Các Đột Biến Với Nhóm Nrti Và Tác Động Kháng Với Các Thuốc

Sao cheùp ADN töø ARN cuûa viruùt

RNA

Chu kyø nhaân leân cuûa viruùt

HIV Haït virus môùi

Gané leân teá baøo đích

gp120

CCR5/CXCR4

Teá baøo nhieãm

CD4

Protease

ARN HIV

Naûy choài vaø thoaùt ra khoûi teá baøo

Sao cheùp ngöôïc

Protein viruùt

Genome ARN

Integrase

DNA provirut

ADN virutù xen vaøo genome cua teá baøo

Weiss, R. Nature, 2001

Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV

*Nguồn: theo Weiss R. (2001)[98].

Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di truyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nó sẽ được ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được tích hợp, ADN của HIV được coi là tiền virus.

Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV có thể tồn tại trong tế bào một thời gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hoá, nó sử dụng các đoạn gen của HIV như là gen người. Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thông tin (nhờ các enzyme của người). Sau đó ARN thông tin được vận chuyển ra ngoài nhân, và được dùng như khuôn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV

Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành. Trong các chuỗi ARN thông tin được tế bào sản xuất có các bản sao hoàn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV. Chúng tập hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt virus mới, sau đó sẽ nảy chồi và được giải phóng khỏi tế bào. Enzyme protease

đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành các chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành.

Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi. Bằng cách này, virus nhanh chóng lan tràn khắp cơ thể người. Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ có thể truyền HIV cho người khác qua các dịch cơ thể.

1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV

Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6 nhóm dựa vào cơ chế tác động của chúng.

Các nhóm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhóm, hiện được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia trong đó có Việt nam: (1)Nhóm ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhóm ức chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI); (3) Nhóm ức chế protease (Protease inhibitors – PI).

Các nhóm thuốc ARV mới:Gồm nhóm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu nhóm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA], ức chế hoà màng [Fusion inhibitors – FI]); nhóm ức chế tích hợp (Intergrase inhibitors – II); và nhóm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI).

Mỗi nhóm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của

virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+ hoặc một tế bào đích khác.

Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1.1.

Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động

Nhóm thuốc

Thuốc		Cơ chế tác động
Thuốc ức chế men phiên mã ngược NRTI	Lamivudin	3TC	Cạnh tranh với các nucleotit tự nhiên gắn xen vào mạch DNA đang tổng hợp, ức chế men RT kéo dài chuỗi.
	Stavudin	d4T
	Zidovudin	AZT
	Emtricitabin Didanosin	FTC
	Didanosin	DdI
	Abacavir	ABC
	Tenofovir	TFV
Thuốc ức chế men phiên mã ngược NNRTI	Nevirapin	NVP	Gắn trực tiếp vào men RT và ức chế hoạt động của men.
	Efavirenz	EFV
	Delavirdin	DLV
Thuốc ức chế men protease (Protease inhibitor – PI)	Ritonavir	RTV	Ức chế men protease tham gia trong quá trình trưởng thành của virút.
	Saquinavir	SQV
	Amprenavir	APV
	Indinavir	IDV
	Nelfinavir	NFV
	Atazanavir	ATV
	Lopinavir	LPV
Thuốc ức chế men integrase giúp sát nhập virút vào bộ gen tế bào đích	Raltegravir	MK-0518	Ức chế sự sát nhập DNA virút vào DNA bộ gen của tế bào chủ.
	Elvitegravir	GS-9137	Ức chế sự sát nhập DNA virút vào DNA bộ gen của tế bào chủ.
Thuốc ức chế hòa màng	Enfuvirtide	T-20	Ngăn cản sự hòa màng của virút vào tế bào chủ

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 193 trang tài liệu này.

Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI, bao gồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV, các thuốc nhóm PI gồm LPV và RTV.

1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc

1.2.3.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc

Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biến mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV kháng thuốc được phân thành 2 loại:

1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều trị ARV) [43]. Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền có thể đã chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các kỹ thuật định gen kháng thuốc[81], [55].

2) HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Các đột biến này xuất hiện dưới áp lực chọn lọc thuốc ARV. HIV kháng thuốc mắc phải có thể xuất hiện do tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủ hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu [65], [101]. Theo chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48 tháng và sau 60 tháng điều trị ARV [66]. Theo đó, kết quả của HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau:

1. Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh

nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.

2. Có khả năng có HIV kháng thuốc: gồm các trường hợp sau: 1) bệnh nhân có tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc; 2) bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu hoặc ngừng điều trị.

3. HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốc ARV mức độ thấp, mức độ trung bình và mức độ cao.

1.2.3.2. Phân loại các đột biến HIV kháng thuốc

Các đột biến chính được trình bày bao gồm đột biến với nhóm NRTI, nhóm

NNRTI và nhóm PI

Các đột biến với nhóm NRTI:Các đột biến nhóm NRTI và tác động với các

thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.2 [143].

Bảng 1.2. Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc

ARV trong nhóm

Đột biến

Tác động
M184V	Gây tính kháng cao với 3TCLàm giảm mạnh đáp ứng với AZT và ABC khi kết hợp với 2 hoặc 3 đột biến TAM.
Đột biến TAM: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E	Gây tính kháng với các thuốc có hoạt chất thymidin (AZT, d4T) và kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ 3TC
Q151M	Gây ra tính đa kháng đối với hầu hết các thuốc NRTI
Đột biến chèn axít amin tại T69 (69S- S-S hay 69S-S-A)	Xuất hiện sau điều trị liều cao kéo dài với nhiều thuốc NRTI.
	- Kháng cao với tất cả NRTI kể cả TDF, đặc biệt khi kết hợp với các đột biến thứ cấp hoặc TAM.
K65R	- Được chọn lọc khi dùng ABC, TDF và ddI.
Y115F	- Xuất hiện trong phác đồ có ABC.
L74V	- Kháng ddI

Các đột biến với nhóm NNRTI [143]: Các đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.3.

Bảng 1.3. Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV

Đột biến

Tác động

K103N

Được chọn lọc trong các phác đồ điều trị với EFV hay

NVP. Kháng cao với tất cả các thuốc nhóm NNRTI

Y181C, Y188C, V108I, Y188L

Thường gặp khi sử dụng NVP gây kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với EFV. Y188L thường xuất

hiện trong phác đồ điều trị với EFV

L100I, V106A, G190A/S

Đột biến được tích lũy sau thời gian dài điều trị với tất

cả các thuốc NNRTI

Các đột biến với thuốc nhóm PI

Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.4 [143].

Bảng 1.4. Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với thuốc ARV

Đột biến

Tác động
L90M	Được chọn lọc trên bệnh nhân dùng các thuốc PI, đặc biệt là SQV
V82A/T/F	Xuất hiện sớm trong khi điều trị bằng các thuốc PI, đặc biệt là RTV và IDV
D30N, N88D/S	Được chọn lọc bởi NFV, trong đó D30N thường xuất hiện trước.
L10I/F, K20R/M, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S, V77I, M93L	Được tích lũy trong suốt quá trình điều trị với hầu hết các thuốc PI, tăng dần mức độ kháng thuốc theo thời gian.
I84V	- Gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI.
G48V	- Chỉ gây tính kháng cao với SQV
L24I	- Thường xuất hiện trong phác đồ có IDV hay LPV
I47V, I50V	- Được chọn lọc trong phác đồ có APV hay LPV
V32I, F53L	- Đột biến hiếm xảy ra, gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI.

1.2.3.3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc

Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT được phân thành 4 nhóm:

1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tố tuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS [101].

Yếu tố liên quan đến HIV:

HIV có khả năng nhân lên rất nhanh, có thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mới trong một ngày trên người nhiễm HIV không được điều trị và các bản sao này có tỷ lệ đột biến rất cao [117]. Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện thì nó được nhân lên và tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào. Nếu quá trình điều trị ARV bị dừng lại hoặc thay đổi phác đồ thì HIV mang đột biến HIV kháng thuốc sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và có thể không phát hiện được bằng các kỹ thuật định gen. Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếu người bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đó. Ngoài ra, các đột biến HIV kháng thuốc còn có tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhóm khác. Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính kháng chéo của HIV lúc đầu có thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần có thêm một hay vài đột biến sẽ tạo nên tính kháng chéo mạnh.

HIV có mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau. Một số loại thuốc có “rào cản di truyền” thấp, chỉ cần có một đột biến điểm trên gen đã có thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhóm NRTI. Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) có “rào cản di truyền” cao, thì HIV cần có nhiều đột biến kết hợp trên gen mới có thể gây ra kháng thuốc [101].

Yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị

Việc điều trị ARV với phác đồ có ít hơn 3 loại thuốc, hoặc kết hợp 3 loại thuốc ARV không phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con đều có có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus học và xuất hiện tình trạng HIVKT [35]. Sự tương tác giữa các thuốc có thể làm gia

tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tối ưu. Ví dụ, rifampicin làm giảm nồng độ nevirapine từ 20% đến 58% và giảm nồng độ efavirenz tới 26% [63], [29]. Ngoài ra, trường hợp có tiếp xúc với thuốc ARV trước khi điều trị ARV phác đồ bậc một cũng có khả năng gây HIV kháng thuốc trước điều trị [113], dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biến kháng thuốc mới [56]. Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tải lượng HIV ở dưới mức phát hiện của các phương pháp xét nghiệm tải lượng HIV hiện nay (<50-400 bản sao/ml). Với ngưỡng tải lượng HIV này sẽ ức chế tối thiểu sự xuất hiện và nhân lên của các đột biến HIV kháng thuốc [49]. Mặc dù tải lượng HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp tục tăng thì nó có thể sẽ tạo nên các đột biến mới [49]. Các đột biến xảy ra ngay cả khi không có thuốc ARV. Khi có thuốc ARV thì các đột biến HIVKT sẽ được chọn lọc. Theo đó, kháng thuốc của HIV có thể vẫn sẽ xảy ra ở những người được điều trị ARV bằng phác đồ phù hợp và tuân thủ điều trị tốt [87].

Có nhiều bằng chứng cho thấy việc duy trì điều trị với phác đồ dựa trên các thuốc thuộc nhóm NNRTI đã thất bại sẽ dẫn tới tích lũy các đột biến NRTI [52]. Việc chậm chuyển sang phác đồ bậc 2 có kết hợp các thuốc thuộc nhóm NRTI khi bệnh nhân đã có sự tích luỹ các đột biến dạng thymidine hay những đột biến khác cũng có thể dẫn đến kháng chéo với một số hoặc tất cả các NRTI sẽ được sử dụng trong phác đồ bậc 2 và làm giảm hiệu quả điều trị [101].

Việc điều trị ngắt quãng, thậm chí chỉ trong vòng vài ngày, có thể sẽ dẫn đến xuất hiện tình trạng nồng độ thuốc ARV ở dưới mức tối ưu, thất bại điều trị và HIVKT [26]. Việc sử dụng các phác đồ phức hợp với nhiều viên thuốc hoặc kích cỡ các viên thuốc quá to cũng làm giảm sự tuân thủ điều trị, vì thế làm thuận lợi cho việc chọn lọc kháng thuốc của HIV [127], [60]. Trái lại, sử dụng loại thuốc viên phối hợp liều cố định có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [60].

Xem toàn bộ nội dung bài viết ᛨ