Tác Động Của Quá Trình Mang Thai Đối Với Cơn Động Kinh

- Tỷ lệ có tăng huyết áp liên quan tới thai kỳ (11% với 8%; OR 1,3) và tiền sản giật (7% với 4 %; OR 1,6).

- Chảy máu trước sinh (Antepartum hemorrhage) (2,1% với 1,5 %; OR 1,4) chảy máu sau sinh bao gồm cả chảy máu sau sinh mức độ nặng (0,7 % với 0,4%; OR 1,8).

- Đẻ non (11% với 7% ; OR 1,5).

- Thai kém phát triển (4% với 2%; OR 1,7).

- Thai lưu (0.8% với 0.6% ; OR 1.3).

Về nguyên nhân tử vong của sản phụ bị động kinh, một vài khả năng được đưa ra bao gồm: nguy cơ tăng mắc các bệnh phối hợp, tăng mắc các biến chứng de dọa tính mạng do quá trình mang thai và các biến chứng liên quan đến cơn động kinh bao gồm cả đột tử (SUDEP: sudden unexpected death in epilepsy) [35]. Nghiên cứu tại Anh dựa trên số liệu quần thể 2 triệu sản phụ từ năm 2006-2008 phát hiện có 14 trường hợp tử vong trong thai kỳ có mắc bệnh động kinh trước đó và 11/14 ca (chiếm tỷ lệ 80%) được cho là SUDEP. Các tác giả ước tính tỷ lệ tử vong trong nhóm phụ nữ bị động kinh là 1/1000, cao gấp 10 lần so với tỷ lệ tử vong ước tính trong quần thể nghiên cứu (11/100,000) [35]. Tuy nhiên, tỷ lệ này chỉ tương đương với tỷ lệ tử vong do SUDEP trong quần thể mắc động kinh mạn tính, do đó khả năng tăng nguy cơ SUDEP trong quá trình mang thai là không rõ ràng. Ngoài ra, trong nghiên cứu này, 2/3 số ca tử vong có sử dụng lamotrigine; tuy vậy, việc kiểm soát cơn co giật hay các yếu tố nội sinh tăng nguy cơ xảy ra SUDEP không được đưa ra bàn luận.

Nguy cơ thai lưu trong quần thể bệnh nhân bị động kinh có tăng nhẹ. Một số nghiên cứu nhận thấy nhóm dùng thuốc kháng động kinh có nguy cơ bị đẻ non và thai lưu cao hơn so với nhóm không dùng thuốc, tuy nhiên việc bệnh nhân phải dùng thuốc để điều trị chỉ cho thấy mức độ nặng của các cơn giật mà không thể kết luận dùng thuốc gây tăng nguy cơ tử vong thai nhi [32], [33], [37],[38],[39]. Ngoài ra, nghiên cứu EURAP còn cho thấy chỉ có 1/165 trường hợp bị sảy thai hoặc thai lưu có liên quan đến co giật hoặc trạng thái động kinh (SE: status epilepticus) [40]. Như vậy, nguồn gốc của việc tăng nguy cơ thai lưu ở sản phụ mắc động kinh vẫn chưa rõ ràng.

Về vấn đề thuốc động kinh làm tăng nguy cơn sảy thai tự nhiên, các dữ liệu được công bố rất đa dạng nhưng kết quả có ý nghĩa còn hạn chế [32],[33],[38],[39]. Theo nghiên cứu quan sát trong quần thể có gần 1 triệu sản phụ, nhóm mắc động

Có thể bạn quan tâm!

• Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan của động kinh ở phụ nữ có thai - 2
• Định Nghĩa Và Các Khái Niệm Cơ Bản Về Động Kinh
• Hình Ảnh Của 7 Loại Kịch Phát Dạng Động Kinh Trên Eeg.
• Các Nghiên Cứu Về Ảnh Hưởng Lâu Dài Của Thuốc Kháng Động Kinh Đối Với Trẻ Bị Phơi Nhiễm Thuốc Thời Kỳ Bào Thai
• Sử Dụng Và Chỉnh Liều Thuốc Kháng Động Kinh Trong Thai Kỳ
• Thang Điểm Morisky Đánh Giá Sự Tuân Thủ Điều Trị Thuốc (Mmas-8)

Xem toàn bộ 171 trang tài liệu này.

kinh dùng thuốc điều trị khi mang thai có tăng nhẹ nguy cơ sảy thai tự nhiên so với nhóm còn lại (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh [aRR] 1,13; 95% CI 1,04-1,24); tuy nhiên, khi đánh giá nguy cơ sảy thai riêng trong nhóm động kinh, việc sử dụng thuốc kháng động kinh không có mối liên quan chặt chẽ với sự tăng nguy cơ này (aRR 0,98; 95% CI 0,87-1,09) [38],[39].

1.2.1.2. Tác động của quá trình mang thai đối với cơn động kinh

Ở phần lớn sản phụ mắc động kinh, tần suất cơn co giật không tăng trong thai kỳ [3],[37],[40],[41],[42],[43],[44]. Số liệu thống kê tổng hợp từ các nghiên cứu có liên quan đến việc kiểm soát cơn co giật trong thời kỳ mang thai của EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy-Ban đăng kiểm Châu Âu về thuốc kháng động kinh và thai kỳ) cho thấy: gần 2/3 số bệnh nhân bị động kinh (62-64%) có tần số cơn co giật, liều dùng và loại thuốc điều trị động kinh không thay đổi; cũng như có tới 58% số bệnh nhân không có cơn giật trong thai kỳ. Các yếu tố nguy cơ tác động đến tăng hoạt động cơn trong thai kỳ gồm: cơn động kinh cục bộ (focal epilepsy) và đa trị liệu. Tỷ lệ bệnh nhân có trạng thái động kinh là 1,8% với 2/3 số bệnh nhân có dạng cơn kèm theo rối loạn ý thức nhưng chưa phát hiện được yếu tố nguy cơ đối với trạng thái động kinh [40]. Trong nghiên cứu hồi cứu khác ở 1297 thai phụ bị động kinh, ngoài hai yếu tố tiên lượng độc lập đối với hoạt động của cơn giật trong quá trình mang thai là cơn cục bộ (so với cơn toàn thể) và đa trị liệu; việc cơn giật còn xuất hiện trong tháng ngay trước khi mang thai được cho là yếu tố tiên lượng xấu quan trọng nhất [43].

Nghiên cứu quan sát năm 2020 của nhóm nghiên cứu MONEAD (Maternal and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs Study-Nghiên cứu về tác động của thuốc chống động kinh đối với mẹ và phát triển thần kinh của trẻ) cho thấy: có thể dự phòng hiệu quả hoạt động của cơn giật trong thai kỳ bằng kiểm soát cẩn thận thuốc điều trị động kinh và theo dõi nồng độ thuốc trong thai kỳ [44]. Số liệu được thu thập và so sánh giữa nhóm bệnh có 299 sản phụ bị động kinh và nhóm chứng gồm 93 phụ nữ bị động kinh nhưng không mang thai, các bệnh nhân đều có cơn động kinh có kèm suy giảm nhận thức. Tần suất cơn co giật tăng lên trong thai kỳ ở 23 % số phụ nữ của nhóm bệnh (cũng tương tự như nhóm chứng là 25%; OR = 0,93; 95% CI: 0,54-1,60) nhưng tỷ lệ bệnh nhân cần phải chỉnh thuốc trong thai kỳ là

74 % (so với nhóm chứng là 31%; OR= 6,36, 95% CI 3,82-10,59). Các thuốc kháng động kinh được tăng liều phù hợp trong thai kỳ cho người bệnh dựa trên sự thay đổi mức độ thanh thải của từng thuốc và được chỉnh giảm một lần nữa sau sinh. Từ kết quả của nghiên cứu này, các bác sĩ lâm sàng có thể tư vấn cho phụ nữ bị động kinh tin tưởng vào khả năng kiểm soát tốt được cơn co giật khi mang thai.

Đối với động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt, số cơn giật trong thai

kỳ có thể giảm nhờ sự tăng nồng độ progesteron và sự vắng mặt của chu kỳ kinh trong thai kỳ. Trong nghiên cứu tiến cứu ở 274 thai bị động kinh, có 59 bệnh nhân được chẩn đoán động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt, tỷ lệ bệnh nhân không có cơn giật trong thai kỳ của nhóm này cao hơn khác biệt so với nhóm bệnh nhân còn lại (80% so với 22%) [45].

Tần suất cơn co giật cũng có thể tăng thêm trong thai kỳ do nguyên nhân mất ngủ hoặc không tuân thủ điều trị (vì bệnh nhân lo sợ thuốc gây ảnh thưởng có hại đến thai nhi). Ngoài ra, sự thay đổi về dược động học của các thuốc kháng động kinh trong quá trình mang thai cũng góp phần làm biến đổi tần số xuất hiện cơn giật trong quá trình mang thai [46],[47].

Cơn động kinh hiếm khi xuất hiện trong quá trình chuyển dạ (tỷ lệ khoảng 3,5%) cũng như ít có tính chất nặng hơn trong giai đoạn này [3],[32],[36],[40].

1.2.1.3. Các yếu tố nguy cơ khác đối với mẹ

Phụ nữ bị động kinh có tỷ lệ mắc các bệnh trầm cảm và lo âu kèm theo cao hơn so với người bình thường, các triệu chứng càng rõ hơn ở giai đoạn mang thai và sau sinh. Tỷ lệ trầm cảm sau sinh ở nhóm bị động kinh là 27%; ở nhóm mắc các bệnh lý mạn tính không phải động kinh là 23 % và ở nhóm không bị động kinh là 19% (kết quả từ nghiên cứu quần thể sản phụ gồm hơn 100,000 người bình thường và 706 bệnh nhân bị động kinh) [46]. Tỷ lệ mắc chứng lo âu cũng tăng hơn ở nhóm bệnh nhân bị động kinh so với nhóm còn lại (22% so với 15 %). Các yếu tố nguy cơ có khả năng tác động gây trầm cảm và lo âu cho sản phụ động kinh gồm: tần suất cơn co giật xuất hiện cao, tiền sử bị lạm dụng tình dục, tình trạng kinh tế xã hội khó khăn, tiền sử hiếm muộn hoặc mất con trước đó, có sử dụng thuốc kháng động kinh, có thai ngoài ý muốn, đã bị trầm cảm hoặc lo âu trước mang thai.

Trầm cảm trong thai kỳ nếu không được điều trị có thể gây hậu quả cho cả mẹ và con, vì vậy cần được phát hiện và điều trị sớm. Các liệu pháp điều trị (gồm dùng thuốc và không dùng thuốc) sẽ được lựa chọn để phù hợp với từng đối tượng cụ thể. Một vài nghiên cứu cho rằng nên sử dụng các liệu pháp không dùng thuốc để kiểm soát trầm cảm và lo âu ở nhóm bệnh nhân bị động kinh cũng như nhấn mạnh tầm quan trọng của khám sàng lọc nhằm phát hiện sớm và điều trị thích hợp bệnh lý tâm thần phối hợp cho người bệnh [46],[47].

1.2.2. Nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc điều trị động kinh đối với thai nhi Các yếu tố nguy cơ khi sử dụng thuốc kháng động kinh

Có sự tăng nguy cơ thai nhi mắc các dị tật bẩm sinh khi mẹ sử dụng thuốc kháng động kinh trong thai kỳ. Tỷ lệ mắc dị tật của thai nhi có mẹ điều trị thuốc kháng động kinh là 4-6% (trong quần thể chung tỷ lệ là 2-3%) [41], [48], [49], [50], [51],

[52].

Các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng (major congenital malformations - MCMs) thường gặp nhất liên quan đến các thuốc chống động kinh gồm dị tật sứt môi hở hàm ếch, dị dạng tim mạch, dị tật ống thần kinh, tật lỗ niệu lệch dưới và dị dạng cột sống [48],[49],[50]. Ngoài ra, các bất thường phát triển khác (minor malformation- dysmophic features) có thể gặp nhưng tần suất thấp hơn như : chứng doãng rộng góc trong hai mắt; thiểu sản ngón chân, ngón tay; dị dạng sọ mặt (anticonvulsant face với thiểu sản mũi: mũi tẹt, mũi ngắn với lỗ mũi hếch, thiểu sản xương hàm trên và chứng doãng rộng góc trong hai mắt), biến đổi kín đáo hệ xương và chứng chậm lớn [48], [50]. Tuy nhiên, cơ chế gây ra các bất thường phát triển này có mối liên quan đến các thuốc kháng động kinh chưa thực sự rõ ràng [51].

Nguy cơ dị tật thai nhi tăng cao với một số thuốc điều trị động kinh, đặc biệt là valproate. Phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, topiramate cũng là những thuốc có thể gây nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh ở thai nhi cao hơn so với quần thể chung; còn lại levetiracetam và lamotrigine gây nguy cơ mắc dị tật thấp nhất [3],[52].

Kết quả phân tích của các nghiên cứu hồi cứu và các trung tâm dữ liệu cho thấy: đa trị liệu là yếu tố nguy cơ gây tăng cao tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh ở trẻ bị phơi nhiễm thời kỳ bào thai (tỷ lệ 6-8,6% so với quần thể chung là 2-3%) [53],[54]. Trong đó, nguy cơ mắc sẽ tăng đặc biệt khi thành phần thuốc dùng có valproate hoặc topiramate [55],[56]. Ngược lại, một số kết hợp dùng thuốc đa trị liệu như:

lamotrigine và levetiracetam; lacosamide và levetiracetam; lamotrigine và zonisamide đều gây tăng không đáng kể nguy cơ trẻ mắc dị tật bẩm sinh và được sử dụng thay thế cho valproate khi mang thai, đặc biệt ở phụ nữ mắc các hội chứng động kinh co giật toàn thể [57].

Ngoài loại thuốc, liều lượng của thuốc động kinh được sử dụng đơn độc hay kết hợp cũng rất quan trọng, ảnh hưởng đến tác động của thuốc đối với thai nhi, đặc biệt là khi các kết hợp có valproate [50],[52],[56],[58],[59].

Về lâu dài, nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh còn tăng lên ở các lần mang thai sau của sản phụ có sử dụng thuốc kháng động kinh trong thai kỳ. Nguy cơ này tăng cao đặc biệt khi thuốc là valproate hoặc topiramate, tăng nhẹ khi là các loại thuốc khác đơn trị liệu và tăng rõ khi dùng đa trị liệu. Theo kết quả của hai nghiên cứu thuộc hai trung tâm khác nhau, tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh ở lần mang thai sau của nhóm phụ nữ tiếp tục dùng valproate dù đã có con bị dị tật bẩm sinh là 50% [60],[61].

Một vài nghiên cứu còn bổ sung các yếu tố làm tăng nguy cơ trẻ mắc dị tật bẩm sinh bao gồm: tiền sử gia đình đã có trẻ bị khuyết tật bẩm sinh, mẹ có nồng độ folate thấp trong máu và trình độ học vấn thấp [4],[54],[58]

Tuy vậy, cơ chế gây tăng nguy cơ quái thai của các thuốc động kinh hiện vẫn chưa được xác định rõ. Một giả thiết cho rằng hoạt động thủy phân epoxide ở một số thai nhi khi phơi nhiễm trực tiếp với các thuốc kháng động kinh sẽ bị giảm hoặc bị bất hoạt từ đó làm tăng nồng độ của các chất chuyển hóa trung gian có tính oxy hóa gây ra quái thai [62]. Một cơ chế khác là do quá trình tổng hợp hoạt tính sinh học của các thuốc kháng động kinh tác động lên các gốc trung gian được sản xuất bởi prostaglandin H có khả năng tổn thương quá trình oxi hóa DNA của thai nhi [63]. Ngoài ra, một số thuốc kháng động kinh là tác nhân đối kháng acid folic nên khi sản phụ dùng thuốc sẽ bị thiếu hụt acid folic và dẫn đến tăng nguy cơ thai nhi bị quái thai [49].

1.2.3. Các nghiên cứu về ảnh hưởng của các thuốc điều trị động kinh đối với thai nhi

1.2.3.1. Valproate

Các dị tật bẩm sinh hay gặp ở trẻ khi có tiếp xúc với valproat ở quý đầu của thai kỳ gồm dị tật hàm ếch, dị tật tim mạch, dị tật niệu-sinh dục cũng như đa dị tật. Ngoài ra, một số dị tật bẩm sinh khác có thể gặp như các bất thường cấu trúc như tật sọ mặt nhỏ, dị tật cột sống và các bất thường sinh dục [52],[64]. Đặc biệt, tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh ống thần kinh (nứt đốt sống, thoát vị màng tủy mở) ở trẻ có tiếp

xúc với valproate thời kỳ bào thai là 1-2%, cao gấp 10-20 lần so với tỷ lệ mắc trung bình của quần thể [52],[65].

Việc sản phụ có dùng valproat ở quý đầu của thai kỳ làm tăng nguy cơ mắc các dị tật bẩm sinh ở trẻ được sinh ra và điều này hoàn toàn độc lập với các hội chứng động kinh là bệnh của bà mẹ đang mắc [4],[66],[67]. Kết quả trong nghiên cứu của Ban đăng kiểm về thuốc kháng động kinh và thai sản của Bắc Mỹ (North American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry - NAAPR) cho thấy tỷ lệ thai mắc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trong nhóm mẹ sử dụng đơn trị liệu valproate là 9,3%, tỷ lệ này ở nhóm có mẹ dùng các thuốc kháng động kinh khác là 2.9 % và ở nhóm chứng có mẹ không dùng thuốc là 1.1 %. Do đó, nguy cơ tương đối của dị tật nặng của nhóm có mẹ dùng valproate là 9.0 (95% CI 3.4-23.3) [68]. Tăng liều dùng valproate trong thời kỳ mang thai cũng tác động làm tăng nguy cơ mắc các dị tật này (OR=3.7 khi dùng valproate ≤1500 mg/ngày so với OR=10.9 khi dùng valproate

>1500 mg/ngày), ở một vài nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự [35],[50],[52].

Nghiên cứu bệnh chứng sử dụng cơ sở dữ liệu của Ban giám sát các bất thường bẩm sinh tại châu Âu (European Surveillance of Congenital Anomalies) phát hiện trên tổng số 98,075 ca dị tật bẩm sinh nghiêm trọng: valproate có kết hợp với tăng nguy cơ ở một số dị tật bẩm sinh nặng [69]. Tỷ suất chênh đã hiệu chỉnh OR cho các dị tật khi so sánh giữa valproate với các thuốc không phải thuốc kháng động kinh như sau: tật nứt đốt sống (12,7), dị tật vách liên nhĩ (2,5), hở hàm ếch (5,2), tật lỗ đái thấp (4,8), dị tật thừa ngón (2,2), hẹp hộp sọ (6,8). Ngoài ra, tỷ suất chênh cho các dị tật cũng tăng khi so sánh giữa valproate với các nhóm thuốc chống động kinh khác.

Tác động của valproate đối với nguy cơ dị tật phụ thuộc liều dùng, nhưng liều an toàn thấp nhất chưa được xác định [50],[52],[67],[68]. Theo số liệu của Ban đăng kiểm châu Úc về thuốc chống động kinh trong thai kỳ (The Australian Registry of Anti-epileptic drugs in Pregnancy): liều valproate ≤1400 mg/ngày có liên kết với tỷ lệ thấp hơn của các dị tật bẩm sinh so với liều cao >1400mg/ngày (OR = 0,109; 95% CI 0,04-0,3) [70]. Số liệu từ cùng trung tâm cũng giả thiết nguy cơ dị tật nứt đốt sống và lỗ niệu thấp giảm đi với liều thuốc thấp hơn, còn các nguy cơ các dị tật khác thì không phụ thuộc liều dùng (ví dụ dị tật sứt môi hở hàm ếch, dị tật vách liên nhĩ) [70].

1.2.3.2. Phenytoin

Theo số liệu ghi nhận của NAAPR (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) và EURAP (the European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh nặng trong nhóm sản phụ có dùng phenytoin đơn trị liệu là 2,9% và 6,4% [52],[68]. Các dị tật nặng hay gặp là sứt môi hở hàm ếch, dị tật tim bẩm sinh và dị tật niệu-sinh dục [4],[49],[56],[57],[64].

Một vài báo cáo còn ghi nhận các trường hợp trẻ mắc u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma) khi tiếp xúc với phenytoin thời kỳ bào thai [4].

1.2.3.3. Phenobarbital

Sứt môi hở hàm ếch, dị tật tim bẩm sinh và dị tật niệu-sinh dục là những bất thường bẩm sinh có tần số xuất hiện tăng khi trẻ có tiếp xúc với phenobarbital thời kỳ bào thai [4],[49],[64].

Số liệu ghi nhận của NAAPR cho thấy tỷ lệ bị dị tật bẩm sinh ở trẻ có mẹ dùng phenobarbital trong thai kỳ là 5,5% (có 199 thai phụ) và tỷ lệ này cao gấp 3 lần so với nhóm bệnh nhân không dùng thuốc và nhóm dùng lamotrigine [68].

1.2.3.4. Carbamazepine

Carbamazepine có kết hợp với nguy cơ mắc trung bình các dị tật bẩm sinh ở trẻ, đặc biệt cao là tật nứt đốt sống [4],[71]. Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị dị tật thoát vị não tủy ở nhóm tiếp xúc carbamazepine thời kỳ bào thai là 0,95 % (cao gấp 7 lần so với tỷ lệ mắc của quần thể) [49]. Ngược lại, số liệu của Ban đăng kiểm bệnh động kinh và thai kỳ tại Anh Quốc (UK Epilepsy and Pregnancy Registry/UK-EPR) lại cho thấy tỷ lệ trẻ mắc dị tật bẩm sinh nặng khi mẹ dùng đơn trị liệu carbamazepine là thấp nhất khi so sánh với các thuốc kháng động kinh khác [2,2%]. Thêm nữa, tỷ lệ trẻ mắc các khuyết tật ống thần kinh khi mẹ dùng carbamazepine chỉ là 0.2% ở nghiên cứu này [54].

Cũng tương tự, tỷ lệ mắc dị tật thai nhi liên kết với điều trị đơn trị liệu carbamazepine dựa trên cơ sở dữ liệu của NAAPR, EUROCAT (European Registration of Congenital Anomalies and Twins) và EURAP lần lượt là 2.9%, 3.3% và 5,5% [52],[55],[68],[71]. Nguy cơ mắc các dị tật tiết niệu-sinh dục, dị tật tim mạch và dị tật hàm ếch cũng đều cao hơn khi so sánh với tỷ lệ mắc trong quần thể chung, đặc biệt một vài nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ dị tật niệu sinh dục ở trẻ sơ sinh có mẹ dùng đơn trị liệu carbamazepine lên tới 4,5% [64].

1.2.3.5. Topiramate

Tỷ lệ mắc dị tật hàm ếch ở trẻ có mẹ dùng topiramate dao động là 4-29/1000 trẻ (tỷ lệ trong quần thể chung chỉ là 1-2/1000 trẻ) [68],[72],[73]. Số liệu thu thập từ nghiên cứu quốc gia về phòng chống dị tật bẩm sinh của Hoa Kỳ (National Birth Defects Prevention Study - NBDPS) và UK-EPR đều chỉ ra rằng topiramate có liên quan đến tăng nguy cơ trẻ mắc tật sứt môi hở hàm ếch [73]. Cụ thể, nguy cơ mắc dị tật hàm ếch ở trẻ có mẹ dùng topiramate cao gấp 2,9 lần so với quần thể chung (4,1/1000 so với 1,1/1000; RR=2,9; 95% CI=1,56-5,40) [72]. Nguy cơ mắc dị tật tăng rõ rệt khi dùng thuốc ở giai đoạn đầu của thai kỳ và dùng liều cao. Trong một nghiên cứu khác tại Bắc Mỹ, tỷ lệ dị tật sứt môi hở hàm ếch ở nhóm có tiếp xúc topiramate lúc bào thai là 1,4%, cao gấp 21,3 lần so với nhóm không tiếp xúc (RR=21,3; 95% CI=7,9-57,1) [68]. Tương tự, trong nghiên cứu quần thể tại Anh Quốc; tỷ lệ dị tật này ở trẻ có mẹ dùng topiramate là 2,2%, cao gấp 11 lần so với tỷ lệ trong cộng đồng[73].

Điều trị đa trị liệu có topiramate cũng làm tăng nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh ở trẻ. Trong nghiên cứu tại Úc, tỷ lệ dị tật ở thai nhi mà mẹ dùng đa trị liệu có topiramate cao gấp 2 lần so với nhóm đa trị liệu không có topiramate (14.9% so với 6.6%) [74]. Ngoài ra, sử dụng topiramate trong thai kỳ làm tăng nguy cơ trẻ đẻ ra thấp cân. Theo NAAPR, tỷ lệ trẻ có tuổi thai nhỏ (SGA: small-for-gestational-age) trong nhóm có tiếp xúc với topiramate thai kỳ là 18% (63/347), ở nhóm có tiếp xúc zonisamide trong thai kỳ là 12% (12/98), ở nhóm có tiếp xúc với lamotrigine trong thai kỳ là 7% và ở nhóm chứng không dùng thuốc là 5%. Như vậy, nguy cơ SGA tăng rõ ở nhóm dùng topiramate (RR 3.5, 95% CI 2.1-5.7) cũng như ở nhóm dùng zonisamide (RR 2.2, 95% CI 1.1-4.4) khi so sánh với nhóm chứng sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố khác gồm: tuổi mẹ, ghép cặp, tình trạng hút thuốc, học vấn và có bổ sung acid folic trước mang thai [75],[76].

1.2.3.6. Lamotrigine

Nghiên cứu về tác dụng của lamotrigine đối với thai nhi có số lượng tương đối nhiều và có tính đồng thuận cao về độ an toàn của thuốc. Tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh nghiêm trọng của trẻ có mẹ dùng đơn độc lamotrigine từ đầu thai kỳ là 1,9-3,2%, không tăng hơn khi so sánh với nhóm chứng không dùng thuốc và gần như tương đương với tỷ lệ mắc dị tật của trẻ trong quần thể [54],[55],[64],[68],[77]. Thật vậy,