Thiết Lập Mô Hình Phân Tích Chi Phí-Hiệu Quả Của Nl Và Im Trong Điều Trị Bcmdt

Số đợt điều trị trung bình

2.2.6.3. Phần mềm phân tích số liệu

Đối với phân tích thống kê mô tả, số liệu được nhập liệu và làm sạch trên phần mềm Microsoft Excel 2010, sau đó sẽ được kiểm tra và xử lí thông qua phần mềm R 3.6.0. Đối với phân tích chi phí – hiệu quả, nhằm đảm bảo tính chính xác trong quá trình xây dựng mô hình và phân tích các chỉ số, việc thực hiện sẽ được tiến hành cùng lúc trên 02 phần mềm Microsoft Excel 2010 và TreeAge Pro 2015.

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam

3.1.1. Cấu trúc mô hình

Kết quả thiết lập mô hình và sự chuyển dịch giữa các trạng thái bệnh được biễu diễn bằng chiều mũi tên được trình bày trong Hình 3.1. Tất cả bệnh nhân sẽ bắt đầu ở giai đoạn mạn tính và sử dụng thuốc IM hoặc NL như chỉ định đầu tay. Sau mỗi chu kỳ, bệnh nhân ở mỗi trạng thái bệnh có thể duy trì trạng thái hiện tại hoặc chuyển sang trạng thái tiếp theo, cuối cùng kết thúc ở trạng thái “tử vong” do bệnh BCMDT. Ngoài ra, bệnh nhân có thể “tử vong” ở bất kỳ trạng thái nào do xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới tính.

CP 2nd line

TKI

CP 1st line TKI

hóa trị

Tử vong do BP

Tử vong tự nhiên theo tuổi và giới

CP ghép tủy

Chữa khỏi

Tử vong do

ghép tủy

Hình 3. 1. Mô hình Markov

Ghi chú: CP 1st line TKI: giai đoạn mạn tính điều trị bước 1 bằng IM hoặc NL; CP 2nd line TKI: giai đoạn mạn tính điều trị với NL sau khi thất bại bước 1 với IM; CP ghép tủy: giai đoạn mạn điều trị ghép tủy; CP hóa trị: giai đoạn mạn tính điều trị hóa trị, AP: giai đoạn tăng tốc, BP: giai đoạn chuyển cấp.

Nhằm đảm bảo tính đồng nhất bối cảnh điều trị giữa các can thiệp so sánh cũng như đơn giản hóa quá trình ước tính, một số giả định của mô hình được thiết lập gồm:

- Sau khi thất bại TKI, bệnh nhân ở trạng thái giai đoạn mạn được điều trị tiếp tục bằng thuốc HU hoặc ghép tủy;

- Bệnh nhân BCMDT chỉ có thể tử vong vì bệnh ở giai đoạn chuyển cấp và có thể tử vong vì các nguyên nhân khác bất cứ lúc nào theo xác suất tử vong tự nhiên của dân số Việt Nam dựa trên bảng sống (life table);

- Do tính phức tạp và sự khác biệt trong chỉ định điều trị giữa các bệnh nhân BCMDT giai đoạn tăng tốc và giai đoạn chuyển cấp, do đó TKI chỉ được chỉ định điều trị ở giai đoạn mạn, giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp chỉ được điều trị bằng hóa trị mà không có TKI;

- Bệnh nhân không thể tái phát sau khi ghép tủy;

Việc đưa ra các giả định này dựa trên kết quả tổng hợp từ nghiên cứu khác [12], [118], [125], [126]; và hướng dẫn điều trị của Việt Nam.

3.1.2. Đặc điểm dân số đầu vào mô hình

Kết quả tổng hợp đặc điểm dịch tễ bệnh tại Việt Nam cho thấy, bệnh nhân có độ tuổi trung bình dao động từ 37-51, tỷ lệ nam:nữ dao động từ 1,2-1,9:1 (Bảng 3.1). Tiến hành phân tích gộp 07 nghiên cứu với tổng cộng 1.205 bệnh nhân BCMDT sử dụng TKI, kết quả phân tích cho mức độ không đồng nhất cao (I2 = 98,1%, p<0.000) (Phụ lục 4); do đó, mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên (random effect model) được sử dụng với kết quả tuổi trung bình của bệnh nhân là 44 tuổi và tỷ lệ nam là 58,8%.

Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu

Tác giả

Thuốc	Cỡ mẫu	Tuổi trung bình	Độ lệch chuẩn	Tỷ lệ nam
Trần Thị Hồng [27]	NL	105	47,77	13,69	0,657
Cồ Nguyễn Phương Dung [20]	NL	21	51	10	0,619
Nguyễn Thị Mỹ Hòa [23]	IM	432	38,1	12,6	0,576
Nguyễn Thị Thảo [36]	IM	109	46,5	15,9	0,550
Vũ Quang Hưng [28]	IM	40	37,2	1,3	0,525
Phạm Thị Ngọc Phương [32]	IM	108	44,29	13,28	0,556
Lưu Thị Phương Anh [2]	TKI	390	47,33	14,62	0,608
Kết quả tổng hợp		1.205	44,42 (SD=2,05)		0,588

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

Dựa trên các kết quả này, mô hình xây dựng mô phỏng quá trình bệnh BCMDT với độ tuổi trung bình là 44 tuổi và tỷ lệ nam là 58,8% được thiết lập.

3.1.3. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh

Dựa trên mô hình thiết lập và bằng từ khóa tìm kiếm trên các nguồn dữ liệu tại Việt Nam, tổng cộng có 12/188 nghiên cứu thỏa tiêu chí lựa chọn và loại trừ. Kết quả tìm kiếm và sàng lọc nghiên cứu được trình bày trong Hình 3.2. Với bệnh nhân giai đoạn mạn điều trị hóa trị và giai đoạn tăng tốc, không tìm thấy nghiên cứu phù hợp tại nguồn dữ liệu Việt Nam, việc tìm kiếm và sàng lọc trên cơ sở Pubmed được thực hiện thay thế.

BTHH (n=70) HMU (n=111) HUP (n=7)

Nhận dạng

Nghiên cứu sau khi loại bỏ trùng lắp (n=175)

148 bài báo được loại trừ vì:

-Trẻ em (n=20)

-Cận lâm sàng (n=50)

-Chẩn đoán/đặc điểm lâm sàng/chăm sóc (n=24)

- Thực trạng/ảnh hưởng (n=16)

Tầm soát

-Tổng quan/chi phí (n=5)

- Bệnh khác (n=16)

- Phác đồ riêng lẻ (n=14)

- Khác (n=3)

Tổng số nghiên cứu sau khi tầm soát tiêu đề hoặc tóm tắt (n=27)

Lựa chọn

CP IM/NL (n=15) CP HU (n=1) AP (n=1) BP (n=2) SCT (n=8)

15 bài báo được loại trừ vì:

-Trùng lắp số liệu nghiên cứu (n=3)

-Điều trị bước 2 với IM (n=2)

-Điều trị AP/BP có TKi (n=2)

- Tác dụng phụ thuốc (n=2)

- Không có số liệu phù hợp (n=6)

Bao gồm

Tổng số nghiên cứu sau khi tầm soát toàn văn (n=12)

CP IM/NL (n=7) CP HU (n=0) AP (n=0) BP (n=1) SCT (n=4)

Hình 3. 2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái tại các cơ sở dữ liệu Việt Nam

Ghi chú: AP: giai đoạn tăng tốc; BP: giai đoạn chuyển cấp; BTHH: thư viện Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Tp HCM; CP: giai đoạn mạn; HMU: Trường Đại học Y Hà Nội; HUP: Trường Đại học Dược Hà Nội; SCT: ghép tế bào gốc.

3.1.3.1. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn mạn tính điều trị IM hoặc NL

Đối với giai đoạn mạn tính, bằng kết quả tổng quan tài liệu, hiệu quả của IM và NL trong điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn được ghi nhận trong 7 nghiên cứu gồm: 5 nghiên cứu với thuốc IM và 2 nghiên cứu với thuốc NL.

- Với dữ liệu hiệu quả thuốc IM điều trị bước 1, trong 5 nghiên cứu tìm được, đề tài lựa chọn nghiên cứu đánh giá hiệu quả thuốc IM của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa [23] với cỡ mẫu lên đến 432 bệnh nhân và tổng thời gian theo dõi lên đến 10 năm. Kết quả nghiên cứu sau 10 năm theo dõi cho thấy, có 396 bệnh nhân vẫn còn tiếp tục sử dụng thuốc, 92 bệnh nhân có tình trạng kháng thuốc [23].

- Đối với NL điều trị bước 1, do hiện nay theo hướng dẫn điều trị được ban hành, NL chỉ được chỉ định sau khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM; chính vì vậy, chưa có nghiên cứu lâm sàng nào về hiệu quả của NL khi chỉ định đầu tay ở Việt Nam được thực hiện. Để thay thế, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 ENESTnd đánh giá hiệu quả và an toàn của NL trên 267 bệnh nhân được chẩn đoán mới ở Trung Quốc với đặc điểm bệnh nhân tương tự người Việt Nam được sử dụng. Kết quả nghiên cứu sau 2 năm cho thấy, có 4 bệnh nhân phải ngưng điều trị NL do gặp phải biến cố bất lợi của thuốc [140].

- Với dữ liệu hiệu quả thuốc NL điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tính kháng hoặc không dung nạp IM bước 1, đề tài lựa chọn nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hồng với tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 105 và có thời gian theo dõi là 1 năm. Kết quả đánh giá cho thấy, sau 1 năm điều trị, 65 bệnh nhân không đạt đáp ứng sinh học phân tử (BCR-ABL > 1%), 4 bệnh nhân phải ngừng điều trị vì tác dụng phụ. Như vậy, sau 1 năm số bệnh nhân BCMDT tiếp tục điều trị với NL là 36 người [27].

3.1.3.2. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn mạn tính điều trị ghép tủy

Với xác suất bệnh nhân dịch chuyển từ giai đoạn mạn điều trị với IM hoặc NL sang trạng thái ghép tủy, xác suất này được tính toán từ danh sách bệnh nhân

BCMDT và danh sách bệnh nhân ghép từ năm 2010-2018 của VHHTMTW và BVTMHHHCM. Kết quả ghi nhận có 19 bệnh nhân BCMDT tiến hành ghép tủy trong tổng số 1.788 bệnh nhân BCMDT từ 2010-2018.

Với bệnh nhân ghép tủy, trong 4 nghiên cứu được lựa chọn từ tổng quan tài liệu, đề tài lựa chọn kết quả nghiên cứu điều trị ghép tế bào gốc tạo máu trong 20 năm của tác giả Trần Văn Bé, theo đó, thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân BCMDT sau 05 năm ghép là 47% [3].

3.1.3.3. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn mạn tính điều trị hóa trị, giai đoạn tăng tốc điều trị hóa trị

Đối với xác suất bệnh nhân BCMDT điều trị hóa trị chuyển từ giai đoạn mạn điều trị hóa trị sang tăng tốc và giai đoạn tăng tốc sang chuyển cấp, tại Việt Nam chưa ghi nhận nghiên cứu nào thực hiện đánh giá hiệu quả điều trị hóa trị trong từng giai đoạn phát triển bệnh. Dựa trên kết quả tổng quan tài liệu, đề tài lựa chọn sử dụng kết quả của tác giả Kantarjian và cộng sự [90] trên 420 bệnh nhân BCMDT thất bại điều trị với IM vì lý do sau: (1) kết quả của nghiên cứu đã được sử dụng trong các nghiên cứu kinh tế dược tương tự trên thế giới, (2) nghiên cứu có số lượng bệnh nhân lớn và cung cấp dữ liệu phù hợp cho đề tài [118].

3.1.3.4. Xác suất chuyển trạng thái giai đoạn chuyển cấp

Xác suất bệnh nhân BCMDT giai đoạn chuyển cấp tử vong được ghi nhận từ nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Dũng đánh giá hiệu quả điều trị trên 116 bệnh nhân bạch cầu cấp chuyển từ bệnh BCMDT. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 12 bệnh nhân tử vong sau 4 tuần điều trị, bệnh nhân có thời gian sống thêm trung bình là 8,6 ± 8,8 tháng, không có bệnh nhân sống quá 1 năm [21], [125], [126].

3.1.3.5. Xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới

Xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới của dân số nói chung được ghi nhận từ bảng sống (life table) của Việt Nam được cập nhật mới vào năm 2016 (Phụ lục 3) [156].

3.1.3.6. Tổng hợp xác suất chuyển đổi trạng thái

Kết quả lựa chọn nghiên cứu xây dựng xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh được tổng hợp trong Hình 3.3.

CP TKi bước 2

NL: Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng

CP TKi bước 1 IM: Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa NL: Nghiên cứu của Wang, Trung Quốc

CP hóa trị Nghiên cứu của Kantarjian và cộng sự

Nghiên cứu của Kantarjian và cộng sự

Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng

Ghép tủy

-Danh sách bệnh nhân BCMDT ghép tủy bệnh viện

- Nghiên cứu của Trần Văn Bé

Tử vong

-Do BCMDT:

Nghiên

bệnh

cứu

của

Nguyễn

Ngọc Dũng.

-Tử vong tự nhiên ở bất kì trạng thái bệnh nào: life table Việt Nam 2016

Hình 3. 3. Lựa chọn nghiên cứu theo trạng thái bệnh

Ghi chú: CP: giai đoạn mạn, AP: giai đoạn tăng tốc, BP: giai đoạn chuyển cấp

Dựa trên các kết quả tổng quan hệ thống tài liệu và công thức quy đổi từ tỷ lệ sang xác suất, xác suất chuyển trạng thái bệnh với chu kỳ một tháng được trình bày trong Bảng 3.2.

Bảng 3. 2. Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh

Xác suất dịch chuyển trạng thái sau 1 tháng

Giá trị	Nguồn
Bệnh nhân tiếp tục điều trị IM bước 1	0,998006	[23]
Bệnh nhân tiếp tục điều trị NL bước 1	0,998738	[140]
Bệnh nhân tiếp tục điều trị với NL bước 2	0,036061	[27]
Bệnh nhân BCMDT được chỉ định ghép tủy	0,000111	Bệnh viện
Bệnh nhân ghép tủy tử vong do ghép	0,010526	[3]
Bệnh nhân chuyển từ giai đoạn mạn điều trị hóa trị sang tăng tốc	0,014544	[90]
Bệnh nhân chuyển từ tăng tốc sang chuyển cấp	0,098014	[90]
Bệnh nhân BCMDT chuyển cấp tử vong	0,103448	[21]
Xác suất tử vong tự nhiên theo tuổi và giới ở bất kỳ trạng thái bệnh nào	Phụ lục 3	[156]

3.1.4. Kết quả ước tính chi phí

Trong thời gian thực hiện đề tài, các trạng thái bệnh được khảo sát chi phí gồm: chi phí giai đoạn mạn điều trị IM hoặc NL; chi phí điều trị ghép tủy và chi phí điều trị chuyển cấp. Trong nhóm các chi phí này, tổng số bệnh nhân được thu thập dữ liệu đưa vào phân tích chi phí gồm: 440 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn sử dụng IM hoặc NL, 145 bệnh nhân chuyển cấp và 96 bệnh nhân ghép tủy.

Đối với 2 trạng thái bệnh còn lại gồm: giai đoạn mạn điều trị hóa trị và giai đoạn tăng tốc, số lượng bệnh nhân thu thập được trong quá trình thực hiện đề tài rất ít vì những lý do sau: (1) kể từ khi thuốc TKI được đưa vào điều trị, bệnh nhân có sự dung nạp tốt với thuốc và có thời gian sống dài hơn, (2) thời gian bệnh nhân chuyển từ giai đoạn tăng tốc sang chuyển cấp rất ngắn và thường ít khi được xác định. Chính vì vậy, các chi phí này sẽ được tái tính toán dựa trên Hướng dẫn điều trị, kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hà Thanh [34] và đơn giá thuốc trúng thầu năm 2019.

Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí được trình bày trong Bảng 3.3.

Bảng 3. 3. Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí

Trạng thái bệnh

Số lượng bệnh nhân khảo sát
1. Giai đoạn thuốc IM, NL	mạn	điều	trị	bằng	440 bệnh nhân giai đoạn mạn điều trị TKI - 336 bệnh nhân điều trị IM bước 1 - 104 bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM bước 1 điều trị bằng NL
2. Giai đoạn mạn điều trị ghép tủy					96 bệnh nhân ghép tủy
3. Giai đoạn mạn điều trị hóa trị					0 bệnh nhân
4. Giai đoạn tăng tốc điều trị hóa trị
5. Giai đoạn chuyển cấp					145 bệnh nhân bạch cầu cấp

3.1.4.1. Chi phí điều trị bệnh BCMDT ở giai đoạn mạn sử dụng IM hoặc NL

3.1.4.1.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Tổng số 440 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn đang điều trị ở VHHTMTW và BVTMHHHCM được lựa chọn vào nghiên cứu, bao gồm: 336 bệnh nhân sử dụng thuốc IM và 104 sử dụng NL do kháng hoặc không dung nạp với IM. Đặc điểm mẫu nghiên cứu được trình bày theo Bảng 3.4.