Hóa dược trường CĐ phương đông Đà Nẵng

2. NHÓM CÁC THUỐC KHÁC

2.1 Amantadin và Rimantadin

Các thuốc này sử dụng trong vòng 48 giờ đầu sau khi nhiễm virus gây cúm nhóm A (influenza virus A). Hiện nay đã có vaccin phòng cúm, nên các thuốc này ít được sử dụng, có thể sẽ rút khỏi thị trường trong một tương lai gần.

R = NH2: Amantadin

Rimantadin

2.2 Dẫn chất phosphor

Foscarnet Acide Phosphonoacetic

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 293 trang tài liệu này.

Có hoạt tính kháng virus Herpes simplex 1; Zona; Epstein – Barr virus; Cytomegalo virus và Reto virus (như HIV).

2.3 Human Interferon

Là glycoprotein của cơ thể người sản xuất có tác dụng kháng virus, tăng hệ thống miễn dịch, chống sinh sản. Có 3 loại interferon ở người là: α, β, γ.

Dạng α và β-interferon được sản xuất phần lớn bởi các tế bào của người có trách nhiệm đối với sự nhiễm virus; vi khuẩn.

Dạng γ-interferon được sản xuất từ các tế bào lympho T

Interferon α-2a và α-2b là các protein có M # 19.000, chứa 165 acid amin đã được sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp AND từ vi khuẩn E.coli.

Interferon hiện diện ở nơi bị nhiễm trước cả khi kháng thể xuất hiện.

Cơ chế tác dụng: phần lớn AND và ARN của vi khuẩn, virus nhạy cảm với interferon. Chất này làm vi khuẩn bị kết dính trên bề mặt của tế bào ở receptor và ngăn cản sự xâm nhập của chúng.

Interferon α-2a (Roferon – A); thường dùng chích dưới da (SC) Interferon α-2b (Intron – A): SC, IM

Chỉ định: herpes virus, viêm gan B, C, pappilloma virus gây viêm nhiễm hô hấp, sarcom Kaposi, ung thư hắc tố cấp có di căn.

118

2.4 Oseltamivir phosphat

Cơ chế tác động: là tiền chất (dạng ethyl ester), trong cơ thể bị thủy phân và biến thành dạng hoạt động là oseltamivir carboxylat. Oseltamivir ức chế enzym neuraminidase của virus cúm influenza nên làm hỏng phần phóng thích của virus.

Dược động học:

Hấp thu: qua đường uống, không ảnh hưởng bởi thức ăn. Cmax trong huyết tương khoảng 551ng/ml và AUC khoảng 6281ng.h.ml-1

Phân phối: thể tích phân bố khoảng 23 – 26 lit/kg. Gắn với protein huyết khoảng 42% (dạng base) và dạng carboxylat (có thể gây tương tác đẩy thuốc khác ra khỏi huyết tương)

Chuyển hóa: Oseltamivir chuyển hóa thành dạng carboxylat oseltamivir ở gan do enzym esterase của hệ Cytocrom P450.

Thải trừ chủ yếu bằng đường tiểu (hơn 80%) và dưới 20% qua đường phân.

Công dụng: Trị cúm cho bệnh nhân từ 1 tuổi trở lên (thời gian bệnh phải dưới 2 ngày). Phòng ngừa cúm cho người trên 13 tuổi.

Tác dụng phụ: nôn mữa, nhức đầu, ho, tiêu chảy, viêm phế quản, đau họng, chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi, mất ngủ…

II. CÁC THUỐC KHÁNG HIV

1. NHÓM ỨC CHẾ MEN RT

1.1 Các chất tương tự nhóm nucleosid

ZIDOVUDIN = AZIDOTHYMIDIN (AZT)

Được tổng hợp năm 1964 khi người ta nghiên cứu thuốc trị ung thư. Đến năm 1985 Mitsuya chứng minh AZT có khả năng ức chế sự sao chép của HIV in vitro. Thuốc cũng có hoạt tính đối với các retrovirus khác của loài có vú.

Cơ chế tác dụng: dưới tác động của men thymidinkinase AZT → AZT diphosphat → AZT triphosphat. Chất này ức chế men RT qua cơ chế cạnh tranh với nucleosid-5’- triphosphat (thymidin)

Các thử nghiệm lâm sàng 2/1986 sau 4 tháng điều trị bằng AZT có 1 bệnh nhân tử vong so với 19 bệnh nhân nhóm đối chứng dùng placebo. Bệnh nhân tăng cân nhanh, phục hồi tốt, CD4 gia tăng. AZT có thể kéo dài cuộc sống trên bệnh nặng được 10 tháng, trên bệnh nhân nhẹ được 21 tháng.

Liều lượng: thông thường là 600mg/ngày

Phản ứng phụ: rối loạn huyết học và độc trên tủy xương là thường gặp nhất, phải giảm liều hay ngừng thuốc. Có thể gặp nhức đầu, ói, đau cơ, mất ngủ.

119

Kháng thuốc: có 2/3 số bệnh nhân được điều trị bằng AZT xuất hiện dòng virus kháng thuốc trong vòng 27 tuần. Do vậy khuynh hướng hiện nay người ta thường kết hợp nhiều thứ thuốc.

DIDANOSIN (2,3-DIDEOXYNOSIN = ddI)

Thuốc này đã được thử nghiệm và được FDA chấp nhận lưu hành trên thị trường. Thường được sử dụng khi bệnh nhân đã được điều trị bằng AZT trước 14 tháng. Cho phép chỉ định thay AZT với CD4 < 200/mm3

ZALCITABIN (2’,3’-DIDEOXYCITIDIN = ddC)

Được viện nghiên cứu ung thư Michigan - Mỹ tìm ra năm 1967. In vitro ddC mạnh gấp 10 lần AZT. Thuốc vào được LCR nhưng yếu hơn AZT.

Tác dụng phụ: phát ban ngoài da, đau họng, viêm dây thần kinh ngoại biên

Liều lượng: thường là 0,03mg/kg/ngày

Chỉ định: điều trị phối hợp với AZT.

1.2 Thuốc không phải nucleosid

Nevipanrin

TIBO (tetrahydrimidazobenzodiaepinon) Các dẫn chất dipyrinon

2. NHÓM ỨC CHẾ PROTEIN TAT

Protein Tat là 1 gen can thiệp vào sự sao chép từ AND → ARN của retrovirus. Khi ức chế men này, nghĩa là virus ở dạng ngủ.

Thuốc này không dùng như liệu trình đơn độc mà thường kết hợp với AZT. Một số thuốc trong nhóm: Indinavir, Ritonadir, Saquinavir

3. THUỐC ỨC CHẾ MEN PROTASE

U-75875 (Upjohn): làm giảm sao chép của virus

Ro-318959 (Roche): có tác dụng hiệp đồng với ddC

A-75912, A-80987 (Abbott): có tác dụng trên những chủng kháng AZT

4. NGĂN CHẶN KẾT DÍNH VÀO THÀNH TẾ BÀO

Người ta có tìm cách ngăn chặn sự kết dính của virus HIV trên thành tế bào CD4. Trong các chất thử nghiệm đa phần chỉ có tác dụng trên in vitro, trên lâm sàng không có kết quả tốt. Một polypeptid gồm 18 acid amin là jacalin chiết xuất từ trái mít cũng đã được nghiên cứu.

120

BÀI 15. THUỐC KHÁNG LAO, PHONG

MỤC TIÊU BÀI HỌC

1. Trình bày được đại cương về thuốc chống lao, phong, phân loại được các nhóm thuốc.

2. Trình bày được tính chất, định tính và định đượng một số thuốc chống lao, phong trong bài.

3. Vận dụng được kiến thức đã học để hướng dẫn bệnh nhân sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn.

A. BỆNH LAO

I. ĐẠI CƯƠNG

Lao là một bệnh truyền nhiễm do trực khuẩn Mycobacterium tuberculosis - BK gây ra, năm 1882 Robert Koch đã tìm ra được trực khuẩn này nên còn gọi là Trực khuẩn Koch (Bacille de Koch).

Tất cả các cơ quan trong cơ thể đều có thể nhiễm lao, nhưng lao phổi chiếm tỷ lệ cao nhất 50 - 70% so với các thể lao khác như lao da, màng não, lao xương, lao thận…

Hiện nay lao là bệnh nhiễm khuẩn chính và thường gặp nhất, ảnh hưởng đến 2 tỉ người tức 1/3 dân số, với 9 triệu ca mới mỗi năm, gây 1,5 triệu người tử vong (ước tính 2016) hầu hết ở các nước đang phát triển.

Hầu hết (90%) các trường hợp nhiễm khuẩn lao là tiềm ẩn không triệu chứng. 10% những người này trong cuộc đời họ sẽ tiến triển thành bệnh lao có triệu chứng, và nếu không điều trị, nó sẽ giết 50% số nạn nhân. Tuy số người chết vì bệnh lao đã giảm đi rất nhiều, theo WHO năm 2016 mỗi ngày vẫn có khoảng 4.100 người chết, so với bệnh AIDS 3.300, làm cho bệnh này vẫn là bệnh truyền nhiễm gây chết người nhiều nhất trên thế giới.

Sự sao nhãng trong các chương trình kiểm soát lao, sự bùng phát của đại dịch HIV/AIDS và việc di dân đã khiến lao trỗi dậy. Các chủng lao kháng đa thuốc (MDR, multiple drug resistant) đang tăng.

Các phác đồ điều trị lao

Các thuốc chống lao

- Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1)

 Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) là: Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S), Ethambutol (E).

Ngoài ra, hiện nay TCYTTG đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng 1 là Rifabutin (Rfb) và Rifapentine (Rpt).

- Thuốc chống lao hàng 2:

Các thuốc chống lao hàng 2 chủ yếu có thể phân ra thành các nhóm như sau:

 Thuốc chống lao hàng 2 loại tiêm: Kanamycin (Km); Amikacin (Am); Capreomycin (Cm);

 Thuốc chống lao hàng 2 thuộc nhóm Fluoroquinolones như: Levofloxacin (Lfx);

121

Moxifloxacin (Mfx); Gatifloxacin (Gfx); Ciprofloxacin (Cfx); Ofloxacin (Ofx);

 Thuốc chống lao hàng 2 uống: Ethionamide (Eto); Prothionamide (Pto); Cycloserine (Cs); Terizidone (Trd); Para-aminosalicylic acid (PAS); Para-aminosalicylate sodium (PAS-Na);

 Các thuốc hàng 2 thuộc nhóm 5 bao gồm: Bedaquiline (Bdq); Delamanid (Dlm); Linezolid (Lzd); Clofazimine (Cfz); Amoxicilline / Clavulanate (Amx / Clv); Meropenem (Mpm); Thioacetazone (T); Clarithromycin (Clr).

Chỉ định và phác đồ điều trị lao

Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE

- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên.

Phác đồ IB: 2RHZE/4RH

- Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao mới trẻ em (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên.

Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3

- Chỉ định:

 Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh.

 Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị, có làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh,nhưng kết quả không kháng đa thuốc.

Phác đồ III A: 2RHZE/10RHE

- Chỉ định: Lao màng não và lao xương khớp người lớn. Điều trị lao màng não có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên và dùng Streptomycin trong giai đoạn tấn công.

Phác đồ III B: 2RHZE/10RH

- Chỉ định: Lao màng não và lao xương khớp trẻ em. Điều trị lao màng não có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên và dùng Streptomycin trong giai đoạn tấn công.

Phác đồ IV: Theo hướng dẫn Quản lý lao kháng thuốc Z E Km(Cm) Lfx Pto Cs (PAS) / Z E Lfx Pto Cs (PAS)

- Hướng dẫn:

 Giai đoạn tấn công: 8 tháng, gồm 6 loại thuốc Z E Km (Cm) Lfx Pto Cs (PAS) - Cm,

122

PAS được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp Km,Cs, dùng hàng ngày.

 Giai đoạn duy trì dùng 5 loại thuốc hàng ngày.

 Tổng thời gian điều trị là 20 tháng.

- Chỉ định: Lao đa kháng thuốc.

II. MỘT SỐ THUỐC ĐIỂN HÌNH

1. ISONIAZID

Công thức: là hydrazid của acid isonicotinic

Tính chất:

- Lý tính: bột kết tinh không màu hay bột trắng, hơi có ánh vàng, không mùi, vị lúc đầu thoáng ngọt, sau hơi đắng. Dễ tan trong nước nóng, tan được trong nước mát, khó tan trong ethanol, ether, cloroform.

- Hóa tính: đối với natribicarbonat khan sẽ giải phóng ra piridin mùi đặc biệt. Có tính khử khá mạnh như tác dụng với thuốc thử Fehling cho tủa đỏ gạch Cu2O hoặc khử bạc nitrat cho tủa bạc màu đen. Tác dụng với natri nitroprussiat cho màu đỏ. Tác dụng với đồng sulfat tạo phức màu xanh da trời, nếu đun nóng sẽ chuyển màu xanh ngọc và giải phóng khí nitơ (do chức hydrazid bị khử). Tác dụng với 1-cloro-2,4-dinitrobenzen/OH tạo màu đỏ nâu. Hấp thụ tia UV. Tác dụng với vanilin tạo tủa vàng.

- Định lượng: đo phổ hấp thụ tử ngoại; đo acid môi trường khan; đo brom hoặc iod.

123

Công dụng:

- Điều trị lao: tất cả các dạng. Luôn phối hợp theo phác đồ đã xác định.

- Phòng lao: dùng cho người có nguy cơ cao bị bệnh lao.

2. PYRAZINAMID

Công thức: pyrazin-2-carboxamid

Tính chất: Bột kết tinh trắng, gần như không mùi. Hơi tan trong nước, khó tan trong các dung môi hữu cơ. Tan trong nước, cloroform, ít tan trong ethanol, rất ít tan trong ether.

Dạng thuốc: viên nén 100mg, 500mg

Tác dụng:

- Diệt trực khuẩn lao ở trong tế bào (môi trường acid nhẹ)

- Không tác dụng với trực khuẩn lao ngoài tế bào

- Phổ hẹp, dễ kháng thuốc nên phải dùng phối hợp

Tác dụng phụ: dị ứng, đau khớp (do gây tăng acid uric trong máu), tổn thương gan.

Công dụng: ở pH thấp (trong các đại thực bào), pyrazinamid có tác dụng mạnh nhất nên rất tốt để diệt các vi khuẩn lao chuyển hóa chậm. Không có tác dụng với vi khuẩn lao không hoạt động. Phải phối hợp theo phác đồ điều trị chung.

3. ETHAMBUTOL

Công thức: 2,2’-(ethylendiimino)-dibutanol dihydroclorid

Tính chất: bột kết tinh trắng, vị đắng, không mùi. Dễ tan trong nước, tan trong ethanol. Bền vững với ánh sáng và nhiệt độ nhưng dễ hút ẩm.

Tính base rất mạnh, chế phẩm đậm đặc định lượng môi trường khan.

- Nhóm amin ở vị trí số 2 so với nhóm OH nên rất dễ tạo phức chất với ion kim loại. Phản ứng đặc trưng là với CuSO4 tạo màu xanh đậm (định tính, định lượng)

- Có 2 C* nên có các đồng phân quang học (định tính, định lượng)

Tác dụng: với các thể lao đã kháng isoniazid và streptomycin nhưng yếu hơn. Phổ hẹp, dễ kháng thuốc nên phải dùng phối hợp.

Tác dụng phụ: rối loạn thị giác, viêm dây thần kinh thị giác, giảm thị lực, rối loạn tiêu hóa, giảm bạch cầu.

Chỉ định: phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao.

Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc, viêm dây thần kinh thị giác, trẻ dưới 6 tuổi.

Cách dùng: uống thuốc 1 lần trong ngày, vào buổi sáng với các thuốc trị lao khác

- Uống hàng ngày: 15mg/kg thể trọng/ngày

- Tuần dùng 3 lần với liều: 30mg/kg thể trọng/ngày

- Tuần dùng 2 lần với liều: 45mg/kg thể trọng/ngày

124

4. RIFAMPICIN

Nguồn gốc: từ chủng Streptomyces mediterranei Tính chất: bột kết tinh màu vàng cam hoặc đỏ nâu. Ít tan trong nước, dễ tan trong cloroform, tan trong methanol. Không bền khi gặp ẩm, dạng dung dịch càng dễ biến đổi, nhất là khi gặp nhiệt độ cao và pH kiềm.

Tác dụng: phổ rộng, ức chế polymerase ARN (acid ribonucleic) ở vi khuẩn. Đặc hiệu với trực khuẩn lao, phong. Một số vi khuẩn gram (+) như

tụ cầu, liên cầu, Staphylococcus pyogenes, Streptococcus viridans. Một số vi khuẩn gram (-) như màng não cầu, lậu cầu, Haemophyllus influenzae.

Tác dụng phụ: có thể gây dị ứng ngoài da, nhức đầu, chóng mặt, ảnh hưởng đến chức năng gan, vàng da, giảm bạch cầu.

Chỉ định:

- Điều trị các thể lao bao gồm lao màng não (kết hợp với các thuốc chống lao khác). Điều trị phong (kết hợp với dapson hoặc các thuốc khác)

- Điều trị các bệnh nhiễm trùng khác như viêm màng não, nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn nhạy cảm.

Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai, người bị suy gan, vàng da

5. STREPTOMYCIN

Nguồn gốc: từ chủng Streptomyces griseus. Dùng dạng muối sulfat.

Tính chất:

- Bột xốp trắng, vị đắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước, không tan trong ethanol.

- Bền vững trong môi trường acid nhẹ, phân hủy khi gặp kiềm, acid mạnh, khi đun nóng.

Dạng thuốc: lọ bột pha tiêm 1g

Tác dụng: phổ rộng, đặc hiệu với trực khuẩn lao, không tác dụng với vi khuẩn yếm khí, xoắn khuẩn.

Độc tính: Streptomycin tác động vào nhánh tiền đình gây ù tai, chóng mặt, nặng có thể gây điếc không hồi phục.

Chỉ định:

- Điều trị lao (phối hợp với các thuốc chống lao khác)

- Chống dịch hạch. Phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác trong điều trị bệnh phong.

Chống chỉ định:

- Người dị ứng với thuốc, suy thận, rối loạn thính giác

- Phụ nữ có thai, trẻ sơ sinh, người nhiễm HIV

Cách dùng: tiêm bắp sâu và vào vùng cơ lớn.

125