Các Nghiên Cứu Về Ảnh Hưởng Lâu Dài Của Thuốc Kháng Động Kinh Đối Với Trẻ Bị Phơi Nhiễm Thuốc Thời Kỳ Bào Thai

kết quả của nghiên cứu đoàn hệ tại Hoa Kỳ (1,3 triệu thai phụ trong đó có 1946 thai phụ bị động kinh sử dụng lamotrigine trong quí đầu của thai kỳ) cho thấy: không có sự tăng tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh tại tim, ngoài tim, cũng như toàn bộ các dị tật ở trẻ có tiếp xúc với lamotrigine khi so sánh với nhóm không phơi nhiễm thuốc [55]. Tuy nhiên, liều dùng lamotrigine hàng ngày của bệnh nhân trong nghiên cứu này khá thấp (78% chỉ dùng liều <200mg/ngày), ngoài điều trị động kinh, thuốc còn được chỉ định cho các mặt bệnh khác (rối loạn lưỡng cực, đau…)

Về mối liên quan giữa nguy cơ và liều dùng của thuốc, kết quả thu được của các nghiên cứu còn nhiều bất đồng. Nghiên cứu của Ban đăng kiểm Quốc tế về lamotrigine trong thai kỳ (International Lamotrigine Pregnancy Registry) ghi nhận liều lamotrigine trên 400 mg/ngày không gây tăng nguy cơ bị dị tật bẩm sinh, nhưng nghiên cứu của UK-EPR lại cho thấy có mối liên quan giữa liều dùng của thuốc với nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh; đặc biệt khi liều lamotrigine lớn hơn 200 mg/ngày có thể gây tăng nguy cơ giống như dùng valproate [54], [78], [79]. Ngoài ra, nghiên cứu của EURAP cũng cho thấy tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ có mẹ dùng lamotrigine tuy thấp nhưng sẽ tăng cao hơn đáng kể nếu liều dùng trên 300mg/ngày (2.0 % so với 4.5% ) [52]. Tuy vậy, các nghiên cứu trên đều không có dữ liệu về liều lượng của thuốc cũng như nồng độ thuốc trong máu ở ba tháng đầu thai kỳ.

Theo số liệu thống kê quốc tế công bố tháng 1/2008 về nguy cơ gây dị tật bẩm sinh của lamotrigine, việc dùng thuốc này trong đa trị liệu không có valproate sẽ có nguy cơ trẻ mắc dị tật bẩm sinh cao tương đương so với dùng đơn trị liệu. Ngược lại, khi phối hợp lamotrigine và valproate trong thai kỳ, tỷ lệ trẻ mắc dị tật bẩm sinh đặc biệt cao, lên đến 11,2% (16/143 thai phụ) [80]. Báo cáo mới nhất của Ban đăng kiểm quốc tế về thuốc lamotrigine trong thai kỳ cũng ghi nhận kết quả tương tự [78].

Theo báo cáo của NAAPR, nguy cơ mắc dị tật hàm ếch và/hoặc sứt môi ở trẻ có mẹ dùng lamotrigine trong quí đầu tăng nhẹ (0,89% so với tỷ lệ 0,07%-0,25% của quần thể)[81]. Ngược lại, nghiên cứu của Ban đăng ký châu Âu về dị tật bẩm sinh và sinh đôi (EUROCAT) cho thấy đơn trị liệu lamotrigine không kết hợp với tăng nguy cơ mắc tật sứt môi hở hàm ếch so với nguy cơ mắc các dị tật khác [82]. Nhược điểm chung của các nghiên cứu này là không thiết kế để đánh giá nguy cơ mắc chung các dị tật bẩm sinh của lamotrigine, do đó không thể xác định được các đa dị tật phối hợp.

1.2.3.7. Levetiracetam

Dùng levetiracetam đơn độc trong thai kỳ thường kết hợp với nguy cơ thấp trẻ mắc các dị tật bẩm sinh nặng. Tỷ lệ trẻ mắc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi mẹ dùng đơn trị liệu levetiracetam trong nghiên cứu của EURAP chỉ là 2,8% (17/599 trẻ), nghiên cứu tại Anh và Ireland là 0,7% (2/314 trẻ), nghiên cứu của NAAPR là 2,4% (11/450 trẻ) và là tương đương so với tỷ lệ trong quần thể sản phụ khỏe mạnh [52],[68],[83]. Các nghiên cứu trên cũng đều ghi nhận nguy cơ mắc dị tật ở thai nhi tăng lên khi mẹ dùng levetiracetam trong đa trị liệu. Kết quả các nghiên cứu khác còn cho thấy levetiracetam không gây ảnh hưởng xấu đến sự phát triển tâm thần ở trẻ, tuy vậy, số lượng các nghiên cứu còn ít và cỡ mẫu còn khiêm tốn [84].

1.2.3.8. Pregabalin

Theo các nghiên cứu trên động vật và một nghiên cứu hồi cứu đoàn hệ, pregabalin có khả năng tăng nguy cơ gây dị tật bẩm sinh cho trẻ khi mẹ sử dụng thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ [85]. Tỷ lệ mắc dị tật ở nhóm phơi nhiễm với thuốc cao hơn nhóm không tiếp xúc với pregabalin (6% so với 2%) [85]. Những hạn chế của nghiên cứu gồm: cỡ mẫu nhỏ (chỉ có 164 bệnh nhân dùng pregabalin trong nhóm bệnh), số bệnh nhân dùng đa trị liệu và có nghiện thuốc lá chiếm tỷ lệ cao, các bệnh nhân ở cả nhóm bệnh và chứng đều mắc nhiều bệnh lý phối hợp, pregabalin được chỉ định dùng cho nhiều bệnh khác ngoài bệnh động kinh. Ngoài ra, nghiên cứu hồi cứu 1 năm sau đó cho thấy sự kết hợp giữa phơi nhiễm pregabalin với các dị tật bẩm sinh không còn rõ ràng sau khi sử dụng phương pháp điểm xu hướng (propensity score matching) để kiểm soát các khả năng gây nhiễu (có 477 trẻ em bị phơi nhiễm pregabalin thời kỳ bào thai trong quần thể 1,3 triệu lần mang thai với RR 1.18, 95% CI= 0.81-1.67) [86].

1.2.3.9. Oxcarbazepine

Trong nghiên cứu tại Đan Mạch, oxcarbazepine không làm tăng nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng ở trẻ bị phơi nhiễm thuốc thời kỳ bào thai so với nhóm chứng không phơi nhiễm (tỷ lệ mắc các dị tật nghiêm trọng là 2,8% ở nhóm bệnh) [77].Tương tự, theo nghiên cứu của EURAP, tỷ lệ này ở trẻ có mẹ dùng đơn trị liệu oxcarbazepine chỉ là 3% (10/333 trẻ) [52].

1.2.3.10. Các thuốc khác

Tuy các thông tin về nguy cơ do thuốc đối với thai nhi của các thuốc kháng động kinh khác (gabapentin, felbamate, tiagabine) còn rất hạn chế nhưng kết quả nghiên cứu cho thấy phần lớn các rủi ro của thuốc là không rõ ràng.

Do các nghiên cứu được tiến hành đều có số lượng bệnh nhân dùng gabapentin còn ít nên không tìm thấy được sự kết hợp giữa gabapentin và nguy cơ mắc các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, tuy vậy nhóm tiếp xúc với gabapentin có tỷ lệ cao hơn về sinh non và cân nặng trẻ thấp dưới 2500 g. Thêm vào đó, tỷ lệ trẻ sơ sinh phải nhập viện điều trị tại đơn vị chăm sóc đặc biệt ở nhóm mẹ sử dụng gabapentin cao hơn nhiều so với nhóm so sánh (38% so với 3%; p <0.001) [68],[77],[87].

Đối với zonisamide, tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng của trẻ khi mẹ sử dụng đơn độc trong thai kỳ là 1,5% (2/136 trẻ) [88]. Ngoài ra, nguy cơ trẻ đẻ ra bị thấp cân cũng tăng cao hơn khi mẹ dùng zonisamide [75],[76].

Bảng tóm tắt tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng (Major Congenital Malformations-MCM) ở trẻ có phơi nhiễm thuốc động kinh đơn trị liệu thời kỳ bào thai của 3 trung tâm đăng kiểm quốc tế

Thuốc

EURAP Tỷ lệ mắc (%) (95%CIs)		NAAPR Tỷ lệ mắc (%) (95%CIs)		UKEPR Tỷ lệ mắc (%) (95%CIs)
Carbamazepine	5.5	(4.5 - 6.6)	3,0	(2,1-4,2)	2,6	(1,9-3,5)
Lamotrigine	2.9	(2.3 - 3.7)	1,9	(1,4-2,8)	2,3	(1,8-3,1)
Levetiracetam	2.8	(1.7 - 4.5)	2,4	(1,4-4,3)	0,7	(0,2-2,4)
Oxcarbazepine	3.0	(1.4 - 5.4)	2,2	(0,9-5,5)
Phenobarbital	6.5	(4.2 - 9.9)	5,5	(3,1-9,6)
Phenytoin	6.4	(2.8 - 12.2)	2,9	(1,7-5,0)	3,7	(1,2-10,2)
Topiramate	3.9	(1.5 - 8.4)	4,2	(2,5-6,8)	4,3	(1,5-11,9)
Valproate	10.3	(8.8 - 2.0)	9,3	(6,6-12,9)	6,7	(5,4-8,3)

Có thể bạn quan tâm!

• Định Nghĩa Và Các Khái Niệm Cơ Bản Về Động Kinh
• Hình Ảnh Của 7 Loại Kịch Phát Dạng Động Kinh Trên Eeg.
• Tác Động Của Quá Trình Mang Thai Đối Với Cơn Động Kinh
• Sử Dụng Và Chỉnh Liều Thuốc Kháng Động Kinh Trong Thai Kỳ
• Thang Điểm Morisky Đánh Giá Sự Tuân Thủ Điều Trị Thuốc (Mmas-8)
• Protocol Chụp Mri Sọ Động Kinh Ngoài Thùy Thái Dương [30],[125]

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

Nguồn trích dẫn: Tomson T et al. Epileptic Disord 2019;21(6): 497-517[3].

1.2.4. Các nghiên cứu về ảnh hưởng lâu dài của thuốc kháng động kinh đối với trẻ bị phơi nhiễm thuốc thời kỳ bào thai

Tổng hợp kết quả từ các nghiên cứu quan sát cho thấy việc điều trị bằng các thuốc kháng động kinh trong thai kỳ có thể gây ảnh hưởng trên nhận thức và các chức năng thần kinh của trẻ về lâu dài [3],[48].

1.2.4.1. Ảnh hưởng lâu dài của valproate

Valproate có tác động nguy hại rõ ràng đối với nhận thức và sự phát triển tâm thần của trẻ [3],[4],[84],[89]. Một số nghiên cứu minh họa rõ các nguy cơ đó:

Trong nghiên cứu hồi cứu tại Hoa Kỳ về các tác dụng lên sự phát triển tâm thần kinh của thuốc kháng động kinh (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs study - NEAD) ở 309 trẻ có tiếp xúc với valproate thời kỳ bào thai tại thời điểm trẻ 3 tuổi: điểm trung bình IQ của nhóm valproate thấp hơn 6 đến 9 điểm so với điểm IQ của nhóm có mẹ dùng lamotrigine, phenytoin và carbamazepine trong thai kỳ [90]. Kết quả cũng tương tự khi đánh giá tại thời điểm trẻ 6 tuổi [92]. Ngoài ra, nghiên cứu cũng phát hiện có mối tương quan chặt chẽ giữa điểm IQ của trẻ và liều valproate mà mẹ sử dụng. Điểm IQ của trẻ có liên quan đến điểm IQ của mẹ ở tất cả các nhóm tiếp xúc với thuốc kháng động kinh trừ nhóm tiếp xúc valproate, từ đó giúp khẳng định mối liên quan chặt chẽ của valproate và điểm trung bình IQ của trẻ [91].

Kết qủa trong nghiên cứu tiến cứu mù đơn tiến hành theo dõi 182 trẻ có mẹ bị động kinh và nhóm chứng gồm 142 trẻ cho thấy có sự kết hợp đáng kể giữa chậm trí tuệ ngôn ngữ ở trẻ và tình trạng tiếp xúc với valproate hoặc nhiều loại thuốc kháng động kinh ở thời kỳ bào thai. Ngược lại, không có mối liên quan giữa tình trạng chậm trí tuệ ngôn ngữ của trẻ với việc phơi nhiễm carbamazepine [93]. Trong một nghiên cứu khác dựa trên hồ sơ đăng ký (registry-based study) tiến hành đánh giá mù đơn ở 102 trẻ tuổi đi học có tiền sử phơi nhiễm valproate thời kỳ bào thai, kết quả điểm trung bình bài test ngôn ngữ của nhóm này thấp hơn nhóm chứng [94]. Tương tự như vậy, nghiên cứu tiến cứu thực hiện ở 172 trẻ nhỏ (trung bình 15 tháng tuổi) có tiền sử tiếp xúc với valproate đơn trị liệu thời kỳ bào thai cũng nhận thấy trẻ có biểu hiện chậm phát triển tâm thần và vận động hơn so với nhóm có mẹ dùng carbamazepine đơn trị liệu trong thai kỳ [95].

Phơi nhiễm valproate thời kỳ bào thai còn làm tăng nguy cơ mắc các chứng bệnh tự kỷ ở trẻ [3],[96],[97].Trong nghiên cứu quần thể tại Đan Mạch, nhóm 508 trẻ có mẹ dùng valproate trong thai kỳ có nguy cơ mắc chứng rối loạn phổ tự kỷ (autism spectrum disorder) (tỷ số nguy hiểm HR 2,9; 95% CI 1,7-4,9; nguy cơ tuyệt đối (AR) absolute risk là 4,42%) tăng hơn so với quần thể chung (HR 1,7, 95% CI 0,9-3,2; AR= 4,15%). Đối với chứng tự kỷ trẻ em, nguy cơ tương đối mắc cũng tăng

gấp 5 lần bình thường (với nguy cơ tuyệt đối AR 2,5 %). Các phân tích còn điều chỉnh với các biến số như tuổi bố mẹ khi có thai, tiền sử tâm thần của bố mẹ, tuổi thai, cân nặng lúc sinh, giới tính của trẻ, dị tật bẩm sinh mắc phải, chia cặp tương đương. Kết quả khẳng định nguy cơ mắc các rối loạn phổ tự kỷ tăng rõ ràng ở nhóm trẻ có mẹ dùng valproate trong thai kỳ để điều trị các bệnh khác ngoài động kinh nhưng không tăng ở nhóm có dùng valproate nhưng đã dừng thuốc trước khi mang thai ít nhất một tháng [96]. Nguy cơ này không tăng ở nhóm trẻ tiếp xúc với các thuốc kháng động kinh khác (carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, clonazepam); tuy vậy, số lượng bệnh nhân dùng các thuốc này trong nghiên cứu còn ít [96].

1.2.4.2. Ảnh hưởng lâu dài của các thuốc kháng động kinh khác

Không giống như valproate, các số liệu hiện thời chỉ ra rằng nguy cơ gây ra các rối loạn hành vi và tâm thần kinh của carbamazepine và lamotrigine là rất thấp [3]. Phần lớn các nghiên cứu cho rằng trẻ có phơi nhiễm carbamazepine thời kỳ bào thai khi đẻ ra có biểu hiện nhận thức bình thường [4], [91]. Các kết quả từ các nghiên cứu nhỏ cũng cho thấy việc phơi nhiễm đơn độc levetirecetam thời kỳ bào thai không ảnh hưởng đến chức năng nhận thức sau này của trẻ [84].

Một vài nghiên cứu cho thấy phenytoin, primidone và phenobarbital làm tăng nguy cơ biểu hiện suy giảm nhận thức hành vi khi trẻ trưởng thành [4],[98]. Ngược lại, nghiên cứu NEAD kết luận trẻ bị phơi nhiễm đơn độc phenytoin thời kỳ bào thai có biểu hiện tâm thần kinh hoàn toàn bình thường [91]. Ngoài ra, phơi nhiễm với đa trị liệu gây nguy cơ suy giảm nhận thức hành vi cao hơn so với đơn trị liệu trong đó sự suy giảm khả năng ngôn ngữ bị tác động rõ nhất [4],[91]. Một vài nghiên cứu phát hiện nguy cơ mắc chứng suy giảm nhận thức tăng cao nhất ở trẻ đã có một hoặc nhiều dị tật nặng khi sinh ra (nứt đốt sống, dị dạng tim mạch, dị tật sinh dục-tiết niệu) [99],[100],[101]. Trong một nghiên cứu tiến cứu cho thấy giá trị trung bình chỉ số IQ lúc 4,5 tuổi của nhóm trẻ có tiếp xúc với valproate thời kỳ bào thai thấp hơn so với nhóm tiếp xúc với carbamazepine, phenytoin hoặc lamotrigine, đặc biệt trẻ bị khiếm khuyết ở cả bốn nhóm trong kỹ năng ngôn ngữ và khiếm khuyết nhiều hơn so với các kỹ năng phi ngôn ngữ [91].

Các số liệu đánh giá về chức năng nhận thức của trẻ có mẹ dùng topiramate còn ít, nhưng sơ bộ cho thấy phần lớn các rủi ro là không rõ ràng [3].

1.2.5. Nghiên cứu về tính di truyền của bệnh động kinh

Các nghiên cứu lớn dựa trên quần thể cho thấy tỷ lệ mắc bệnh động kinh là 0,5-1%; nguy cơ mắc động kinh cao hơn ở nhóm trẻ em đã có bố mẹ bị động kinh và mức độ của các nguy cơ này biến đổi tùy theo các hội chứng động kinh bố mẹ của trẻ mắc phải [102]. Khả năng phân tầng rủi ro dựa trên các phát hiện di truyền đặc hiệu chỉ mới được áp dụng trong thực hành lâm sàng ở một nhóm rất nhỏ các gia đình bị động kinh. Trong vòng khoảng 10 năm tới, những thành quả trong lĩnh vực mới mẻ này sẽ giúp ích cho quá trình tư vấn trước mang thai về các rối loạn di truyền trẻ có thể mắc phải có liên quan đến các hội chứng động kinh của bố mẹ.

Nghiên cứu dựa trên quần thể tại Bắc Mỹ nhằm ước tính nguy cơ gia đình của 660 bệnh nhân bị động kinh và 2500 người có quan hệ huyết thống mức độ một với nhóm bệnh nhân bị động kinh (là cha mẹ hoặc là con cái của bệnh nhân) [102].Tỷ lệ cộng dồn của các dạng cơn động kinh xuất hiện trước tuổi 40 trong nhóm quan hệ huyết thống bậc một với bệnh nhân bị động kinh là 4,5%, cao gấp 3 lần so với tỷ lệ chung trong quần thể. Nguy cơ mắc động kinh cao nhất cho nhóm là người thân của bệnh nhân có cơn động kinh toàn thể (standardized incidence ratio [SIR] 8.3) và thấp nhất ở nhóm là người thân của bệnh nhân động kinh cục bộ (SIR 2.6).

1.2.6. Nghiên cứu về tác động của cơn động kinh lên thai nhi

Cơn co giật trong thai kỳ và tình trạng bệnh động kinh của mẹ là những yếu tố có thể ảnh hưởng đến thai nhi. Đặc biệt, cơn co giật co cứng toàn thể hóa có thể dẫn đến tình trạng mẹ bị thiếu oxy và nhiễm toan lactic gây hại cho thai nhi thông qua nhau thai [3]. Hiện có rất ít nghiên cứu được thiết kế nhằm đánh giá trực tiếp cơn co giật của mẹ đối với thai nhi.Tình trạng thai thiếu oxy có thể xuất hiện và là hậu quả của quá trình giảm dòng máu đến rau thai và tình trạng ngừng thở sau cơn co giật của mẹ; tuy vậy chưa xác định chính xác được số lượng cơn giật và thời gian kéo dài cơn là bao nhiêu để có thể gây nguy hiểm với thai nhi. Trong một nghiên cứu theo dõi nhịp tim thai khi mẹ lên cơn co giật toàn thể co cứng-co giật (cơn kéo dài 2,5 phút) phát hiện thấy sau khi cơn giật của mẹ kết thúc, hiện tượng nhịp tim thai bị giảm tần số còn kéo dài thêm 30 phút [103]. Mặc dù một báo cáo vẫn ghi nhận thai nhi có giảm nhịp tim kéo dài 1 phút đối với cơn động kinh cục bộ phức tạp nhưng nhìn chung các cơn động kinh không co giật được cho là ít nguy hiểm hơn [3], [104].

Các nguy cơ đối với thai nhi có xuất phát từ cơn co giật của mẹ bao gồm chấn thương cho thai, thai lưu hoặc đẻ non do mẹ bị ngã trong quá trình lên cơn giật.

Nghiên cứu dựa trên số liệu của quần thể tiến hành tại Đài Loan cho thấy cơn co giật động kinh trong thai kỳ của sản phụ có kết hợp tăng nhẹ nguy cơ thai có tuổi thai nhỏ so với nhóm không có cơn giật trong thai kỳ (OR 1.37; 95% CI 1.01-1.84) nhưng không tăng nguy cơ đẻ non (OR 1.12, 95% CI 0.73-1.71) [105]. Một nghiên cứu khác ở Vương quốc Anh kết luận: số lượng cơn co giật toàn thể của mẹ khi mang thai là một yếu tố tiên lượng xấu về chỉ số trí thông minh bằng lời nói (IQ) ở trẻ em; đặc biệt, khi mẹ có nhiều hơn 5 cơn co giật toàn thể trong thai kỳ sẽ tăng nguy cơ trẻ sinh ra bị chậm phát triển tâm thần [106].

Các nguy cơ gây hại đối với thai nhi khi mẹ có trạng thái động kinh cũng không rõ ràng. Kết quả của nghiên cứu lớn tại Châu Âu với 1956 lần mang thai của 1882 sản phụ bị động kinh cho thấy, tỷ lệ xuất hiện trạng thái động kinh là 1,8%; chỉ có một trường hợp có trạng thái động kinh bị đẻ non, các ca còn lại không tìm thấy mối liên hệ ảnh hưởng đến thai nhi và mẹ [107].

Ngoài ra, một nghiên cứu tiến cứu phát hiện không có mối liên quan giữa cơn co giật trong 3 tháng đầu của thai kỳ và các dị tật bẩm sinh với khoảng tin cậy rất rộng (OR 0,6; 95% CI 0,1-2,9) [57]. Một nghiên cứu khác trong quần thể có 63 bệnh nhân bị động kinh ghi nhận: sự xuất hiện của một hoặc nhiều cơn co giật trước sinh không làm tăng nguy cơ mắc các biến chứng sản khoa trước sinh, các bất thường nhận thức của mẹ, thai lưu, thai chậm phát triển, tật đầu nhỏ ở trẻ được sinh ra [107].

1.3. Quản lý và tư vấn bệnh nhân động kinh ở độ tuổi sinh đẻ

Phụ nữ bị bệnh động kinh có khả năng mắc cao hơn các biến chứng khi mang thai so với sản phụ bình thường. Do vậy, chúng ta cần lập kế hoạch và quản lý bệnh trong thai kỳ một cách cẩn thận để đem lại kết quả mang thai thuận lợi cho cả mẹ và con.

Những vấn đề cơ bản mà bác sỹ và bệnh nhân bị động kinh cần phải thống nhất giải quyết trước khi lập kế hoạch mang thai bao gồm:

- Có cần thiết dùng thuốc kháng động kinh

- Tác động có thể có của thuốc động kinh đối với thai

- Những tác động lên thai nhi khi cơn động kinh của mẹ xảy ra

- Quá trình mang thai tác động lên hoạt động động kinh như thế nào

- Làm thế nào để quản lý bệnh nhân trong suốt quá trình mang thai và chuyển dạ

- Làm thế nào để quản lý bệnh nhân trong thời kỳ hậu sản

1.3.1. Quản lý trước mang thai

Việc tư vấn trước mang thai cho phụ nữ bị động kinh là nhiệm vụ quan trọng và cần thiết. Tư vấn bao gồm cung cấp cho người bệnh và gia đình các thông tin liên quan đến các yếu tố nguy cơ của bệnh động kinh và mang thai, tương tác thuốc động kinh với liệu pháp tránh thai, chuẩn bị cho quá trình mang thai và việc bổ sung sớm folate.

1.3.1.1. Tránh thai

Phụ nữ bị động kinh có khả năng mang thai ngoài ý muốn khi dùng thuốc tránh thai đường uống cùng với thuốc kháng động kinh gây cảm ứng men cytochrome P450 tại gan (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, topiramate và oxcarbazepine). Ngược lại, các biện pháp tránh thai đảo ngược có tác dụng kéo dài (Long-acting reversible contraceptives) bao gồm đặt vòng, dùng hormon đặt buồng tử cung, cấy hormon etonogestrel dưới da giúp tránh thai hiệu quả và ít gây tương tác thuốc [108].

1.3.1.2. Bổ sung acid folic

Bổ sung acid folic trước mang thai liều 0,4-0,8 mg/ngày đã được khuyến cáo cho tất cả các phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ để giảm thiểu nguy cơ dị tật ống sống. Liều cao acid folic 4 mg/ngày được đề nghị cho phụ nữ có nguy cơ cao đối với dị tật này (ví dụ có con bị dị tật ống sống, sử dụng thuốc kháng động kinh như carbamazepine hay valproate). Tuy nhiên, việc dùng acid folic liều cao chưa được khẳng định chắc chắn mang lại lợi ích bảo vệ nhiều hơn cho thai nhi khi so sánh với liều thấp [109],[110]. Thật vậy, Hiệp hội bác sỹ sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) khuyến cáo bổ sung axit folic 4 mg mỗi ngày cho phụ nữ có nguy cơ cao (có con bị khuyết tật ống thần kinh) nhưng chỉ đề nghị liều 0,4 mg cho phụ nữ dùng thuốc kháng động kinh [111]; cũng như chưa có khuyến cáo dùng liều cao acid folic trong hướng dẫn của Hiệp hội Thần kinh Hoa Kỳ (American Academy of Neurology-AAN) [109]. Ngoài ra, báo cáo năm 2019 của ILAE cũng chỉ kết luận phụ nữ có dùng thuốc kháng động kinh nên uống ít nhất 0,4 mg folate mỗi ngày trong quá trình chuẩn bị mang thai tối thiểu 3 tháng [3].

Nồng độ folate trong huyết thanh thấp ở phụ nữ bị động kinh có liên quan độc lập đến tăng nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh ở thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy valproate và phenytoin làm giảm nồng độ của một số dạng folate nhất định, do đó có khả năng gây ra khiếm khuyết ống thần kinh. Tuy nhiên, các nghiên cứu