Điều Trị Ung Thư Biểu Mô Tế Bào Gan Bằng Phương Pháp Xạ Trị Trong Chọn Lọc

Ghép gan là phương pháp ngày càng được ưa chuộng bởi những ưu điểm của nó. Trên thế giới, có rất nhiều tiêu chuẩn trong việc lựa chọn cho bệnh nhân ghép gan trong đó tiêu chuẩn Milan là tiêu chuẩn thường được sử dụng với tỉ lệ sống sót sau 5 năm là 75%[50]. Tuy nhiên ở phần lớn các trung tâm điều trị ở châu Á (trong đó có bệnh viện Bạch Mai) thì nguồn cung cấp tạng cho bệnh nhân UTBMTBG là rất thấp nên phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên.

Phá hủy tại chỗ cũng là một trong các phương pháp điều trị triệt căn cho HCC. Phương pháp này phá hủy khối u bằng tiêm cồn hoặc nhiệt của sóng cao tần. Các trường hợp UTBMTBG có kích thước dưới 5cm và tối đa 3 khối u là những chỉ định rất tốt cho các phương pháp phá hủy tại chỗ[8]. Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanol injection therapy-PEIT) là phương pháp phá hủy khối u tại chỗ được sử dụng rộng rãi vào những năm 90 của thế kỉ trước. Tuy nhiên, những năm gần đây, phương pháp này đã được thay thể rộng rãi bằng kĩ thuật đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency ablation

– RFA).

Một phương pháp phá hủy khối u tại chỗ quan trọng khác: nút mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization-TACE) được chỉ định đối với nhóm bệnh nhân HCC giai đoạn tiến triển không có khả năng phẫu thuật, có chức năng gan tốt và không có tổn thương lan rộng, không có huyết khối tĩnh mạch cửa. Nguyên tắc của TACE dựa vào việc gây tắc động mạch nuôi khối u gan bằng các hóa chất có tác dụng gây độc tế bào như 5-FU, 5-FUDR, cisplatin, doxorubicin, thường có trộn với lipiodol tạo thành một nhũ dịch gồm các giọt nhỏ lipiodol bao bọc quanh hóa chất[8]. TACE được xem là một phương pháp điều trị an toàn với ít biến chứng nghiêm trọng.

Việc sử dụng các hạt vi cầu gắn các chất phóng xạ qua đường động mạch gan vào khối u (kĩ thuật xạ trị trong chọn lọc SIRT - Selected Internal Radiothreapy) là phương pháp điều trị tại chỗ phá huỷ khối u vừa hạn chế được độc tính tới nhu mô gan lành. Nội dung cụ thể hơn về biện pháp SIRT sẽ được chùng tôi đề cập riêng mục 1.2.

Bên cạnh đó, không thế không nhắc đến phương pháp điều trị đích và điều trị miễn dịch bằng kháng thể đơn dòng, một phương pháp mới và đầy triển vọng. Khác với phương pháp đích (tác động trực tiếp vào tế bào ung thư),

phương pháp điều trị miễn dịch tác động gián tiếp vào tế bào ung thư thông qua tế bào T. Có thể sử dụng phương pháp này cho những bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn đi căn không thể áp dụng các phương pháp khác hay phối hợp cùng lúc với các phương pháp điều trị khác.

1.2. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP XẠ TRỊ TRONG CHỌN LỌC – SELECTIVE INTERNAL RADIOTHERAPY (SIRT)‌

1.2.1. Nguyên lý

Trong bệnh UTBMTBG, khối u được nuôi dưỡng bởi các nhánh động mạch gan (90%) và tĩnh mạch cửa (10%)[8]. Ở Việt Nam, đa số ung thư được phát hiện ở giai đoạn tiến triển và giai đoạn muộn.Vào thời điểm chẩn đoán có khoảng trên 70% bệnh nhân không thể áp dụng các phương pháp điều trị triệt căn[55].Vì vậy, các phương pháp can thiệp tại chỗ đóng vai trò rất quan trọng. Hai phương pháp can thiệp tại chỗ phổ biến hiện nay là nút mạch hoá chất, bằng cách đưa ống thông (catheter) vào động mạch đùi, từ đó ống thông được đưa đến động mạch nuôi khối u gan, sau đó bơm hoá chất vào trong khối u và tiến hành nút tắc động mạch này và phương pháp xạ trị trong chọn lọc (Selective Internal Radiotherapy: SIRT) hay còn gọi là phương pháp tắc mạch phóng xạ (Radio Embolization: RE) dựa trên nguyên tắc của kỹ thuật nút hóa chất động mạch qua catheter (TACE).

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 70 trang tài liệu này.

Phương pháp xạ trị trong chọn lọc này người ta thay thế hoá chất bằng các hạt vi cầu phóng xạ 90Y, sau khi đặt ống thông chọn lọc vào động mạch nuôi u gan, các hạt vi cầu được bơm qua ống thông sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u gây tắc mạch, cắt hoặc làm giảm nguồn dinh dưỡng nuôi khối u gan[8]. Mặt khác bức xạ beta của 90Y với mức năng lượng thấp (0,93MeV) do các đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi cầu phát ra sẽ tiêu diệt tế bào ung thư gan chọn lọc, ít đến tổ chức lành xung quanh khối u gan[9]. Phương pháp xạ trị trong chọn lọc (SIRT) được minh chứng là có hiệu quả tốt, an toàn và ít biến chứng.

Hình 1.2: Tiêm truyền hạt vi cầu phóng xạ 90Y vào động mạch nuôi khối u gan‌

(Nguồn Mai Trọng Khoa (2012), Y học hạt nhân, Nhà xuất bản Y học Hà Nội)

1.2.2. Dược chất phóng xạ

a) Hạt vi cầu phóng xạ 90Y

Hiện nay, có hai loại phóng xạ có thể được sử dụng trong thực hành lâm sàng là vi cầu thủy tinh TheraSpheres và vi cầu nhựa SIR-Spheres. Các vi cầu nhựa và thủy tinh khác nhau về lượng phóng xạ trên mỗi vi cầu và số lượng vi cầu được cho phép đưa vào và phép đo liều lượng. Trên các hạt vi cầu này được phủ bởi đồng vị phóng xạ 90Y (Ytrium - 90; 90Y), vì vậy có tên gọi là hạt vi cầu phóng xạ 90Y.

Hạt vi cầu phóng xạ 90Y có đường kính 32µ (20 - 40µm), thời gian bán rã vật lý (T1/2) là 64,1 giờ, phát tia beta với mức năng lượng 0,93MeV và đi trong mô (quãng chạy trong tổ chức) khoảng từ 2mm đến 11mm[9].

Hình 1.3: Hạt vi cầu 90Y và bình chứa‌

(Nguồn Mai Trọng Khoa (2012), Y học hạt nhân, Nhà xuất bản Y học Hà Nội)

b) 99mTc – MAA (macroaggregated albumin)

Dược chất phóng xạ 99mTc – MAA ở dạng keo hạt có trọng lượng phân tử nặng. Khi các hạt keo này đi từ động mạch vào vi mạch trong gian bào, do nặng nên đọng lại ở đó gây tắc nghẽn tạm thời mạch máu, nhờ đó có thể ghi hình chẩn đoán. Nó có đường kính 10µm - 100µ, có thời gian bán rã vật lý là 6,01 giờ và phát tia gamma với mức năng lượng 140 keV[9].

1.2.3. Chỉ định và chống chỉ định

a) Chỉ định

SIRT được chỉ định cho các bệnh nhân ung thư gan nguyên phát, thứ phát đã thất bại với các phương pháp điều trị khác như tái phát sau phẫu thuật, nút mạch, đốt sóng cao tần…, đặc biệt những bệnh nhân không phẫu được, bệnh nhân từ chối phẫu thuật và cả ung thư khác di căn vào với thời gian sống thêm trung bình là 23,9 ± 2,4 tháng [54]. Trong đó:

- Tổng trạng bệnh nhân còn tốt: PS 0-2 hoặc Karnopsky ≥70.

- Chức năng gan còn bù (Child Pugh A, B).

- Shunt gan - phổi <20% trên xạ hình shunt gan phổi với 99mTc-MAA.

- Tiên lượng thời gian sống của bệnh nhân > 1 tháng.

b) Chống chỉ định

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2020[8]

- Chống chỉ định tuyệt đối

 Có shunt gan - phổi >20%

 Trào ngược hạt phóng xạ vào các động mạch mạch cấp máu nuôi dưỡng dạ dày ruột, tụy tạng mà không thể kiểm soát trước bằng nút coils.

 Dị ứng thuốc cản quang.

- Chống chỉ định tương đối

 Các bệnh nhân trước đó đã có xạ trị vào vùng gan.

 Cổ trướng tự do hoặc có dấu hiệu của suy gan mất bù.

 Có tắc nghẽn đường mật, huyết khối toàn bộ thân tĩnh mạch cửa.

 Các chống chỉ định liên quan đến can thiệp mạch: suy thận, rối loạn đông máu.

 Tiên lượng thời gian sống của bệnh nhân < 1 tháng. Bệnh nhân có di căn ngoài gan, có dấu hiệu dọa vỡ khối u gan nguyên phát.

 Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

1.2.4. Các biến chứng và xử lý

Ưu điểm nổi bật của phương pháp này là tạo ra liều chiếu xạ cao tại khối u trong khi các tổ chức gan lành xung quanh chịu liều chiếu xạ thấp, vì vậy ít gây tác dụng phụ và biến chứng khi điều trị. Tác dụng phụ thường gặp nhất sau khi xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng xạ 90Y là mệt mỏi (54-61%), đau bụng (23-56%), buồn nôn, nôn (20-32%) và sốt nhẹ (3-12%) thường chỉ kéo dài vài giờ[33, 47, 49]. Giảm bạch cầu lympho từ nhẹ đến trung bình cũng thường được thấy sau xạ trị chọn lọc nhưng lại không liên quan đến việc tăng mắc các bệnh nhiễm trùng[27]. Đặc biệt, nếu sai sót trong quá trình khảo sát đánh giá sự thông động- tĩnh mạch của khối u và các cơ quan lân cận thì liều bức xạ có thể gây ra các hậu quả nặng như viêm túi mật[27], loét đường tiêu hóa [28, 42], viêm phổi[37] và nhiễm độc gan (REILD). Đặc biệt hội chứng sau tắc mạch (sốt, đau vùng gan, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn, tăng men gan) có thể gặp nhưng thường ít và nhẹ nhàng hơn so với TACE. Thuốc giảm đau hạ sốt, ức chế bơm proton, corticoid, kháng sinh thường được chỉ định để dự phòng biến chứng sau can thiệp[8].

1.2.5. Shunt gan phổi (lung shunt fraction – LSF)

a) Khái niệm

Về mặt lí thuyết, khi đưa các hạt vi cầu phóng xạ 90Y vào động mạch nuôi khối u gan, các hạt này sẽ bị tắc nghẽn lại ở đoạn cuối cùng trong động mạch nuôi u. Tuy nhiên, bởi vì đặc tính cơ bản của ung thư là tăng sinh mạch nên có hiện tượng hình thành các luồng thông mạch máu. Shunt gan – phổi là hiện tượng có luồng thông mạch máu từ gan lên phổi. Liều tia xạ tới phổi có thể tăng đáng kể khi luồng thông này lớn. Vì vậy, để dự đoán điều này, trong xạ trị chiếu trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng xạ 90Y, ở pha 1 tiến hành chụp xạ hình gan phổi với 99mTc – MAA. Shunt gan - phổi được ước tính bằng tỉ lệ giữa hoạt độ phóng xạ ở phổi với tổng hoạt độ phóng xạ ở phổi và gan. Nói cách khác, shunt gan-phổi là phần nhỏ của các hạt 99mTc – MAA đi vào phổi do luồng thông mạch máu gan – phổi. Vì vậy, việc tính toán shunt gan – phổi

ngoài việc là thông số quan trọng trong hiệu chỉnh liều Y-90 mà còn giảm thiểu biến chứng lên phổi[35].

b) Hình ảnh

Thông thường, shunt gan – phổi được tính toán bằng cách sử dụng công thức tính toán giữa hoạt độ phóng xạ ở phổi với hoạt độ phóng xạ ở gan và phổi[8]. Hoạt độ phóng xạ này được xác định bằng kĩ thuật SPECT với 99mTc

– MAA mô tả độ tập trung của các hạt 99mTc – MAA ở nhu mô gan và phổi. Nhược điểm của kĩ thuật này là không xác định được chính xác thể tích quan tâm và ước tính thấp các thông số cần thiết [31].Hơn nữa, sự hấp thu 99mTc – MAA trong vòm gan có thể đưa số lượng phóng xạ vào đáy phổi và gây sai lệch trong quá trình tính toán[56]. Một phương pháp khác đánh giá hình ảnh shunt gan – phổi là SPECT / CT, nó ưu điểm hơn SPECT ở chỗ cung cấp thông tin về thể tích với hình ảnh 3D cho phép xác định chính xác cấu trúc giải phẫu gan, phổi và các các cấu trúc khác. Hiện nay, 99mTc – MAA SPECT/CT được khuyến cáo sử dụng để mô phỏng phân bố hạt vi cầu gắn 90Y. 99mTc – MAA SPECT/CT sau điều trị cần được đối chiếu với SPECT thông thường[18]. Một vài nghiên cứu cho thấy 99mTc – MAA SPECT/CT tương quan tốt với SPECT trong đánh giá chỉ số giữa khối u và gan lành có giá trị phát hiện các vị trí bắt xạ ngoài gan để phân tầng tổn thương các cơ quan lành do xạ trị[23] Nghiên cứu của tác giả Mai Hồng Sơn, Nguyễn Bình An và Lê Ngọc Hà trên 52 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát được điều trị xạ trị chiếu trong chọn lọc tại bệnh viện 108 cho thấy 99mTc – MAA SPECT/CT tương đồng với SPECT , xác định chính xác thể tích u điều trị (loại bỏ vùng hoại tử)[18].

Hình 1.4: Hình ảnh shunt gan – phổi hai kĩ thuật SPECT và SPECT/CT (Nguồn Mike F.Goergiou, Russ A.Kuker, Matthew T.Studenski, 2021[22])‌

c) Vai trò

Shunt gan – phổi là thông số quan trọng trong hiệu chỉnh liều Y-90. Nếu tỉ lệ bắt giữ phóng xạ ở phổi > 10% cần giảm liều 90Y và nếu >20% thì có chống chỉ định điều trị bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc[8].

Bên cạnh đó việc tính toán shunt gan – phổi sẽ giúp làm hạn chế liều bức xạ tới phổi, qua đó hạn chế biến chứng viêm phổi do tia xạ với biểu hiện chủ yếu là rối loạn thông khí hạn chế[44]. Đây là biến chứng hiếm gặp nhưng nặng của SIRT, thường xảy ra sau 1 đến 6 tháng sau khi điều trị[37]. Tỉ lệ gặp dưới 1% nếu tuân thủ chặt chẽ quy trình điều trị[8]. Xác suất bị viêm phổi do bức xạ tăng lên khi có trên 15% các hạt vi cầu 90Y được bơm vào cơ thể di chuyển tới phổi[25, 37, 40]. Do vậy, SIRT chống chỉ định khi có shunt gan phổi dẫn đến mức độ phơi nhiễm phóng xạ ở phổi trên 30Gy hoặc 50Gy trong một lần điều trị hoặc trong nhiều đợt điều trị tương ứng[48]. Xử trí thường là đảm bảo thông khí (thở oxy), khí dung corticosteroid, giảm đau và điều trị triệu chứng kèm theo nếu có.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, SIRT là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn, ít tác dụng phụ nghiêm trọng đặc biệt hiệu quả ở nhóm bệnh nhân không thể phẫu thuật và hóa trị không có kết quả. Đối với những bệnh nhân HCC không đủ điều kiện ghép gan, trong một số trường hợp, SIRT có thể làm giảm kích thước khối u, giảm giai đoạn bệnh giúp bệnh nhân trở thành đối tượng được cho phép[38]. Bên cạnh đó, trong một số nghiên cứu, khi so sánh xạ trị chiếu trong chọn lọc (SIRT) với nút mạch bằng hóa chất (TACE) đã cho thấy SIRT có thời gian tiến triển bệnh lâu hơn[46].

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC‌

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về điều trị UTBMTBG bằng xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng xạ 90Y. Theo Joseph Ralph Kallini và cộng sự (2017), một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện trên 428 đối tượng mắc UTBMTBG từ năm 2004 đến năm 2011 cho thấy giá trị shunt gan phổi có mối liên quan có ý nghĩa thống kê (p<0,05) nhưng yếu với đặc điểm AFP, albumin, và xâm lấn tĩnh mạch cửa[34]. Một nghiên cứu của Mohammad Elsayed và cộng sự (2019) theo dõi 653 BN trong số đó khối u gan là UTBMTBG là 368 người, ung thư trực tràng ở 112 người, ung thư vú là 27 người và các khối u ác

tính di căn khác là 79 người cho kết quả: tỉ lệ shunt gan – phổi trung bình đối với các trường hợp ung thư gan thứ phát là 7,4% thấp hơn đang kể so với shunt gan-phổi trung bình là 11,7% đối với các trường hợp ung thư gan nguyên phát (p=0,0001)[29].

Tại Việt Nam, tháng 12/2013 phương pháp này được đưa vào điều trị cho bệnh nhân UTBMTBG và chỉ có 2 cơ sở y tế lớn là Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 triển khai thực hiện phương pháp này. Hiện nay đã có thêm nhiều bệnh viện và cơ sở y tế có thể triển khai thực hiện kĩ thuật này. Theo Mai Trọng Khoa và cộng sự đã nghiên cứu trên 100 BN UTBMTBG nằm trong đề tài cấp Nhà nước “Nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng xạ Resin Y -90 và kĩ thuật định lượng PIVKA –II, AFP, AFP – L3 trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” cho thấy đây là phương pháp điều trị có hiệu quả, an toàn, đặc biệt với các khối u lớn và ở giai đoạn không còn chỉ định phẫu thuật, thời gian sống thêm trung bình ở nhóm bệnh nhân theo dõi trên 3 tháng là 18,4 ± 0,5 tháng, giá trị shunt gan – phổi trung bình là 4,2 ± 2,9%, giá trị nhỏ nhất là 1,2% và giá trị lớn nhất là 13,9%[10-12]. Theo Nguyễn Duy Anh, Phạm Văn Thái và cộng sự nghiên cứu trên 44 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan trước xạ trị trong chọn lọc bằng hạt vi cầu phóng xạ Y-90 ở Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2019 đến năm 2021 cho kết thấy giá trị shunt gan – phổi có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa đặc điểm giới của bệnh nhân, mức độ xơ gan, kích thước khối u, mức độ tăng sinh mạch của khối u và bước đầu nhận định chưa thấy có mối liên quan có ý nghĩa giữa giá trị shunt gan-phổi và đáp ứng với SIRT[1].