Bảng 3.11. Mối liên quan giữa đột biến genEGFR với vị trí u
N | Phát hiện đột biến | p | |||
n | % | ||||
Vị trí u | Phải | 38 | 9 | 23,7 | 0,773 |
Trái | 30 | 5 | 16,7 | ||
Hai bên | 3 | 0 | 0 |
Có thể bạn quan tâm!
-
Các Con Đường Truyền Tín Hiệu Nội Bào Khởi Nguồn Từ Egfr -
Đặc Điểm Lâm Sàng Và Cận Lâm Sàng Của Bệnh Nhân Utpbmv -
Đặc Điểm Vị Trí Và Phương Pháp Lấy Mẫu Bệnh Phẩm -
Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy tại Bệnh viện Bạch Mai - 7 -
Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy tại Bệnh viện Bạch Mai - 8
Xem toàn bộ 67 trang tài liệu này.
Nhận xét: U phổi phải có tỷ lệ đột biến gen EGFR cao hơn u phổi trái (23,7% so với 16,7%. Không thấy đột biến gen EGFR trong những trường hợp u ở hai bên phổi. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,773).
CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Trong 104 đối tượng nghiên cứu, độ tuổi trung bình là 63,0 ± 9,5. Trong đó, độ tuổi trên 60 chiếm 68,5%. Đây là lứa tuổi nguy cơ tiếp xúc và thời gian tích lũy với các yếu tố bệnh sinh kéo dài hơn so với nhóm tuổi thấp hơn. Kết quả này cũng tương đương với nghiên cứu của Vũ Văn Thịnh (2014) và Nguyễn Quang Trung (2017) lần lượt là 61,6 ± 11,1 và 63,8 ± 10,6 [13,12]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy, tỷ lệ nam chiếm 87,5%, gấp 7 lần nữ. Tỷ lệ này cao hơn so với các nghiên cứu của Vũ Văn Thịnh (2014) và Nguyễn Quang Trung (2018) lần lượt là 1 và 1,2 [13,12].
Kết quả khác cho thấy bệnh nhân có tỷ lệ hút thuốc lá tương đối cao là 56,7%. Điều này cũng phù hợp với khẳng định thuốc lá là một yếu tố bệnh sinh trong bệnh ung thư phổi và nam giới có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn nữ. Mặt khác, có một tỷ lệ không nhỏ khoảng 18% bệnh nhân có tiền sử gia đình có người mắc ung thư phổi hoặc các loại ung thư khác.
Bảng 3.2 cho thấy bệnh nhân UTPBMV vào viện với các triệu chứng lâm sàng đa dạng, chủ yếu là các triệu chứng của cơ quan hô hấp như ho khan hoặc ho ra máu, khó thở, đau tức ngực chiếm 61,5%. Kết quả trên tương đồng so với nghiên cứu trên 152 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của tác giả Nguyễn Thị Lan Anh năm 2017, các triệu chứng hô hấp là thường gặp nhất chiếm 65,0% [2].
Nghiên cứu cũng cho thấy có một tỷ lệ không nhỏ, khoảng 19,2% bệnh nhân tình cờ phát hiện khối u phổi khi khám sức khỏe định kỳ. Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của Bùi Chí Viết tại TP. Hồ Chí Minh năm 2010 cho thấy có 6,56% bệnh nhân tình cờ phát hiện u phổi khi khám định kỳ [4]. Do đó, cần chủ động khám sàng lọc cho những đối tượng có yếu tố nguy cơ cao giúp phát hiện bệnh ở những giai đoạn sớm, tiên lượng điều trị tốt hơn.
Tiếp sau là các triệu chứng của cơ quan di căn chiếm 15,5%, bao gồm: di căn hạch, di căn cơ quan (tràn dịch màng phổi, màng tim, đau xương khớp, đau đầu, chóng mặt hoặc có các dấu hiệu thần kinh khu trú…). Ngoài ra, ở bệnh nhân ung thư phổi, triệu chứng toàn thân với biểu hiện mệt mỏi, sốt không rõ nguyên nhân hay chán ăn, sút cân… cũng có thể thấy với tỷ lệ khoảng 3,8%.
Như vậy, các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân UTPBMV đa dạng và phức tạp tương tự với các đặc điểm của UTPKTBN nói chung. Khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, các triệu chứng xuất hiện càng nhiều, biểu hiện di căn nhiều cơ quan, tiên lượng nặng.
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
4.1.2.1. Vị trí sinh thiết mẫu bệnh phẩm
Các mẫu sinh thiết tại phổi (u nguyên phát) chiếm tỷ lệ cao 86,5%, vị trí mẫu sinh thiết tại các vị trí di căn (u thứ phát) ít hơn có tỷ lệ 13,4%. Vị trí được sinh thiết phụ thuộc vào thời điểm giai đoạn chẩn đoán và vị trí của u. Ở giai đoạn sớm u được lấy từ vị trí u nguyên phát tại phổi. Giai đoạn muộn hơn thì có thể lấy tại vị trí di căn nếu vị trí di căn dễ tiếp cận hơn. Bởi phổi có đặc điểm khác các cơ quan khác đó là luôn di động theo nhịp thở nên việc sinh thiết không phải luôn dễ dàng. Mẫu bệnh phẩm xét nghiệm gen EGFR có thể được lấy từ khối u trong quá trình phẫu thuật hoặc sinh thiết chẩn đoán. Mặc dù phẫu thuật cho phép lấy được mẫu mô u với số lượng và chất lượng tốt nhưng chỉ 20-25% bệnh nhân ung thư phổi còn có chỉ định phẫu thuật và liệu pháp TKI chỉ được chỉ định khi bệnh ở giai đoạn tiến triển. Do đó, hầu hết các trường hợp, chẩn đoán dựa vào phân tích một mẫu mô sinh thiết nhỏ hoặc mẫu tế bào học [17].
4.1.2.2. Đặc điểm mô bệnh học
Trong nghiên cứu của chúng tôi có hai loại mô bệnh học là UTBM vảy và UTBM tuyến vảy, trong đó loại UTBM vảy chiếm đa số với tỷ lệ 94,2%.
4.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR
Kết quả xét nghiệm cho thấy có 15/104 (chiếm 14,4%) trường hợp phát hiện đột biến gen EGFR thấp hơn so với tỉ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMV theo nghiên cứu của Dương Thanh Hiền (2020) là 18,2% (N=11) [5], kết quả này cũng thấp hơn so với tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTPBMT theo các nghiên cứu: của Nguyễn Quang Trung (2018) tỉ lệ đột biến là 58,1% [12], của Mai Trọng Khoa (2016) trên 479 bệnh nhân ung thư phổi tại bệnh viện Bạch Mai, tỉ lệ đột biến là 41,6%. Kết quả này phù hợp với nhận định rằng UTPBMV có tỷ lệ đột biến EGFR thấp hơn so với UTPBMT.
Tuy nhiên, kết quả này cao hơn một số nước trong khu vực Châu Á về tỉ lệ đột biến ở loại UTPBMV: nghiên cứu của Shuo Li và cộng sự tại Trung Quốc (2021), cho thấy tỉ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân có mô bệnh học loại tuyến vảy là 2,26% [31], nghiên cứu khác của Ying Sun và công sự cho thấy tỉ lệ đột biến là 6,92% (N=1395) [48], nghiên cứu tại Ấn Độ của Joshi (2017) ở bệnh nhân UTPBMV cho thấy tỉ lệ có đột biến gen là 4,54% [28]. Một nghiên cứu khác của Genova và cộng sự trên 225 bệnh nhân UTPKTBN ở Bungari từ năm 2012 đến năm 2014, trong số 89 bệnh nhân UTPBMV có 3 bệnh nhân có đột biến EGFR (3,37%) [24].
Sự khác biệt này có thể được giải thích là do tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân trong các nghiên cứu trên và nghiên cứu của chúng tôi không đồng nhất nhưng cũng có thể do sự khác biệt về hệ gen giữa các quần thể dân số khác nhau. Ngoài ra, phương pháp xét nghiệm đột biến gen khác nhau (giải trình tự gen, Real time PCR, PCR kết hợp lai đầu dò, …) cũng có thể sẽ ảnh hưởng đến kết quả phân tích.
Bảng 3.12. Tổng hợp dữ liệu tỉ lệ đột biến gen EGFR theo một số nghiên cứu
Nghiên cứu | Năm | Quốc gia | EGFR Tỉ lệ/% | ||
Tuyến | Kang. SM và cs [29] | 2007 | Hàn Quốc | 11/25 | 44 |
Mai Trọng Khoa và cs [11] | 2016 | Việt Nam | 199/479 | 41,6 | |
Nguyễn Quang Trung [12] | 2018 | Việt Nam | 61/105 | 58,1 | |
Vảy | Genova và cs [24] | 2014 | Bungari | 3/89 | 3,4 |
Joshi và cs [28] | 2017 | Ấn Độ | 29/639 | 4,5 | |
Ying Sun và cs [48] | 2018 | Trung Quốc | 96/1395 | 6,9 | |
Nghiên cứu của chúng tôi | Việt Nam | 15/104 | 14,4 |
Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy các đột biến gen EGFR đóng vai trò bệnh sinh và đáp ứng hiệu quả của điều trị đích trong ung thư phổi biểu mô tuyến, trong đó đột biến xóa đoạn ở exon 19 và đột biến điểm (L858R) ở exon 21 là hai dạng thường gặp nhất (khoảng 85 – 90%), làm tăng hoạt tính tyrosin kinase của EGFR, tăng cường các tín hiệu nội bào liên quan tới tăng sinh, giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào [4]. Bên cạnh đó, các đột biến nguyên phát kháng thuốc TKI như đột biến T790M và một số đột biến chèn đoạn ở exon 20 gặp với tỷ lệ nhỏ 1 – 2% [36,53].
Kết quả của chúng tôi tại hình 3.3 cho thấy, trong 17 đột biến phát hiện được ở 15 bệnh nhân (2 bệnh nhân mang 2 đột biến), đột biến mất đoạn exon 19 chiếm đa số với 47,1% (E746_A750del, E746_T751delinsVA, …), tiếp đến là các đột
biến điểm trên exon 21 (L858R) chiếm 35,3% các đột biến trên exon 20 (T790M) ít gặp hơn với tỷ lệ 17,6% và không gặp đột biến trên exon 18 (Bảng).
Bảng 3.13. Phân bố đột biến gen EGFR theo một số nghiên cứu
Tỷ lệ đột biến | Exon 18 | Exon 19 | Exon 20 | Exon 21 | |
Genova và cs (2014) [24] | 3,4% | - | 25,0% | 25,0% | 50,0% |
Joshi và cs (2017) [28] | 4,5% | - | 51,7% | 3,4% | 44,8% |
Ying Sun và cs (2018) [48] | 6,9% | - | 37,5% | 5,3% | 41,5% |
Nghiên cứu của chúng tôi | 14,4% | 0 | 47,1% | 17,6% | 35,3% |
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2/15 bệnh nhân có mang cùng lúc 2 đột biến của gen EGFR (chiếm tỷ lệ 13,3%). Trong đó 1 trường hợp mang đồng thời một loại đột biến gen nhạy cảm với TKI (L858R) và một đột biến gen kháng TKI (T790M). Cùng với tỷ lệ đột biến trên exon 20 so sánh giữa các nghiên cứu trong Bảng 3.9 có thể nhận định xu hướng gia tăng của tỷ lệ đột biến kháng thuốc TKI.
Như vậy, đột biến gen EGFR chiếm một tỷ lệ nhỏ ở bệnh nhân UTPKPTBN loại biểu mô vảy.
4.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT BIẾN GEN
EGFR
4.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh nhân
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có độ tuổi từ 30 đến 81, trong số 15 bệnh nhân có đột biến, có 7 bệnh nhân dưới 60 tuổi (46,7%) gần tương đương với nhóm trên 60 (53,3%) kết quả này cũng tương đồng với nghiên cứu của Ying Sun (2018), trong số nhóm có đột biến gen EGFR, tỷ lệ ở nhóm dưới 60 tuổi và trên 60 tuổi lần lượt là 48,9% và 51,1% [48]. Kết quả của chúng tôi khác với kết quả từ nghiên cứu của Sacher (2016) trên 2237 bệnh nhân UTPKPTBN cho
thấy đột biến gen EGFR hay gặp hơn ở người trẻ và thường có tiên lượng xấu [42]. Cũng theo tác giả này, nguyên nhân gây ung thư phổi ở bệnh nhân trẻ tuổi liên quan nhiều tới các đột biến gen như EGFR, ALK, ROS1… do vậy khi chẩn đoán đột biến gen ở bệnh nhân trẻ tuổi thì cần xét nghiệm nhiều gen cùng một thời điểm và phác đồ điều trị cũng cần phải thay đổi so với các bệnh nhân lớn tuổi.
Kết quả cũng cho thấy tình trạng đột biến gen EGFR có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p =0,03) về giới tính, tỷ lệ đột biến ở nữ cao hơn ở nam (46,2% so với 9,9%). Nhiều nghiên cứu cũng khẳng định kết quả trên. Kết quả này tương tự so với các nhận định về mối liên quan giữa giới tính và tình trạng đột biến gen ở bệnh nhân UTPKTBN nói chung. Tác giả Wu (2011) khi nghiên cứu trên 327 bệnh nhân UTPKPTBN cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR là 52,0%, gặp nhiều hơn ở nữ giới (p < 0,001) [53] .Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan Anh (2017) cũng cho thấy khả năng có đột biến gen EGFR ở nữ giới cao gấp 2,94 lần so với nam giới [2].
Kết quả Bảng 3.5 nhận thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ đột biến EGFR với tiền sử hút thuốc lá: trong nhóm đối tượng không hút thuốc lá tỷ lệ đột biến EGFR không có sự khác biệt so với nhóm hút thuốc lá (13,3% so với 15,3%, p=0,782). Nghiên cứu của Cheung (2020) trên 191 bệnh nhân UTPBMV cho thấy: trong tổng số 4 trường hợp có đột biến gen EGFR có 3 trường hợp chưa từng hút thuốc lá [18]. Điều này khác so với kết quả của các nghiên cứu về mối liên hệ giữa tiền sử hút thuốc lá và tình trạng đột biến gen ở bệnh nhân UTPBMT. Nghiên cứu của Wu (2011); Nguyễn Thị Lan Anh (2017) tỷ lệ đột biến gen EGFR ở người không hút thuốc nhiều hơn so với người hút thuốc [53,2].
Kết quả ở Bảng 3.6 cũng cho thấy không có sự khác biệt về vị trí hay phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm xét nghiệm giữa nhóm phát hiện đột biến và nhóm không phát hiện đột biến gen EGFR (p>0,05). Kết quả này tường đồng với các nhận định về mối liên hệ giữa tiền sử hút thuốc lá và tình trạng đột biến gen ở bệnh nhân UTPBMT. Như trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan Anh (2017) cho thấy không có sự khác biệt về vị trí hay phương pháp lấy mẫu [2].
Như vậy, với UTPBMV đột biến EGFR thường gặp hơn ở nhóm bệnh nhân nữ. Tuy nhiên, khác với UTPBMT, không có sự khác biệt giữa tỷ lệ đột biến gen EGFR liên quan đến nhóm tuổi và tiền sử hút thuốc.
4.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen EGFR với tình trạng bệnh
Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định UTPBMV dựa trên kết quả mô bệnh học. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, trong số bệnh nhân ung thư biểu mô vảy, 15/98(15,3%) trường hợp phát hiện đột biến EGFR. Kết quả này thấp hơn nghiên cứu PIONEER (2014) báo cáo tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến Việt Nam là 64,2% [44]. Tuy nhiên kết quả này cao hơn so với nghiên cứu của Ying Sun (2018) cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR trong nhóm ung thư biểu mô vảy khoảng 6,92% (N=1395) [48]. Sự khác biệt ở cách chọn mẫu, chủng tộc nghiên cứu cũng như phương pháp xét nghiệm đột biến gen.
Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô tuyến vảy về tỷ lệ đột biến EGFR do cỡ mẫu của hai nhóm khá chênh lệch, tất cả bệnh nhân có đột biến trong nghiên cứu đều là ung thư biểu mô vảy. Tuy nhiên có thể thấy xu hướng gia tăng đột biến ở nhóm bệnh nhân có kết quả ung thư biêu mô vảy (14,4%) so với ung thư biểu mô tuyến vảy (0%). Tác giả Genova (2011) cũng cho thấy kết quả tương tự, tỷ lệ đột biến gen EGFR nhiều hơn ở ung thư phổi biểu mô vảy [24]. Các bệnh nhân có mô bệnh học ở mức độ biệt hóa cao thì thường có đột biến gen EGFR nên tiên lượng đáp ứng với TKI tốt hơn các bệnh nhân khác. Điều này cũng tương tự với giả thuyết của Yoshida (2015) về vai trò của phân loại giải phẫu bệnh và mối liên quan với tiên lượng đối với bệnh nhân UTPKPTBN điều trị bằng TKI [55].
Xét về mối liên quan giữa đột biến với giai đoạn bệnh, chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ đột biến gen ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IV so với nhóm bệnh nhân các giai đoạn còn lại. Nhận xét này phù hợp với kết quả của Y. Liu và cs (2016) không thấy mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với giai đoạn bệnh [33]. Từ đó có thể thấy đột biến gen đã xuất hiện từ rất sớm, ảnh hưởng tới tiên lượng và điều trị bệnh.