Sử Dụng Và Chỉnh Liều Thuốc Kháng Động Kinh Trong Thai Kỳ


trên người chưa khẳng định được mối liên quan rõ ràng giữa việc bổ sung acid folic trong giai đoạn sớm của quá trình mang thai và giảm nguy cơ mắc dị tật ống thần kinh [112],[113]. Dẫu vậy, bổ sung axit folic trước và trong khi mang thai cho phụ nữ bị động kinh có dùng thuốc kháng động kinh được chứng minh đem lại lợi ích về nhận thức và hành vi của trẻ được sinh ra. Trong nghiên cứu NEAD (the Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), các chỉ số trí thông minh (Intelligent Quotients-IQs) ở nhóm trẻ sáu tuổi có mẹ bổ sung axit folic trước thai kỳ cao hơn so với nhóm có mẹ chỉ bổ sung axit folic trong thai kỳ [92],[114]. Một nghiên cứu tiến cứu trong quần thể ở Na Uy cho thấy nguy cơ trẻ mắc các đặc điểm tự kỷ cao hơn đáng kể tại thời điểm 18 tháng tuổi (OR= 5,9, 95% CI: 2,2-15,8) và 36 tháng tuổi (OR= 7,9; 95% CI: 2,5-24,9) ở nhóm trẻ có mẹ không dùng axit folic so với nhóm có mẹ bổ sung axit folic [115]. Mức độ tự kỷ còn có mối tương quan tỷ lệ nghịch với liều axit folic bổ sung. Những phát hiện này là tiền đề cho việc áp dụng mô hình sử dụng axit folic trước khi mang thai và trong thai kỳ. Bằng chứng quan trọng này còn cho thấy tác dụng có lợi của việc bổ sung axit folic trước và sớm trong thai kỳ ở phụ nữ dùng thuốc kháng động kinh, đồng thời nó cũng hỗ trợ khuyến nghị rằng tất cả phụ nữ bị động kinh trong độ tuổi sinh sản nên bổ sung axit folic, đặc biệt ở nhóm có khả năng cao mang thai ngoài ý muốn.

1.3.1.3. Sự cần thiết của thuốc chống động kinh

Lựa chọn thuốc điều trị động kinh

Đối với phụ nữ bị động kinh trong độ tuổi sinh đẻ có kế hoạch mang thai, lamotrigine hoặc levetiracetam là thuốc được lựa chọn điều trị đầu tiên. Hai thuốc trên đều có dữ liệu nghiên cứu phong phú và nhất quán về nguy cơ thấp gây dị tật bẩm sinh và phát triển tâm thần kinh cho thai nhi [3]. Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc nhiều yếu tố khi chọn thuốc để đạt được sự cân bằng tốt nhất giữa kiểm soát co giật của mẹ và tác dụng phụ của thuốc đối với sự phát triển của thai. Các yếu tố giúp bác sỹ và bệnh nhân lựa chọn thuốc điều trị cho quá trình chuẩn bị mang thai bao gồm: thất bại trước khi dùng thuốc (nếu có), hội chứng động kinh và các loại co giật, mức độ nghiêm trọng của cơn giật, tác dụng phụ của thuốc và bệnh đi kèm. Việc ra quyết định thay đổi thuốc nên được xem xét trong bối cảnh này và phụ thuộc sự hợp tác của bệnh nhân sau khi được tư vấn. Thực tế cho thấy, mặc dù rất khó thay đổi thuốc khi bệnh đang điều trị ổn định, một số phụ nữ vẫn sẽ lựa chọn đổi sang thuốc khác được


chứng minh ít gây rủi ro hơn cho thai nhi; trong khi một vài người lại chọn duy trì thuốc đang sử dụng. Hơn nữa, cho đến nay vẫn còn thiếu những kết luận đồng thuận về phương pháp điều trị lý tưởng cho phụ nữ động kinh trong độ tuổi sinh sản. Hy vọng trong một vài năm tới các trung tâm quản lý dữ liệu thai sản sẽ tập hợp đủ số liệu để phân tích và rút ra các khuyến cáo, hướng dẫn điều trị đáng tin cậy và rõ ràng hơn.

Valproat không nên sử dụng cho phụ nữ đang có kế hoạch mang thai nếu cơn giật có thể kiểm soát được bằng các thuốc khác. Khi bắt buộc phải dùng valproate, nên dùng liều thấp nhất có thể để kiểm soát cơn giật (thường khoảng 500-600 mg/ngày), nồng độ thuốc trong máu cần cao hơn 70 µg/mL và nên chia nhỏ liều thuốc uống 3-4 lần trong ngày [3],[116].

Ngoài ra, các nghiên cứu quy mô lớn cũng cung cấp thông tin về nguy cơ mắc dị tật của các thuốc kháng động kinh khác. Một số thuốc có nguy cơ tăng vừa phải các dị tật, chậm phát triển bào thai và/hoặc tác dụng đối với sự phát triển thần kinh (phenytoin, phenobarbital, topiramate); có những thuốc có nguy cơ trung bình (carbamazepine, oxcarbazepine, zonisamide) và nguy cơ này là tối thiểu hoặc không có nguy cơ ở một số thuốc (lamotrigine, levetiracetam) khi so sánh với tỷ lệ mắc dị tật của trẻ sơ sinh trong quần thể dân số. Tuy vậy, thông tin về nhiều loại thuốc còn chưa đầy đủ để có thể phân loại mức độ rủi ro đối với sự phát triển của thai nhi [3],[109].

1.3.1.4. Các nội dung khác cần tư vấn trước mang thai

Bệnh nhân bị động kinh có thể tăng tần suất xuất hiện cơn giật trong thai kỳ vì lý do mất ngủ, tự giảm liều hoặc dừng thuốc điều trị. Việc tư vấn trước khi mang thai cho bệnh nhân có thể giảm thiểu nguy cơ này. Người bệnh cần đảm bảo ngủ đủ giấc, tuân thủ uống thuốc và thăm khám y tế, giảm thiểu căng thẳng, được trang bị kiến thức về các yếu tố có khả năng kích hoạt cơn giật.

1.3.2. Quản lý trong quá trình mang thai và chuyển dạ

Quản lý trong quá trình mang thai và chuyển dạ bao gồm:

- Bổ sung acid folic

- Kiểm soát nồng độ thuốc kháng động kinh trong máu

- Sàng lọc phát hiện các dị tật bẩm sinh của thai nhi

- Bổ sung vitamin K vào cuối thai kỳ

- Quản lý quá trình sinh con

1.3.2.1. Duy trì bổ sung acid folic


Liều dùng acid folic trước khi mang thai được khuyến cáo cho bệnh nhân suốt 3 tháng đầu tiên của thai kì và thường được tiếp tục trong suốt thai kỳ [3].

1.3.2.2. Sử dụng và chỉnh liều thuốc kháng động kinh trong thai kỳ

Các thay đổi của chuyển hóa thuốc trong quá trình mang thai bao gồm: tăng chuyển hóa ở gan, tăng độ thanh thải của thận, tăng thể tích phân bố, giảm hấp thụ ở đường tiêu hóa và giảm độ gắn kết thuốc với protein máu. Nồng độ thuốc toàn phần trong máu của các thuốc gắn nhiều với protein huyết tương (vaproate hay phenytoin) có thể giảm đi do giảm quá trình gắn thuốc với protein huyết thanh, nhưng thành phần thuốc tự do không gắn protein lại không thay đổi. Do đó, khi đánh giá tác dụng của thuốc trong thai kỳ, giá trị nồng thuốc tự do trong máu của những thuốc này có độ tin cậy cao hơn nồng độ thuốc toàn phần. Tuy vậy, chỉ nên điều chỉnh liều thuốc để kiểm soát tốt cơn giật mà không nên tăng liều dựa vào sự giảm sút nồng độ thuốc tự do hay toàn phần trong máu. Các thuốc được khuyến cáo cần theo dõi sát bao gồm: levetiracetam, lamotrigine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, topiramate và zonisamide [3]. Nên kiểm tra nồng độ thuốc tự do và toàn phần trong máu người bệnh trong các tình huống sau: (1)Ngay khi mang thai, đều đặn 1 lần hàng tháng trong thai kỳ và tại thời điểm sau đẻ 6 tuần. (2)Ngay khi bệnh nhân có tăng tần số xuất hiện hoặc tăng mức độ nặng của cơn động kinh. (3)Ngay khi bệnh nhân có các triệu chứng như nhìn mờ, chóng mặt hoặc các than phiền khác có liên quan đến ngộ độc thuốc kháng động kinh.

Bảng tóm tắt sự sụt giảm nồng độ trong huyết thanh của các loại thuốc chống động kinh khi giữ nguyên liều thuốc trong thai kỳ


Thuốc

Mức độ giảm nồng độ

thuốc toàn phần trong máu

Mức độ giảm nồng

độ thuốc tự do trong máu

Định lượng nồng

độ thuốc, nếu có thể

Phenobarbital

Dưới 55%

Dưới 50%

Phenytoin

60 - 70%

20 - 40%

Có; theo dõi nồng

độ thuốc tự do

Carbamazepine

0 - 12%

Không

Không bắt buộc

Valproate

Dưới 23%

Không

Không bắt buộc

Oxcarbazepine

36 - 62%

Không được đánh giá

Lamotrigine

69% trong 0.77 quần thể và

17% trong 0,23 quần thể

Không được đánh giá

Gabapentin

Không đủ số liệu

Không được đánh giá

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan của động kinh ở phụ nữ có thai - 7


Topiramate

Dưới 30%

Không được đánh giá

Levetiracetam

40 - 60%; mức giảm cao

nhất ở quý đầu

Không được đánh giá

Zonisamide

Dưới 35%, số liệu còn ít

Không được đánh giá

Nguồn trích dẫn: Tomson T et al. Epileptic Disord 2019; 21 (6): 497-517[3]

Khi không định lượng được nồng độ thuốc, theo khuyến cáo của ILAE 2019 cần tăng liều điều trị cho phụ nữ bị động kinh ở 2 quý sau của thai kỳ trong những trường hợp [3]: (1) Bệnh nhân đang dùng các thuốc kháng động kinh có độ thanh thải tăng nhiều trong thai kỳ (lamotrigine, levetiracetam và oxcarbazepine). (2) Cơn động kinh cục bộ toàn thể hóa hoặc cơn động kinh toàn thể co giật co cứng. (3) Việc kiểm soát cơn co giật của bệnh nhân trước mang thai nhạy cảm với việc thay đổi liều thuốc điều trị. (4) Liều thuốc của bệnh nhân dùng trước mang thai là liều thấp nhất có hiệu quả.

Về hiệu quả kiểm soát cơn co giật khi mang thai của các thuốc kháng động kinh hiện vẫn chưa có nghiên cứu nào được tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên. Hầu hết các nghiên cứu đều thu thập các thông tin thô và không đầy đủ về cơn co giật dựa trên các dữ liệu của các trung tâm quản lý bệnh động kinh và thai sản. Nghiên cứu ở Úc trên hơn 1000 sản phụ bị động kinh điều trị đơn trị liệu kết luận rằng: nhóm thuốc thế hệ cũ (carbamazepine, phenytoin, valproic acid) kiểm soát cơn co giật tốt hơn nhóm thuốc thế hệ mới (lamotrigine, levetiracetam hoặc topiramate) (tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 cơn giật trong thai kỳ ở hai nhóm lần lượt là 35% và 48 %). Mặt khác, tuy lượng bệnh nhân sử dụng levetiracetam trong nhóm thuốc thế hệ mới còn ít (n =

82) nhưng kết quả cho thấy thuốc có tác dụng kiểm soát cơn động kinh trên thai kỳ tốt hơn so với lamotrigine (32% so với 51%) [117]. Một nghiên cứu lớn khác cũng cho thấy lamotrigine kiểm soát cơn giật kém hơn so với các loại thuốc khác dù đã tăng liều 26% trong thai kỳ [135]. Do độ thanh thải của lamotrigine trong thai kỳ thường tăng hơn 2-3 lần so với mức độ nền của bệnh nhân trước mang thai nên cần theo dõi sát về lâm sàng của người bệnh cũng như đo nồng độ thuốc trong máu [42], [118].

Hiện nay, khuyến cáo chung là cần tối ưu hóa việc dùng thuốc kháng động kinh ở thời điểm trước khi mang thai cũng như trước khi có biểu hiện quái thai ở phôi do tác dụng của thuốc. Khuyến cáo của ILAE năm 2019 có liên quan đến việc sử dụng thuốc kháng động kinh trong thai kỳ như sau [3]:


Thuốc kháng động kinh cần được dùng với liều thấp nhất và có nồng độ thuốc trong máu thấp nhất để có thể điều trị cắt cơn động kinh toàn thể cơn lớn và/hoặc cơn cục bộ phức tạp.

Cần theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong máu trong thai kỳ, nếu có thể cần đo nồng độ thuốc tự do hay không gắn huyết tương trong máu định kỳ hàng tháng trong thai kỳ.

Nên tránh sử dụng đa trị liệu, đặc biệt tránh các kết hợp thuốc có sử dụng valproat, carbamazepine và phenobarbital.

Đối với bệnh nhân có tiền sử gia đình bị dị tật ống thần kinh, cần tránh dùng thuốc valproate và carbamazepine trừ khi cơn giật của bệnh nhân không kiểm soát được bằng các thuốc khác.

Không nên thay đổi loại thuốc động kinh trong quá trình mang thai vì: việc đổi thuốc có thể gây xuất hiện cơn động kinh; dùng nhiều loại thuốc cùng lúc trong quá trình đổi thuốc có tác động xấu đối với thai nhi và lợi ích thu được của việc đổi thuốc rất hạn chế nếu bệnh nhân đã mang thai được vài tuần. Các trường hợp ngoại lệ cần đổi thuốc trong thai kỳ gồm: khi người bệnh mang thai ngoài ý muốn đang sử dụng nhiều thuốc kháng động kinh và việc kiểm soát co giật sẽ ít bị ảnh hưởng khi ngừng một hoặc vài loại thuốc này; hoặc khi người bệnh đang sử dụng valproate nhưng cơn giật có thể kiểm soát được bằng các thuốc kháng động kinh khác, khi đó cần chuyển đổi valproate tại bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ (càng sớm càng tốt) để giảm nguy cơ chậm phát triển thần kinh và tự kỷ cho trẻ.

1.3.2.3. Sàng lọc dị tật bẩm sinh

Sàng lọc dị tật bẩm sinh cung cấp thông tin về khả năng mắc dị tật của thai nhi cho bệnh nhân, để từ đó họ có quyết định đình chỉ thai. Trong trường hợp bệnh nhân vẫn tiếp tục mang thai, việc sàng lọc phát hiện dị tật này cũng rất hữu ích, giúp bác sỹ điều trị và bệnh nhân lập kế hoạch sinh đẻ cũng như đảm bảo chăm sóc tốt nhất ngay sau sinh cho trẻ bị dị tật. Hai phương pháp chính được thực hiện để sàng lọc dị tật bẩm sinh là đo nồng độ huyết thanh alpha-fetoprotein (AFP) và siêu âm thai [119]

Động kinh không ảnh hưởng đến nguy cơ mắc thể dị bội ở phụ nữ. Việc sàng lọc về nguy cơ này dựa trên độ tuổi của mẹ tại thời điểm dự kiến mang thai. Nồng độ cao AFP huyết thanh của mẹ có liên quan đến dị tật ống thần kinh và một vài dị tật khác của thai nhi như khiếm khuyết thành bụng, bệnh thận. Với những bệnh nhân dùng thuốc valproate hoặc carbamazepine cần định lượng nồng độ AFP trong huyết


thanh hoặc dịch chọc ối vào tuần thứ 14-16 của thai kỳ. Việc đo lường nồng độ AFP trong huyết thanh có thể phát hiện 80% các trường hợp có dị tật gai đôi cột sống và 90% tật không não ở thai nhi. Khi kết hợp với kết quả siêu âm sản khoa (dùng máy siêu âm có độ phân giải cao, bác sỹ siêu âm giàu kinh nghiệm) độ chính xác sẽ đạt 94%-100%. Ngoài ra, để khẳng định chẩn đoán, cần chọc ối cho bệnh nhân và định lượng nồng độ acetylcholinesterase (AChE) và AFP trong dịch ối. Nếu nồng độ cả hai chất này đều tăng cao thì khả năng tới 99 % thai nhi có dị tật nứt đốt sống mở. Tuy nhiên, tỷ lệ sảy thai do chọc ối là 0,5%, trong khi tỷ lệ thai bất thường ở nhóm phụ nữ có siêu âm sản khoa bình thường và xét nghiệm AFP huyết thanh cao bất thường (gấp 2,5 đến 3,5 lần) chỉ là 0,01-0,15%, do đó nhiều bệnh nhân đã từ chối việc chọc ối để sàng lọc dị tật trước sinh [119],[120]. Chọc ối được chỉ định trong các trường hợp sau (1)Sản phụ có nồng độ huyết thanh AFP tăng cao kèm siêu âm sản khoa chưa loại trừ được hoàn toàn khuyết tật ống thần kinh. (2)Sản phụ có nồng độ huyết thanh AFP tăng cao, siêu âm sản khoa bất thường và có nguyện vọng làm xét nghiệm nhiễm sắc thể cho thai.

Siêu âm sàng lọc dị tật ở thai nhi được thực hiện ở tuần thứ 17 đến tuần thứ 20 của thai kỳ để phát hiện các khuyết tật ống thần kinh, hở môi và vòm miệng, dị tật tim bất thường cũng như khảo sát giải phẫu toàn bộ thai nhi. Hình ảnh bình thường của hố sau và và cột sống của thai nhi trên siêu âm giúp loại trừ đầy đủ các khiếm khuyết ống thần kinh. Siêu âm tim cho thai nhi sẽ được chỉ định nếu phát hiện bất thường trên siêu âm sàng lọc dị tật. Việc phát hiện chính xác và kịp thời thai nhi có dị tật sẽ giúp sản phụ có sự chuẩn bị kỹ càng để chăm sóc một đứa trẻ mắc dị tật hoặc cân nhắc việc đình chỉ thai kỳ. Quá trình tư vấn về dị tật của thai nhi cho bệnh nhân và người nhà cần do các nhân viên y tế chuyên sâu về lĩnh vực sản khoa và thai nhi phụ trách, để từ đó có hướng giải quyết phù hợp [119],[120].

1.3.2.4. Bổ sung vitamin K

Các đối tượng gồm phụ nữ dùng thuốc động kinh đa trị liệu, thuốc động kinh gây cảm ứng men (phenobarbital, phenytoin và carbamazepine), bệnh nhân có nguy cơ sinh non và bệnh nhân nghiện rượu nên bổ sung vitamin K1 (10-20 mg/ngày) trong tháng cuối của thai kỳ để phòng tránh nguy cơ chảy máu nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh (do trẻ bị thiếu hụt các chất chống đông máu phụ thuộc vitamin K). Các nghiên cứu khuyến cáo có thể dùng vitamin K đường uống trước sinh cho tất cả bệnh nhân động kinh dùng thuốc trong thai kỳ thay vì tiêm bắp vitamin K do thuốc đường uống có giá thành rẻ


hơn, độ an toàn cao hơn và hiệu quả vẫn tương đương đường tiêm. Ở một số nước còn thực hiện tiêm bắp 1mg vitamin K cho tất cả trẻ sơ sinh. Trẻ sơ sinh có biến chứng chảy máu sẽ được điều trị cấp cứu bằng huyết tương tươi đông lạnh [3],[109].

1.3.2.5. Quá trình sinh con

Hầu hết phụ nữ bị động kinh đều có thể đẻ thường, chỉ định mổ đẻ nên được áp dụng cho sản phụ có nhiều cơn giật trong quí ba của thai kỳ hoặc có tiền sử mắc trạng thái động kinh khi căng thẳng nghiêm trọng [3].

Tỷ lệ sản phụ có cơn động kinh co cứng-co giật xuất hiện trong quá trình chuyển dạ và trong vòng sau đẻ 24 giờ là 1-2 %. Ngoài ra, nguy cơ cơn động kinh xuất hiện cao nhất trong vòng 72 giờ của quá trình đẻ (gồm ngày trước, ngày đẻ và ngày sau đẻ) [36]. Để phòng ngừa cơn giật xảy ra cần theo dõi kiểm soát nồng độ thuốc động kinh trong máu ở cả ba quí của thai kỳ cũng như trong quá trình đẻ. Người bệnh tuyệt đối không được bỏ thuốc trong quá trình chuyển dạ. Cần nhanh chóng cho người bệnh dùng nhóm benzodiazepines đường tĩnh mạch khi cơn co giật xuất hiện lúc bệnh nhân đang chuyển dạ và sinh con. Ngoài ra, có thể sử dụng lorazepam hay phenytoin đường tĩnh mạch để cắt cơn giật. Các thuốc phenytoin, primidone và benzodiazepines có thể tồn tại trong huyết thanh trẻ mới sinh vài ngày và gây nên tình trạng ngấm an thần của trẻ cũng như hội chứng cai sơ sinh. Cuối cùng, cơn co cứng co giật toàn thân có thể gây tình trạng thiếu oxy cho mẹ và con, do đó cần phải theo dõi nhịp tim thai liên tục trong lúc cơn co giật xảy ra cũng như ít nhất 1 giờ sau khi dùng benzodiazepines cắt cơn.

1.3.3. Quản lý giai đoạn sau sinh ở phụ nữ động kinh

Quản lý giai đoạn sau sinh gồm những nguyên tắc cơ bản sau:

Nếu liều thuốc động kinh được thay đổi trong quá trình mang thai, cần cân nhắc dùng lại liều trước khi mang thai ngay trong vòng vài tuần đầu sau đẻ. Đặc biệt với lamotrigine có độ thanh thải thuốc giảm nhanh chóng trong tuần đầu sau đẻ nên cần giảm liều thuốc nhanh chóng, tránh gây độc cho mẹ. Cụ thể, lamotrigine sẽ được giảm liều nhanh vào ngày thứ 3,7 và 10 sau sinh để quay về liều ban đầu trước mang thai hoặc liều trước mang thai cộng thêm 50 mg nhằm tránh những ảnh hưởng của việc thiếu ngủ [3],[121].

Các bà mẹ cần được tư vấn về tầm quan trọng của việc nghỉ ngơi đầy đủ, đảm bảo giấc ngủ kết hợp với điều trị bằng thuốc.


Khi mẹ có cơn động kinh cần phải có ngay biện pháp phòng ngừa cho trẻ sơ sinh. Cần có người hỗ trợ khi mẹ tắm cho trẻ cũng như đặt em bé nằm ở vị trí an toàn phòng tránh bị chấn thương, rơi ngã khi mẹ có cơn co giật.

Nuôi con bằng sữa mẹ

Tất cả các thuốc kháng động kinh đều định lượng được trong sữa mẹ. Nồng độ valproate trong sữa có giá trị bằng 5-10% so với nồng độ thuốc trong máu mẹ, trong khi giá trị này của ethosuximide là 90%. Chưa có bằng chứng xác thực nào về tác động của thuốc động kinh trong sữa đối với trẻ sơ sinh. Hầu hết các chuyên gia tin rằng phụ nữ uống thuốc động kinh không có chống chỉ định với cho con bú. Tuy nhiên, khi trẻ bú sữa có thể có biểu hiện dễ cáu kỉnh, ngủ gà và chậm lớn nếu mẹ đang dùng các thuốc an thần như: phenobarbital, primidone hoặc benzodiazepines. Nếu các triệu chứng trên xuất hiện ở trẻ, nên cho trẻ dừng bú mẹ và thử cho bú lại sau 1 tuần [3],[121].

Xem tất cả 171 trang.

Ngày đăng: 20/03/2024
Trang chủ Tài liệu miễn phí