Chỉ Định, Chống Chỉ Định, Tác Dụng Không Mong Muốn

thích hoạt chất của gel được đánh giá bằng đường kính khuếch tán của hoạt chất được giải phóng ra trên lớp keo, thạch. Đối với phương pháp khuếch tán qua màng, dụng cụ thường được sử dụng là tế bào Franz với màng khuếch tán là màng nhân tạo hay màng tự nhiên (Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới, 2007).

2.3. OFLOXACIN

2.3.1. Cấu trúc hóa học

Hình 2.7. Cấu trúc hoá học của ofloxacin

Tên khoa học: acid (RS)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carboxylic.

Công thức phân tử: C18H20FN3O4

Phân tử lượng: 361,368 g/mol (Dược điển VN IV).

2.3.2. Tính chất lý hóa

Bột kết tinh màu vàng nhạt hoặc vàng sáng, ít tan trong nước và methanol, tan trong acid acetic băng, ít tan đến tan trong dicloromethan (Dược điển VN IV; Hoá dược tập 1, 2010).

Độ tan của ofloxacin đã được thử nghiệm trong dung dịch acetat đệm (pH 4,6; 4,8; 5,0; 5,5 và 6,0), đệm citro – phosphat (pH 6,0 và 6,2) và đệm phosphat (pH 6,0; 6,5 và 7,2). Hoà tan ofloxacin vào các dung dịch đệm (0,3 %, kl/tt) và kiểm tra nồng độ hoà tan bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao (HPLC). Được kết quả, thuốc tan trong dung dịch đệm acetate có pH 4,6; 4,8; 5,0 và trong dung dịch đệm citro

– phosphate pH 6,0 ở mức độ mong muốn (0,3 %, kl/tt) (Srividya B. et al., 2001).

Vậy nghiên cứu này sử dụng hệ đệm citro – phosphat pH 6,0 là dung dịch đệm cho DIG và là dung môi hoà tan ofloxacin.

2.3.3. Phổ tác động

Ofloxacin có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae và một vài vi khuẩn Gram (+) khác (Hoá dược tập 1, 2010).

2.3.4. Cơ chế tác động

Ofloxacin có tác dụng diệt khuẩn. Cơ chế tác dụng chưa được biết đầy đủ. Giống như các thuốc quinolon kháng khuẩn khác, ofloxacin ức chế DNA – gyrase là enzym cần thiết trong quá trình nhân đôi, phiên mã và tu sửa DNA của vi khuẩn (Dược thư quốc gia).

2.3.5. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn

Chỉ định

Ofloxacin được dùng trong các bệnh:

Viêm phế quản nặng do vi khuẩn, viêm phổi

Nhiễm khuẩn Chlamydia tại cổ tử cung hoặc niệu đạo có hoặc không kèm lậu, lậu không biến chứng, viêm tuyến tiền liệt, viêm đường tiết niệu.

Nhiễm khuẩn da và mô mềm.

Viêm đại tràng do nhiễm khuẩn (Dược thư quốc gia).

Dạng thuốc nhỏ mắt: các nhiễm trùng ở phần ngoài mắt (viêm kết mạc, viêm giác mạc) hoặc những bộ phận phụ (viêm mi mắt, viêm túi lệ) do những chủng vi khuẩn nhạy cảm với ofloxacin (Dược điển VN IV).

Chống chỉ định:

Chống chỉ định với người có tiền sử quá mẫn với ofloxacin, các quinolon khác và/hoặc các thành phần khác có trong chế phẩm.

Các thuốc diệt khuẩn fluoroquinolon như ciprofloxacin, ofloxacin có thể gây thoái hóa sụn khớp ở các khớp chịu lực trên súc vật thực nghiệm. Vì vậy không nên dùng cho trẻ dưới 15 tuổi, người mang thai và cho con bú.

Thời kỳ mang thai: ofloxacin qua nhau thai. Cũng phát hiện thấy ofloxacin trong nước ối của hơn một nửa số người mẹ mang thai có dùng thuốc. Chưa có những công trình được theo dòi tốt và đầy đủ trên người. Tuy vậy, vì ofloxacin và các fluoroquinolon khác gây bệnh về khớp ở súc vật non, không nên dùng ofloxacin trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú: ofloxacin có bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ tương tự như trong huyết tương. Các fluoroquinolon đã được biết là gây tổn thương vĩnh viễn ở sụn của những khớp chịu lực và cả nhiều dấu hiệu bệnh lý khác về khớp ở súc vật non. Vì vậy nếu không thay thế được kháng sinh khác và vẫn phải dùng ofloxacin, thì không nên cho con bú (Dược thư quốc gia).

Tác dụng không mong muốn

Thường ofloxacin được dung nạp tốt. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn của ofloxacin, ciprofloxacin và các thuốc kháng khuẩn fluoroquinolon khác tương tự tỷ lệ gặp khi dùng các quinolon thế hệ trước như acid nalidixic.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng và rối loạn tiêu hóa.

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, run, mất ngủ, ác mộng, rối loạn thị

giác.

Da: phát ban, ngứa, phản ứng da kiểu quá mẫn.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Ðau và kích ứng chỗ tiêm, đôi khi kèm theo viêm tĩnh mạch và viêm tĩnh mạch

huyết khối.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh: ảo giác, phản ứng loạn thần, trầm cảm, co giật.

Da: viêm mạch, hội chứng Stevens – Johnson và hoại tử nhiễm độc của da (Dược thư quốc gia).

2.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ GEL IN SITU SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH VỀ MẮT

Preetha J. P. và ctv (2010) đã nghiên cứu xây dựng và đánh giá một hệ thống phân phối mắt của thuốc chống viêm diclofenac sodium, dựa trên khái niệm pH tạo ra sự gel hóa tại chỗ bằng cách sử dụng alginate natri. Từ nghiên cứu này, kết luận sau đây được rút ra bằng cách thay đổi nồng độ các polymer với tỉ lệ khác nhau để đạt được thời gian gia tăng và sự phóng thích thuốc kéo dài.

Năm 2011, Rathore K. S. đã tiến hành một nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất in vitro và in vivo của gel in situ timolol maleate. Kết quả cho thấy các công thức cho tác dụng điều trị hiệu quả, không gây kích ứng, ổn định và cung cấp duy trì sự phóng thích của thuốc trong một thời gian dài và thời hạn sử dụng xác định bởi phương trình Arrhenius là 1,6 năm.

Alpana Pradeep Kulkarni và ctv (2012) đã nghiên cứu sự phóng thích hoạt chất của gel in situ chứa articain với tá dược tạo gel là poloxamer 407 phối hợp với hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) và carbopol 934P. Các thử nghiệm cho thấy thuốc có khả năng phóng thích kéo dài đến 7 giờ.

Năm 2013, Reddy J. và Ahmed M. đã tiến hành nghiên cứu điều chế gel in situ sử dụng tá dược: carbopol và HPMC chứa hoạt chất sparfloxacin. Nhóm đã nghiên cứu điều chế gel in situ và đánh giá các thông số liên quan: pH tạo gel, độ nhớt, năng giải phóng hoạt chất, độ ổn định …

Gần đây, một nghiên cứu của Nagaich U. và ctv (2015) về gel oflxacin bởi hệ tạo gel nhạy cảm nhiệt có thành phần pluronic F127 kết hợp với HPMC. Kết quả cho thấy thấy một sự thay thế khả thi đối với thuốc nhỏ mắt thông thường nhờ khả năng tăng cường hiệu quả kháng khuẩn thông qua thời gian trú lâu hơn và khả năng duy trì sự phóng thích của thuốc. Tính dễ sử dụng cùng với khả năng cung cấp sự duy trì kéo dài trong 24 giờ có thể dẫn đến tần suất dùng thuốc ít hơn, có thể góp phần nâng cao sự tuân thủ của bệnh nhân.

Nhìn chung, hiện nay các đề tài nghiên cứu về gel in situ trong điều trị các bệnh về mắt tương đối đa dạng. Mặc dù trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dung dịch in situ gel nhưng trong nước các nghiên cứu vẫn rất hạn chế. Vì vậy, từ nhu cầu điều trị đề tài được thực hiện nhằm xây dựng và đánh giá công thức DIG ofloxacin, trong đó sử dụng carbopol là tác nhân tạo gel do thay đổi pH và HPMC là polymer kết hợp giúp tăng độ nhớt.

CHƯƠNG 3. VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU

3.1.1. Các vật liệu, hoá chất dung trong bào chế và kiểm nghiệm

Các nguyên liệu và hóa chất dùng trong bào chế và kiểm nghiệm được trình bày trong bảng 3.1.

Bảng 3.1. Các nguyên liệu hoá chất dùng trong bào chế và kiểm nghiệm

STT

Nguyên liệu – hoá chất	Tiêu chuẩn	Nguồn gốc
1	Ofloxacin	TCCS	Trung Quốc
2	Carbopol 940	TCCS	Italy
3	HPMC	TCCS	Trung Quốc
4	Acid citric	TCCS	Trung Quốc
5	Disodium hydrophosphat	TCCS	Trung Quốc
6	Triethanolamin	TCCS	Trung Quốc
7	Benzalkonium chlorid	TCCS	Trung Quốc
8	Tween 20	TCCS	Trung Quốc
9	Nước cất	TCCS	Phòng thí nghiệm

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 63 trang tài liệu này.

3.1.2. Thiết bị

Thiết bị nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.2. Bảng 3.2. Thiết bị nghiên cứu được sử dụng trong đề tài

STT

Tên thiết bị	Mã hiệu	Nguồn gốc
1	Cân điện tử	PA4102	Mỹ
2	Cân phân tích	PA214	Mỹ
3	Bể siêu âm	ELMA S 100 H	Đức
4	Máy đo pH	HI 2211	Ý

Máy khuấy từ

CB161	Anh
6	Máy khuấy	OS20-PRO	Đức
7	Nhớt kế Brookfield	DV- I + VISCOMETER	Mỹ
8	Tủ lạnh	AQR125ANSS	Trung Quốc
9	Tủ sấy

3.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Dựa trên khái niệm pH tạo ra sự gel hóa tại chỗ, bằng cách sử dụng carbopol kết hợp HPMC tiến hành nghiên cứu.

3.3. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Phòng thí nghiệm bộ môn Bào chế trường đại học Tây Đô.

3.4. THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Từ 03/2017 đến tháng 05/2017.

3.5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.2.1. Xây dựng công thức cơ bản gel in situ chứa 0,3 % ofloxacin

3.2.1.1. Khảo sát nồng độ của carbopol

Điều chế công thức gel 0,3 % ofloxacin chứa carbopol với nồng độ 0,5 – 2 %. Xác định gel bằng phương pháp cảm quan, khả năng tạo gel ở 37 1 . Từ đó chọn nồng độ carbopol để tiếp tục khảo sát phối hợp với các tá dược khác.

3.2.1.3. Khảo sát công thức phối hợp giữa carbopol và các tá dược hỗ trợ khác

Điều chế công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin chứa carbopol nồng độ đã chọn phối hợp với các tá dược hỗ trợ.

Xác định gel theo phương pháp cảm quan khả năng tạo gel ở 37 1 và khả năng chảy lỏng.

Yêu cầu: công thức nghiên cứu trong suốt, không bị tủa hoạt chất, tạo gel được ở 37 1 , chảy lỏng tốt ở dạng dung dịch và không chảy lỏng ở dạng gel.

3.2.2. Xây dựng công thức hoàn chỉnh và quy trình điều chế

Từ kết quả khảo sát ở mục 3.2.1., công thức thuốc nhỏ mắt gel in situ hoàn chỉnh chứa 0,3 % ofloxacin được đề nghị bao gồm: ofloxacin, carbopol 940, HPMC, đệm citro – phosphat pH 6,0, triethanolamin, tween 20, benzalkonium chlorid.

Tiến hành điều chế dung dịch thuốc (100 mL) và đánh giá các chỉ tiêu theo mục

3.2.3. Các chế phẩm sau khi điều chế được bảo quản ở 4 – 8 nhằm đánh giá nhanh sự ổn định của chế phẩm.

3.2.3. Phương pháp đánh giá các chỉ tiêu của gel nghiên cứu

3.2.3.1. Cảm quan: DIG thu được trong ở nhiệt độ thường, không có tiểu phân

lạ.

3.2.3.2. pH

Các DIG được xác định pH bằng máy đo pH ở 25 , đo 3 lần và lấy kết quả

trung bình.

Kết quả được biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình độ lệch chuẩn.

Yêu cầu: các dung dịch gel phải có khoảng pH 6,0 (từ 5,9 – 6,1).

3.2.3.3. Độ trong: độ trong của DIG được đánh giá bằng cách quan sát bằng mắt thường trên phông nền đen và trắng trong tủ có ánh sánh tốt.

3.2.3.4. Giới hạn kích thước tiểu phân

Phương pháp: dùng kính hiển vi thích hợp (Dược điển VN IV).

Kính hiển vi có độ phóng đại 100 lần  10 lần, được trang bị một trắc vi thị kính hiệu chỉnh bằng một trắc vi vật kính, một bàn soi có khả năng cố định và xoay quanh toàn bộ diện tích lọc của màng lọc, hai nguồn chiếu thích hợp cấp ánh sáng phản xạ bổ sung cho ánh sáng chếch.

Trắc vi thị kính bao gồm một vòng tròn lớn có hình chữ thập chia tư, các vòng đối chiếu trong suốt hay màu đen đường kính 10 m và 25 m ở độ phóng đại 100 lần, một thước chia vạch 10 m đã được kiểm định theo chuẩn quốc gia hoặc quốc tế với sai số tương đối cho phép  2 %. Vòng tròn lớn được gọi là thị trường phân vạch.

Hình 3.1. Trắc vi thị kính

Trải một lượng nhỏ chế phẩm thành một lớp mỏng trên bản soi của kính hiển vi, phủ phiến kính lên trên và soi (Kiểm nghiệm thuốc, 2010).

Yêu cầu: không được có phần tử nào của thuốc có kích thước lớn hơn 75 m (chuyên luận “Thuốc mỡ tra mắt”, Dược điển VN IV).

3.2.3.5. Khả năng tạo gel

Khả năng tạo gel được xác định bằng cách nhỏ 1 giọt của DIG vào 1 ống nghiệm có chứa 2 mL nước mắt nhân tạo vừa được chuẩn bị ở nhiệt độ 37 °C. Trực quan đánh giá sự hình thành gel, ghi thời gian đông tạo gel và thời gian để gel tạo thành hòa tan ra (Nagaich U. et al., 2015).

Bảng 3.3. Thành phần của giọt nước mắt nhân tạo

Thành phần

Hàm lượng (g/100 mL)
NaCl	0,670
NaHCO3	0,200
CaCl2.2H2O	0,008