Giá Trị Tiên Đoán Của Các Yếu Tố Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Sst2 Với Biến

Bảng 4.10 Tần suất các biến cố trong các nghiên cứu

Nghiên cứu

n	Nhập viện do suy tim	Tử vong do tim mạch	Tử vong do mọi nguyên nhân	Cộng gộp các biến cố
Bahuleyan 196	141	17,7% (25)	22,7% (32)		40,4% (57)
Dalal 201	150			9,3% (14)
Gül 197	130		11,7% (14)	18% (23)
Kurlianskaya 210	132	28,8% (38)	7,6% (10)		44% (58)
Sobczak 33	145	28,3% (41)	17,9% (26)		57,2% (83)
Karolina 204	167	38% (53)	14,6% (24)
Chúng tôi	162	49,4% (79)	29,6% (47)	33,3% (53)	53,4% (86)

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 193 trang tài liệu này.

Nguyên nhân tử vong ghi nhận trong nghiên cứu này có hơn 50% do suy tim nặng (cơ chế suy bơm), hơn 1/3 do đột tử. Tỷ lệ phân bố này cũng tương đồng với phần lớn các nghiên cứu trong suy tim như của İbrahim Gül, Antoni Bayes-Genis, Damien Gruson 146,197,231. Như vậy, các điều trị trong suy tim mạn vẫn chưa có hiệu quả giảm tử vong do cả suy tim nặng hay đột tử.

Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện trong 1 năm từ 2 lần trở lên trong nghiên cứu chiếm 1/3 dân số nghiên cứu. Điều này cũng phù hợp với khuynh hướng chung các nghiên cứu lâm sàng, nhập viện vẫn là một kết cục đáng quan tâm và có nhiều ảnh hưởng ở bệnh nhân suy tim.

Như vậy, các biến cố tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và tái nhập viện do suy tim vẫn còn cao. Nguyên nhân tử vong chủ yếu trong suy tim là do suy tim diễn tiến nặng (theo cơ chế suy bơm).

4.4.2 Giá trị tiên đoán của các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và sST2 với biến cố tử vong do mọi nguyên nhân

4.4.2.1 Các yếu tố tiên lượng kết cục tử vong do mọi nguyên nhân

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm đánh giá vai trò các yếu tố tiên lượng trong suy tim, có nhiều yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng đã được xác định có vai trò tiên lượng các biến cố tim mạch 254,255. Phân tích hồi quy Cox đơn biến cho thấy các yếu tố có giá trị tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân sau 1 năm ở bệnh nhân suy

tim mạn: tần số tim, tình trạng đồng mắc THA, ĐTĐ, số bệnh đồng mắc, phân độ chức năng NYHA, nồng độ Hemoglobine, độ lọc cầu thận ước đoán, PSTMTT, Thể tích thất trái cuối tâm trương, nồng độ NT-proBNP và sST2.

Tần số tim lúc nhập viện là một yếu tố tiên lượng quan trọng ở nhiều nhóm dân số liên quan đến các bệnh lý tim mạch khác nhau, đặc biệt là bệnh mạch vành và suy tim. Kimberley Lau trong bài tổng quan hệ thống/ phân tích gộp từ 62 nghiên cứu có liên quan từ năm 2005 đến năm 2019 với 163 445 bệnh nhân suy tim cho thấy tần số tim là yếu tố tiên lượng tử vong mạnh mẽ (HR 1,10; KTC 95% 1,08-1,13) 256. Kết quả trong nghiên cứu cũng tương đồng với kết quả này, tần số tim lúc nhập viện có vai trò tiên lượng mạnh mẽ kết cục tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn (HR 1,06 với p

< 0,001).

Tình trạng bệnh đồng mắc cũng là yếu tố tiên lượng quan trọng ở nhiều nhóm dân số liên quan đến các bệnh lý tim mạch khác nhau trong đó có suy tim mạn. Trong nghiên cứu, số bệnh đồng mắc là yếu tố tiên lượng mạnh mẽ kết cục tử vong ở bệnh nhân suy tim (với HR 2,11; p < 0,001). Kết quả trong nghiên cứu cũng tương đồng với nghiên cứu của Michael Drozd 88.

Rushton (2020) trong phân tích gộp 9 nghiên cứu với 135 402 bệnh nhân suy tim cho thấy ĐTĐ là yếu tố tiên lượng tử vong mạnh mẽ (HR 1,34; KTC 95% 1,24 – 1,46). Kết quả nghiên cứu cũng tương đồng với phân tích gộp của Rushton hay nghiên cứu của Michael Drozd, ĐTĐ là yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim (HR 4,47; p < 0,001) 88.

Rối loạn chức năng thận được đề cập đến trong 7 nghiên cứu với 69 520 bệnh nhân suy tim, có 28.596 bênh nhân (41%) rối loạn chức năng thận trong phân tích gộp của Rushton (2020) 257. Rối loạn chức năng thận cũng là yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim (HR 1,52; KTC 95% 1,34 – 1,71). Nghiên cứu của Michael Drozd cũng cho kết quả tương tự 88. Kết quả nghiên cứu cũng tương đồng với phân tích gộp của Rushton hay nghiên cứu của Michael Drozd, rối loạn chức năng thận là yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim (HR 0,98; p = 0,010).

Kazem Rahimi (2014) thực hiện phân tích gộp 48 nghiên cứu đánh giá vai trò các yếu tố tiên lượng trong 64 mô hình tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn. Với 43 mô hình tiên lượng tử vong, 10 mô hình tiên lượng tái nhập viện và 11 mô hình tiên lượng tử vong kết hợp tái nhập viện cho thấy bên cạnh chức năng thận, ĐTĐ, các yếu tố huyết áp, PSTMTT, BNP (hay NT-proBNP), phân độ NYHA là các yếu tố tiên lượng tử vong mạnh mẽ 255. Kết quả trong nghiên cứu cũng tương đồng với kết quả này, các yếu tố có giá trị tiên lượng tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi là bệnh đồng mắc ĐTĐ và suy thận, bệnh đồng mắc THA, phân độ NYHA, PSTMTT, thể tích thất trái tâm thu, thể tích thất trái cuối tâm trương và nồng độ NT-proBNP.

Nghiên cứu cho thấy nguyên nhân suy tim do bệnh mạch vành hay tiền căn nhồi máu cơ tim không liên quan đến kết cục tử vong sau 1 năm ở bệnh nhân suy tim. Kết quả này cũng tương đồng với kết quả nghiên cứu của Nils Kuster và Michael Drozd

88,198.

Như vậy, các yếu tố có vai trò tiên lượng tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và tái nhập viện do suy tim trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với các nghiên cứu khác trên thế giới. Một số yếu tố khác như nguyên nhân suy tim do bệnh mạch vành hay tiền căn nhồi máu cơ tim thì có sự khác biệt giữa các nghiên cứu, trong nghiên cứu này không tìm thấy mối liên quan giữa các yếu tố này với các kết cục ở bệnh nhân suy tim mạn.

Trong nghiên cứu, tần số tim, bệnh đồng mắc ĐTĐ, phân độ NYHA, PSTMTT và nồng độ sST2 là yếu tố tiên lượng độc lập tử vong do mọi nguyên nhân. Phân tích hồi quy Cox đa biến cho thấy nồng độ sST2 là yếu tố tiên lượng độc lập tử vong do mọi nguyên nhân với HR hiệu chỉnh Log sST2 là 2,33, KTC 95% 1,08 – 5,02, p < 0,001. Tương tự như vậy, các yếu tố tiên lượng độc lập tử vong do nguyên nhân tim mạch sau 1 năm ở bệnh nhân suy tim mạn là tần số tim lúc nhập viện, phân độ NYHA, phân suất tống máu thất trái và nồng độ sST2. Chỉ duy nhất sST2 tăng là yếu tố có vai trò tiên lượng độc lập biến cố nhập viện do suy tim trong nghiên cứu.

Vai trò tiên lượng độc lập của sST2 với các biến cố tim mạch cũng được kết luận qua 2 phân tích gộp của Alberto Aimo (năm 2017 và 2020) với biến cố tử vong do mọi nguyên nhân (HR 1,75; KTC 95% 1,37–2,22) và tử vong do tim mạch (HR 1,79; KTC 95% 1,22–2,63) (cả hai với p < 0,001) 192,209. Phân tích gộp của Michele Emdin (2018) cũng cho thấy sST2 có vai trò tiên lượng độc lập các biến cố nhập viện do suy tim (HR 1,58; KTC 95% 1,47–1,69, p < 0,001), tử vong tim mạch (HR 1,51; KTC 95% 1,40–1,62, p < 0,001) và do mọi nguyên nhân (HR 1,58; KTC 95% 1,48– 1,68, p < 0.001) 199. Phân tích gộp khác của Guoqi Dong (2021) cũng cho thấy nồng độ sST2 cao tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân dài hạn (HR 1,03; KTC 95% 1,02-1,04) 208.

Kết quả về vai trò tiên lượng của sST2 trong nghiên cứu này cũng tương đồng với các phân tích gộp hay các nghiên cứu trên thế giới.

Như vậy, vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn thể hiện qua nhiều nghiên cứu trên thế giới. Nồng độ sST2 là yếu tố tiên lượng độc lập các biến cố tử vong do tim mạch hay do mọi nguyên nhân, sST2 tăng ≥ 35ng/mL là yếu tố tiên lượng nhập viện và tái nhập viện do suy tim.

4.4.2.2 Sự liên quan giữa giá trị ngưỡng sST2 với biến cố tử vong do mọi nguyên nhân

Điểm cắt giá trị sST2 tối ưu để tiên lượng khác nhau giữa các nghiên cứu lâm sàng, điều này tùy thuộc vào đặc điểm của dân số nghiên cứu. Ngưỡng nồng độ sST2 35 ng/ml được chấp nhận bởi Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ là điểm cắt xác định tiên lượng suy tim mạn. Ngưỡng này được áp dụng theo nghiên cứu hậu nghiệm của nghiên cứu HF-ACTION (năm 2013 với 910 bệnh nhân). Trong nghiên cứu HF-ACTION cũng ghi nhận nồng độ sST2 có khuynh hướng cao hơn đáng kể ở các bệnh nhân có mức độ nặng hơn của suy tim mạn dựa trên phân độ NYHA hay nồng độ NT-proBNP.

Điểm cắt trong phân tích gộp của Emdin là 28 ng/ml (năm 2018 với 4268 bệnh nhân), giá trị này tương đối thấp hơn so với giá trị khuyến nghị trước đó từ Cục quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ. Điểm cắt trong các nghiên cứu lâm sàng thay đổi

từ 28 ng/ml đến 49 ng/ml, một số nghiên cứu sử dụng giá trị trung vị làm ngưỡng phân tích nên giá trị chọn lựa điểm cắt cũng thay đổi.

Ngưỡng cắt trong nghiên cứu cao hơn đáng kể so với ngưỡng cắt được khuyến cáo hay trong phân tích gộp của Emdin. Phân tích đặc điểm dân số nghiên cứu thì phân tích gộp của Emdin có phân độ NYHA nhẹ hơn (với khoảng 50% bệnh nhân có phân độ NYHA I và II) và trong nghiên cứu HF-ACTION thì có tới 62,6% NYHA II (chỉ có 1,3% NYHA IV), trong khi trong nghiên cứu có tới 75% bệnh nhân NYHA III và IV. Một đặc điểm khác cũng cần lưu ý là nồng độ NT-proBNP, NT-proBNP trong nghiên cứu có trung vị cao hơn đáng kể trong nghiên cứu HF-ACTION là 2518 ng/ml so với 857 pg/mL tương ứng. Điều này có thể giải thích được với các hiểu biết mới trong cơ chế sinh lý bệnh suy tim mạn, NT-proBNP cũng là một dấu ấn sinh học của tái cấu trúc cơ tim bất lợi và sST2 cũng phản ảnh tình trạng sung huyết phổi và hệ thống. Do vậy, trong nhiều nghiên cứu sST2 và NT-proBNP có mối liên quan có ý nghĩa thống kê, mặc dù mối tương quan chỉ ở mức thấp hay trung bình.

Một điểm khác biệt lớn là các thuốc đang điều trị, các thuốc cải thiện tiên lượng suy tim mạn đa phần đảo ngược tái cấu trúc bất lợi trong suy tim nên phần nào ảnh hưởng đến nồng độ sST2 lúc xét nghiệm. Trong nghiên cứu HF-ACTION có tỉ lệ sử dụng thuốc chẹn beta lên đến 95% còn trong nghiên cứu có tỉ lệ chẹn beta lúc thu dung chỉ 23,5% và đạt đến 63,4% vào 6 tháng sau. Trong nghiên cứu cũng có tỷ lệ bệnh đồng mắc nhiều hơn, đặc biệt là THA và ĐTĐ là các bệnh có liên quan đến mức độ tăng sST2.

Các nghiên cứu lâm sàng khác nhau có ngưỡng sST2 thay đổi do có bệnh nhân khác nhau, từ những bệnh nhân mới chẩn đoán đến những bệnh nhân đang được điều trị nội khoa ổn định. Nghiên cứu của Bahuleyan (Ấn Độ) có điểm cắt tối ưu tương tự như trong nghiên cứu này do có nhiều điểm tương đồng về dân số nghiên cứu 196. Mức độ nặng suy tim mạn, các thuốc điều trị nội khoa liên quan tới chống tái cấu trúc cơ tim cũng có thể tác động lên nồng độ sST2. Ngoài ra, sự thay đổi tình trạng sung huyết phổi và hệ thống cũng có thể liên quan đến sự sản xuất của sST2 tại các phế

nang và mạch máu. Thêm vào đó, yếu tố chủng tộc cũng có thể có liên quan đến sự khác biệt này.

Như vậy, ngưỡng cắt trong các nghiên cứu có thể tùy thuộc mức độ nặng hay ổn định của suy tim mạn và tình trạng bệnh đồng mắc của dân số suy tim mạn. Các nghiên cứu lâm sàng đa phần có điểm cắt sST2 cao hơn ngưỡng theo khuyến cáo của Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ.

Điểm cắt sST2 trong các nghiên cứu lâm sàng và phân tích gộp được trình bày trong bảng sau:

Bảng 4.11 Điểm cắt sST2 trong các nghiên cứu

Tác giả

n	Tiêu chí	AUC	Điểm cắt	HR	p
Bahuleyan 196	141	Tử vong và tái nhập viện do tim mạch	0.784	49 ng/ml	3,265	< 0,001
Dalal 201	150	Tử vong hoặc ghép tim		35 ng/ml		0,005
Gaggin 32	151	Biến cố tim mạch chính		42 ng/ml	1,12	0,02
Gül 197130		Tử vong tim mạch	0.808	30 ng/ml	6,756	0,002

Su-Dan Xu 233 Tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện do suy tim

0.75 48,8

ng/ml

2,19 <

0,001

Michele Emdin

199

4268

/6NC

Tử vong do tim mạch và do mọi nguyên nhân, nhập viện

0.664 28

ng/ml

1,58 0,001

do suy tim
Chúng tôi	162	Tử vong do tim mạch, tử vong	0,829	49,2	<0,001

do mọi nguyên nhân, nhập viện do suy tim

ng/ml

Phân nhóm theo các điểm cắt 49,2 ng/ml (ngưỡng cắt trong nghiên cứu) hay 35 ng/ml (ngưỡng khuyến cáo chung theo Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ) và 50 ng/ml (ngưỡng thuận tiện gần với ngưỡng 49,2 ng/ml) cũng xác nhận giá trị tiên lượng các biến cố tử vong và tái nhập viện của sST2 theo các phân nhóm (p < 0,001). Như vậy, ở bệnh nhân suy tim mạn, nồng độ sST2 càng cao càng có ý nghĩa

tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân, điều này cũng được xác nhận với các giá trị tham chiếu là 35 ng/ml và 50 ng/ml.

Khảo sát y văn cho thấy, các dân số suy tim cấp có nồng độ và ngưỡng cắt sST2 cao hơn suy tim mạn. Các dân số suy tim mạn chưa được điều trị ổn định cũng có nồng độ và ngưỡng cắt sST2 cao hơn với các bệnh nhân suy tim mạn đã điều trị ổn định. Nghiên cứu của chúng tôi chọn bệnh nhân suy tim mới chẩn đoán lần đầu, chưa điều trị ổn định, có phân độ NYHA cao và có nhiều bệnh đồng mắc nên ngưỡng cắt sST2 cao. Việc xác định ngưỡng áp dụng lâm sàng chỉ dựa vào nghiên cứu của chúng tôi với 162 bệnh nhân là chưa phù hợp, do vậy áp dụng theo ngưỡng cắt đã được Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo là phù hợp trong thực hành lâm sàng (ngưỡng 35 ng/ml).

Các kết quả này có khuynh hướng tương đồng với các nghiên cứu lâm sàng và phân tích gộp khác trên thế giới đã trình bày ở phần trên. Sự tương đồng về điểm cắt được thấy rõ ràng hơn ở các nghiên cứu trên đối tượng suy tim mạn tại Châu Á như Ấn Độ hay Trung Quốc. Việc liên quan giữa điều trị nội khoa và can thiệp trong suy tim mạn và nồng độ sST2 cần được nghiên cứu làm rõ thêm.

Như vậy, với ý nghĩa tiên lượng độc lập tử vong do tim mạch và mọi nguyên nhân của sST2, sử dụng giá trị tham chiếu 35 ng/ml giúp cung cấp thêm thông tin tiên lượng có giá trị phân tầng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy tim. Sử dụng các ngưỡng tham chiếu này giúp thuận tiện hơn trong thực hành lâm sàng.

4.4.3 Đánh giá mô hình kết hợp tiên lượng của sST2 trong suy tim

4.4.3.1 So sánh giá trị tiên lượng của sST2 và NT-proBNP

NT-proBNP là một dấu ấn sinh học kinh điển trong chẩn đoán suy tim mạn nhưng giá trị tiên lượng của NT-proBNP vẫn còn hạn chế do giá trị tại một thời điểm không cao 110. Các nghiên cứu cũng phần nào cho thấy sự thay đổi NT-proBNP có giá trị tiên lượng nhập viện hay tái nhập viện do suy tim và tử vong do tim mạch 111-

113. sST2 có vai trò tiên lượng các biến cố trong suy tim mạn tốt hơn NT-proBNP và giá trị tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn là độc lập không phụ thuộc vào NT- proBNP và các yếu tố khác 199,201,231.

Với 2 dấu ấn sinh học NT-proBNP và sST2, chỉ có sST2 là yếu tố có giá trị tiên lượng độc lập các biến cố tử vong do tim mạch hay do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân suy tim mạn. Sử dụng chỉ số AUC để so sánh cho thấy giá trị tiên lượng của sST2 tốt hơn so với NT-proBNP với biến cố tử vong do mọi nguyên nhân (p = 0,042) và biến cố tử vong do nguyên nhân tim mạch (p = 0,022). Như vậy, sST2 có giá trị tiên lượng tử vong do tim mạch và do mọi nguyên nhân tốt hơn NT-proBNP trong thời gian theo dõi 1 năm ở bệnh nhân suy tim mạn.

Với biến cố nhập viện do suy tim, đây vừa là biến cố tiên lượng vừa là yếu tố tác động đến tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn. Trong nghiên cứu chỉ có giá trị sST2 tăng có ý nghĩa tiên lượng độc lập. Khi so sánh giá trị của sST2 và NT- proBNP bằng chỉ số AUC thì sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Như vậy, sST2 có giá trị tiên lượng tốt hơn NT-proBNP trong tiên đoán nguy cơ nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim mạn tại một thời điểm.

Như vậy, với cả 3 tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu là nhập viện do suy tim, tử vong do tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân suy tim mạn, sST2 là yếu tố tiên lượng độc lập và tốt hơn so với NT-proBNP trong thời gian theo dõi 1 năm. NT-proBNP tại một thời điểm còn nhiều hạn chế về tiên lượng, vai trò của NT- proBNP rõ ràng hơn khi theo dõi nối tiếp hay lúc ra viện như trong các khuyến cáo, hướng dẫn. Điều này cũng tương đồng với các nghiên cứu với các đối tượng suy tim mạn khác nhau tại Châu Á, Châu Âu và Hoa Kỳ.

4.4.4.2 Phối hợp sST2 và NT-proBNP trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân

Phối hợp nhiều yếu tố bao gồm các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và đặc biệt là các dấu ấn sinh học để tiên lượng tốt hơn các biến cố trong suy tim mạn là vấn đề đáng quan tâm. Trong nghiên cứu, chỉ số thống kê C của mô hình phối hợp 2 dấu ấn sinh học này cao hơn có ý nghĩa thống kê so với khi sử dụng riêng lẻ NT-proBNP hay sST2 (với p < 0,0001 và p = 0,031 tương ứng). Các nghiên cứu của Hanna K Gaggin (2014), Sebastian Sobczak (2014) Su-Dan Xu và Heng-Chen Yao (2015) cũng cho thấy sST2 gia tăng giá trị tiên lượng khi phối hợp với NT-proBNP hay các