 viên / tuần; 5 - 10 tuổi uống 1 viên /tuần; > 11 tuổi liều uống như người lớn

Hoặc người lớn và trẻ em uống 5mg/kg/tuần

Uống liên tục 3 tháng đầu khi vào vùng có sốt rét lưu hành.

+ Điều trị lỵ amip gan: 2 ngày đầu uống 600mg/ngày, 12 ngày tiếp uống liều 300mg/ngày

+ Điều trị sán lá gan uống 300mg/ngày x 5 ngày.

+ Lupus ban đỏ : người lớn uống 150 - 300mg/ngày khi triệu chứng giảm duy trì 150mg/ngày . Trẻ em dùng liều 3mg/kg/ngày

+ Viêm khớp dạng thấp: liều dùng 150 mg/ngày ( tối đa 2,5 mg/kg/ngày ). Dùng khoảng 6 tháng, trong những trường hợp đặc biệt có thể dùng 10 tháng/năm. Tuy nhiên, hạn chế sử dụng vì độc tính của thuốc.

Viên nén: 100mg, 150mg, 250mg cloroquin base

Viên cloroquin phosphat 250mg  150mg cloroquin base Ống tiêm 5ml = 100mg, 200mg, 300mg cloroqui sulfat

2.1.2. Quinin

Là alcaloid chính của vỏ cây Quinquina, thuốc đã được sử dụng điều trị sốt rét từ năm 1960.

2.1.2.1. Tác dụng

 Với ký sinh trùng sốt rét

+ Tác dụng nhanh và hiệu lực cao với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loại ký sinh trùng sốt rét.

+ Diệt được giao bào của P. vivax và P. malariae. Không tác dụng với giao bào của P. falciparum..

 Các tác dụng khác

+ Kích ứng tại chỗ: khi uống kích ứng dạ dày gây buồn nôn và nôn. Tiêm dưới da rất đau, có thể gây áp xe vô khuẩn, vì vậy, nên tiêm bắp sâu.

+ Tim mạch: liều cao gây giãn mạch, ức chế cơ tim, hạ huyết áp (khi tiêm tĩnh mạch nhanh).

+ Trên cơ tác dụng giống cura.

+ Trên cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ có thai, ít tác dụng trên tử cung bình thường hoặc mới có thai.

2.1.2.2. Cơ chế tác dụng: tương tự cloroquin

2.1.2.3. Dược động học

 Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua niêm mạc tiêu hoá

 Gắn 80% với protein huyết tương, qua được rau thai và sữa, nồng độ trong dịch não tủy khoảng 2 - 5 % , nồng độ trong hồng cầu là 30 - 40 %

 80% chuyển hoá qua gan, thải phần lớn qua thận, một phần qua mật, nước bọt và sữa, t/2 7 - 12 giờ ở người bình thường và 8 - 21 giờ ở người sốt rét.

2.1.2.4. Tác dụng không mong muốn

 Hội chứng quinin: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác...

 Thiếu máu tan máu ( ở người thiếu G6PD), giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt…

 Dùng quá liều hoặc lâu dài: sốt, phản ứng da (ngứa, phát ban…), rối loạn tiêu hoá, điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi…).

 Đặc ứng: đỏ da, ngứa, phát ban…

 Viêm tĩnh mạch huyết khối (hay gặp khi tiêm tĩnh mạch)

2.1.2.5. Áp dụng điều trị

Chỉ định

+ Sốt rét nặng và sốt rét ác tính do P. falciparum kháng cloroquin (hay dùng ở vùng sốt rét do P.falciparum đã kháng cloroquin).

+Nay ít dùng phòng bệnh vì nhiều độc tính.

Chống chỉ định và thận trọng

+ Nhạy cảm với thuốc, tiền sử bệnh về tai, mắt, tim mạch, biểu hiện tan huyết.

+ Không phối hợp với mefloquin ở người thiếu G6PD

+ Thận trong với người suy thận, nhược cơ

Cách dùng và liều lượng

+ Sốt rét kháng cloroquin (thể nhẹ và trung bình) uống quinin sulfat 30mg/kg/ngày chia 3 lần trong 7 ngày.

+ Sốt rét nặng, sốt rét ác tính: tiêm bắp hay tĩnh mạc Quinin hydroclorid: Tiêm bắp 30mg/kg/ngày trong 7 ngày.

Truyền tĩnh mạch 10mg/kg cứ 8 giờ 1 lần (với 10ml/kg dung dịch), theo dõi đến khi bệnh nhân tỉnh chuyển tiêm bắp hay uống cho đủ liều.

Viên nén bao: 125mg, 200mg, 250mg, 300mg quinin sulfat Viên nén : 300mg Quinin dihydroclorid hay Quinin hydroclorid Ống quinin dihydroclorid 1ml = 300mg, 2ml = 600mg

2.1.3. Fansidar

Thuốc phối hợp gồm 500mg sulfadoxin và 25mg pyrimethamin

Tác dụng

+ Sulfadoxin: thuộc nhóm sulfamid thải trừ chậm. Diệt thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum. Tác dụng yếu với vivax, không tác dụng với giao bào và giai đoạn ở gan của P. falciparum và P. vivax

+ Pyrimethamin (dẫn xuất của diaminopyrimidin): tác dụng chậm với thể vô tính trong hồng cầu của 4 loại ký sinh trùng sốt rét. Ức chế sự phát triển các thể hữu tính trong