Khả năng tạo gel: “-” không tạo gel; “ +” tạo gel sau vài giây và tan sau vài phút; “++” tạo gel ngay lập tức và tan sau thời gian từ 10 – 20 phút; “+++” tạo gel ngay lập tức và duy trì được > 20 phút.
Nhận xét:
Từ kết quả trên ta thấy A3 – A6 cho kết quả tạo gel ở 37 tốt hơn A1 – A2. Tuy nhiên, A5 – A4 cho kết quả chảy lỏng không tốt, A6 lại tạo gel bền vững ở pH 6,0 như vậy rất khó cho việc đưa thuốc vào mắt để điều trị. Trong khi A3 lại tạo gel tốt và khả năng chảy lỏng ở pH 6,0 tốt phù hợp dùng nhỏ giọt ở điều kiện phòng và tạo được gel trước giác mạc nên ta chọn A3 tiếp tục nghiên cứu.
Phối hợp với HPMC
Khảo sát 0,15 % (kl/tt) dược chất, hệ đệm citro – phosphat pH 6,0 và carbopol với chất tạo độ nhớt HPMC. Mỗi công thức bào chế với lượng 50 mL.
Các công thức được chuẩn bị thể hiện trong hình 4.3.
Hình 4.3. Các công thức phối hợp với HPMC đã chuẩn bị Các công thức khảo sát được trình bày trong bảng 4.3.
Bảng 4.3. Công thức thuốc phối hợp nồng độ carbopol với HPMC
Ofloxacin (%, kl/tt) | Carbopol (%, kl/tt) | HPMC (%, kl/tt) | |
B1 | 0,15 | 0,25 | 0,5 |
B2 | 0,15 | 0,25 | 0,75 |
B3 | 0,15 | 0,25 | 1 |
B4 | 0,15 | 0,3 | 0,5 |
B5 | 0,15 | 0,3 | 0,75 |
B6 | 0,15 | 0,3 | 1 |
B7 | 0,15 | 0,35 | 0,5 |
B8 | 0,15 | 0,35 | 0,75 |
B9 | 0,15 | 0,35 | 1 |
Có thể bạn quan tâm!
-
Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin - 1 -
Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin - 2 -
Các Chỉ Tiêu Đánh Giá Gel In Situ Tạo Bởi Thay Đổi Ph -
Chỉ Định, Chống Chỉ Định, Tác Dụng Không Mong Muốn -
Xây Dựng Công Thức Cơ Bản Gel In Situ Chứa 0,3 % Ofloxacin -
Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế thuốc nhỏ mắt gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin - 7
Xem toàn bộ 63 trang tài liệu này.
Các công thức xác định khả năng tạo gel và khả năng chảy lỏng của theo phương pháp trình bày mục 3.2.3.5. và mục 3.2.3.6.
Khả năng tạo gel được đánh giá dựa trên hình thái và khoảng thời gian mà các gel hình thành, màu sắc đã được thêm vào để dễ quan sát hơn, thể hiện trong hình
Hình 4.4. Quan sát trực quan sự hình thành gel trong các công thức B1 – B9
– B9
Kết quả được trình bảy ở bảng 4.4.
Bảng 4.4. Kết quả khả năng tạo gel và khả năng chảy lỏng của các công thức B1
Công thức | pH 6,0 | pH 7,4 | Khả năng tạo gel ở 37 1 | |
4 | 25 | 37 | ||
B1 | +++ | +++ | +++ | - |
B2 | +++ | +++ | +++ | + |
B3 | +++ | +++ | +++ | + |
B4 | +++ | +++ | +++ | ++ |
B5 | +++ | +++ | ++ | ++ |
B6 | ++ | +++ | + | +++ |
B7 | ++ | +++ | - | +++ |
B8 | + | ++ | - | +++ |
B9 | + | + | - | +++ |
Chú thích: Khả năng chảy lỏng (thời gian chảy t): “-” không chảy; “+” kém (t > 6 giây); “++” trung bình (3 < t < 6 giây); “+++” tốt (t < 3 giây).
Khả năng tạo gel: “-” không tạo gel; “ +” tạo gel sau vài giây và tan sau vài phút; “++” tạo gel ngay lập tức và tan sau thời gian từ 10 – 20 phút; “+++” tạo gel ngay lập tức và duy trì được > 20 phút.
Nhận xét:
Từ kết quả trên ta thấy B1 – B5 đạt yêu cầu về khả năng chảy lỏng nhưng khả năng tạo gel kém. B8, B9 cho khả năng tạo gel ngay lập tức nhưng lại kém linh động ở 25 . B6, B7 với nồng độ phối hợp carbopol : HPMC tương ứng (0,3:1; 0,35:0,5) vừa chảy lỏng tốt ở pH 6,0 nhiệt độ 25 vừa tạo gel bền vững ở pH 7,4 nhiệt độ 37 phù hợp dùng nhỏ giọt ở điều kiện phòng và tạo được gel trước giác mạc, nên ta chọn B6, B7 tiếp tục nghiên cứu.
Xác định độ nhớt của các công thức A3, B6, B7 theo phương pháp ở mục 3.2.3.7. và kết quả được trình bày ở bảng 4.5 và bảng 4.6.
Độ nhớt của DIG ở các pH là một trong những yếu tố phản ánh trạng thái của DIG ở các pH đó. DIG có độ nhớt thấp có thể dễ dàng nhỏ giọt, khi DIG chuyển thành dạng gel, độ nhớt của nó tăng lên.
Bảng 4.5. Kết quả đo độ nhớt tại pH 6,0
Độ nhớt | |||||
5 rpm | 10 rpm | 15 rpm | 20 rpm | 25 rpm | |
A3 | 1240 | 810 | 476 | 365 | 203 |
B6 | 1832 | 1043 | 720 | 557 | 412 |
B7 | 1934 | 1123 | 880 | 698 | 468 |
2500
2000
Độ nhớt
1500
A3
1000 B6
B7
500
0
5 10 15 20 25
Tốc độ quay (rpm)
Hình 4.5. Đồ thị biểu diễn độ nhớt tại pH 6,0
Bảng 4.6. Kết quả đo độ nhớt tại pH 7,4
Độ nhớt | |||||
5 rpm | 10 rpm | 15 rpm | 20 rpm | 25 rpm | |
A3 | 18577 | 12500 | 9134 | 7184 | 5903 |
B6 | 25580 | 16944 | 12852 | 10590 | 9109 |
B7 | 27924 | 19327 | 14767 | 12138 | 10257 |
30000
25000
20000
Độ nhớt
15000 A3
B6
10000 B7
5000
0
Nhận xét:
5 10 15 20 25
Tốc độ quay (rpm)
Hình 4.6. Đồ thị biểu diễn độ nhớt tại pH 7,4
Tại pH 6,0, chế phẩm thuốc ở dạng lỏng và có độ nhớt thấp và tại pH 7,4, dung dịch chuyển sang dạng gel có độ nhớt cao. B6 có độ nhớt cao hơn A3 cho thấy việc giúp carbopol cho độ nhớt tối đa bằng cách thêm một polymer có tác dụng tăng cường độ nhớt như HPMC có hiệu quả hơn việc trung hoà với chất có tính kiềm như triethanolamin. Độ nhớt của B7 lớn hơn B6 chỉ ra rằng việc tăng độ nhớt gây ra bởi việc tăng nồng độ carbopol. Nên công thức B7 được khảo sát để xây dựng công thức và quy trình điều chế hoàn chỉnh, tiếp tục khảo sát các chỉ tiêu đánh giá khác.
Các đồ thị cho thấy độ nhớt của các công thức giảm khi tốc độ quay tăng, cho thấy đặc tính của chất lỏng pseudoplastic.
4.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU
CHỨA 0,3 % OFLOXACIN
Từ kết quả thu được ở mục 4.1.2., tiến hành điều chế 100 mL các công thức sau theo quy trình được mô tả dưới đây.
Nồng độ 1 % HPMC và 0,7 % carbopol 940 thỏa mãn độ nhớt và khả năng tạo gel cần thiết tuy nhiên 2 chất trên nếu phối hợp với dược chất lại làm cho dược chất kết tủa do carbopol làm giảm pH của dung dịch thuốc. Vì vậy, triethanolamin được sử dụng với một lượng phù hợp và thuốc sẽ được phối hợp với nó trước, sau đó mới được cho vào dung dịch carbopol – HPMC.
Tween 20 (nồng độ 1 % kl/tt) được sử dụng với mục đích làm tăng độ tan của ofloxacin do trong quá trình nghiên cứu công thức, quan sát thấy sau 1 thời gian, ofloxacin có dấu hiệu bị kết tủa.
Bảng 4.7. Thành phần (%) hoạt chất và tá dược trong các công thức hoàn chỉnh
C1 | |
Ofloxacin | 0,3 |
Carbopol 940 | 0,7 |
HPMC | 1,0 |
Triethanolamin | 0,46 |
Benzalkonium clorid | 0,01 |
Tween 20 | 1,0 |
Đệm citro – phosphat pH 6,0 | vđ |
Nước cất | vđ |
Quy trình điều chế
Pha 100 mL dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 theo DĐVN IV, lọc qua màng cellulose acetat 0,45 .
Cho HPMC vào 75 mL dung dịch đệm citro – phosphat pH 6,0 để ngâm trương nở, carbopol được rắc lên dung dịch này và để trương nở qua đêm. Sau đó dung dịch được khuấy trộn bằng máy khuấy tốc độ 300 vòng/phút trong 1 giờ và tween 20 được thêm vào trong khi khuấy. Mang hỗn hợp đi hấp ở 121 trong 30 phút.
Ofloxacin được hòa tan trong dung dịch đệm citro – phosphat và được điều chỉnh pH bằng dung dịch triethanolamin. Sau đó thêm benzalkonium chloride vào và dung dịch được lọc qua màng lọc cellulose acetate kích thước 0,2 m.
Dung dịch dược chất được thêm từ từ vào dung dịch carbopol - HPMC đồng thời khuấy trộn liên tục cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Sau đó thêm đủ nước cho đến 100 mL, khuấy đều (tất cả thao tác công đoạn này đều tiến hành trong buồng vô khuẩn). Thuốc được đóng trong lọ dung tích 10 mL
Hình 4.7. Dung dịch gel in situ ofloxacin thành phẩm
Lưu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin được trình bày ở hình 4.1.
lọc qua màng cellulose acetat 0,45 𝜇𝑚
75 mL đệm citro- phosphat pH 6,0
Đệm citro-phosphat pH 6,0
hoà tan
Ofloxacin
HPMC
Dung dịch C
Carbopol
ngâm 24h Hỗn hợp A
hoà tan
Triethanolamin
Benzalkonium clorid
Tween 20
khuấy 300 vòng/phút trong 1 giờ
lọc qua màng cellulose acetat 0,2 𝜇𝑚
Hỗn hợp B
hấp ở 121
trong 30 phút
trong buồng vô khuẩn
cho từ từ khuấy đều
Dung dịch D
DIG
Hình 4.8. Lưu đồ điều chế gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin