Tỷ Lệ Đột Biến Hiv Kháng Thuốc Và Mức Độ Kháng Thuốc Arv Tại T2

với kết quả của các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PK thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc. Phần đa các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 phòng khám thực hiện nghiên cứu đều đạt mục tiêu của WHO, trừ chỉ số tái khám đúng hẹn tại phòng khám Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hải Dương và tại Trung tâm y tế quận 10 năm 2012 là không đạt mục tiêu của WHO (69,6% và 76%) (bảng 3.8). Các bệnh nhân đều được kê đơn theo hướng dẫn của Bộ Y tế, thuốc ARV được cung ứng liên tục, đáp ứng đủ nhu cầu không để tình trạng không có thuốc gây gián đoạn điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân có số lần tái khám đúng hẹn trên 80% chiếm 95,1% (bảng 3.21). Phần đa bệnh nhân đạt mức tuân thủ điều trị cao trên 90% (bảng 3.22). Như vậy có thể thấy là việc thực hành trong chương trình điều trị ARV đã có tác động tích cực đối với tỷ lệ đạt được dự phòng HIV kháng thuốc ở mức cao và tỷ lệ có đột biến HIV kháng thuốc thấp.

Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công trong nghiên cứu của chúng tôi (84,8%) cao hơn trong một số nghiên cứu khác và cũng tương đồng với một số báo cáo khác.Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới năm 2012 về HIV kháng thuốc trong giai đoạn 2007 - 2010, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công ở Anh là 87,7% vào năm 2008; 85,7% tại Trung Quốc ; 89,6% tại Nigeria ; ở các nước Đông Nam Á là 71,4%, Tây và Trung Phi là 59,9%, Đông Phi là 79,4%[101].

Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (2,9%) trong nghiên cứu của chúng tôi có phần thấp hơn so với một số báo cáo khác. Theo báo cáo về HIV kháng thuốc năm 2012 của WHO, tỷ lệ có đột biến HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị chung cho các khu vực châu Phi và Đông Nam Á (Ấn Độ và Indonexia) giai đoạn 2007- 2010 là 5,1% [101]. Đặc biệt tại khu vực Trung Phi tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc chỉ đạt 59,9% và tỷ lệ HIV kháng thuốc là 6%.Năm 2008, Ấn Độ thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc theo quy trình do WHO khuyến cáo tại 2 cơ sở điều trị. Kết quả cho thấy sau 12 tháng điều trị, tỷ lệ đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV (<1000 bản sao/ml) tại cả 2 cơ sở này lần lượt là 75% (KTC 95%: 65,1% - 83,3%) và 64,6%(KTC 95%: 54,2% - 74,1%)[73], thấp hơn

nhiều so với kết quả tại 4 phòng khám của chúng tôi (biểu đồ 3.2). Tỷ lệ HIV kháng

thuốc tại 2 cơ sở này lần lượt là 8,3% (KTC 95% 3,7% - 15%) và 9,4% (KTC95%

4,4% - 17,1%).

Năm 2008, Malawi thực hiện đánh giá về HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị tại 4 phòng khám. Kết quả cho thấy tỷ lệ có đột biến HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở này dao động từ 3,2% đến 7,5% [71]. Nigeria thực hiện đánh giá về dự phòng HIV kháng thuốc tại 2 cơ sở điều trị HIV/AIDS vào năm 2008 [86]. Theo đó sau 12 tháng điều trị, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại 2 cơ sở lần lượt là 60,9% và 53,6%. Kết quả này thấp hơn nhiều so với kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi. Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại 2 cơ sở là 3,8% và 6,5%, cao hơn so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi.

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 193 trang tài liệu này.

Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với kết quả của một nghiên cứu tại Trung Quốc nhưng tỷ lệ HIV kháng thuốc thì lại thấp hơn. Theo một báo cáo tại Trung Quốc, kết quả theo dõi tình hình HIV kháng thuốc trên 341 bệnh nhân điều trị ARV tại 3 cơ sở điều trị cho thấy tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc sau 12 tháng là 85,7% [111]. Trong số 38 bệnh nhân có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml thì có 13 trường hợp (34,2%) có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc.

Một phát hiện quan trọng được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi là việc đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV của các bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị. Trong số 17 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 thì có 11 bệnh nhân (64,7%) đạt được dự phòng HIV kháng thuốc ở T2 (có tải lượng HIV<1000 bản sao/ml), 2 bệnh nhân tiếp tục xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới ở T2, 2 bệnh nhân bỏ trị (có khả năng có HIV kháng thuốc) và 2 bệnh nhân tử vong (bảng 3.16). Trong số 11 bệnh nhân đạt được thành công tại T1 có 4 bệnh nhân có đột biến với NRTI, 3 bệnh nhân có đột biến với NNRTI, 2 bệnh nhân có đột biến với cả NRTI và NNRTI và 3 bệnh nhân có đột biến với PI. 8/11 bệnh nhân có đột biến với nhóm NRTI/NRTI/NNRTI đều được điều trị với phác đồ ARV mà 1 loại thuốc trong phác đồ đó được dự báo là có kháng

ở mức độ cao hoặc trung bình (bảng 3.22). Việc kết hợp các phác đồ điều trị dưới 3 loại thuốc ARV hiệu quả có thể sẽ dẫn đến nguy cơ xuất hiện tình trạng HIV kháng thuốc [101]. Do đó theo chúng tôi, mặc dù kết quả sau 12 tháng điều trị các bệnh nhân này đều đạt được dự phòng HIV kháng thuốc nhưng cần theo dõi chặt chẽ việc đáp ứng điều trị của bệnh nhân theo thời gian. Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu khác. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Ấn độ, trong số 15 trường hợp có đột biến HIV lúc khởi trị thì có 3 trường hợp đạt được ức chế tải lượng HIV tại T2 [73], 2 trong số 3 bệnh nhân này có đột biến với NNRTI, 1 bệnh nhân có đột biến với NRTI. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại Malawi cho thấy phần lớn các đột biến HIV kháng thuốc tại T1 là các đột biến về NNRTI, không có đột biến với PI nào được phát hiện [71]. Theo nghiên cứu này thì tại thời điểm T2, trong số 23 bệnh nhân có đột biến HIV lúc khởi trị, thì có 5 bệnh nhân tử vong và mất dấu (21,7%), 10 bệnh nhân đạt được ngưỡng ức chế HIV (43,5%), và 8 bệnh nhân xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới. Tại Nigeria, thì có 1 trong số 7 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị, với đột biến ban đầu là NRTI hoặc NNRTI, đã đạt được ức chế tải lượng HIV thành công tại T2[86].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân đạt được ức chế tải lượng HIV cao, tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị tại cả 4 phòng khám thấp và tỷ lệ bệnh nhân có HIV kháng thuốc thấp. Theo chúng tôi, việc mới bắt đầu mở rộng chương trình điều trị ARV, chuẩn hóa phác đồ điều trị với sự kết hợp của 3 thuốc ARV, chiến lược quản lý bệnh nhân nhấn mạnh tầm quan trọng của tuân thủ điều trị là các yếu tố rất quan trọng trong việc đạt được kết quả tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp [137].

4.2.2.2 Kết quả có khả năng có HIV kháng thuốc tại T2

Mặc dù tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp nhưng tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao 12,3% (KTC95% 9,6%-15,7%) và gặp ở cả 4 phòng khám. PKNT tại Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hải Dương có tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc là cao nhất (18%, sau đó là phòng khám tại Trung tâm y tế quận 10 (12,7% ). Bệnh nhân có khả năng có HIV kháng thuốc

bao gồm các bệnh nhân mất dấu, ngừng điều trị, bệnh nhân có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc. Đây là các bệnh nhân có gián đoạn điều trị và/hoặc đã có tuân thủ điều trị rất kém. Sự gián đoạn điều trị các phác đồ dựa trên NNRTI từ 48 giờ trở lên có liên quan chặt chẽ với sự chọn lọc đề kháng thuốc NNRTI và tăng nguy cơ thất bại về vi rút học [133],[77].

Cả 4 phòng khám đều có bệnh nhân mất dấu, cao nhất là phòng khám ngoại trú tại TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương (8,7%), sau đó là PKNT tại TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh, thấp nhất là tại PKNT Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng 2 bệnh nhân (1,7%). Do đó chúng tôi quan ngại rằng tỷ lệ HIV kháng thuốc thực tế có thể cao hơn kết quả của nghiên cứu và có thể PKNT tại TTYT quận 10 cũng có bệnh nhân có HIV kháng thuốc.

Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi có phần thấp hơn một số báo cáo khác. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới về HIV kháng thuốc giai đoạn 2007 – 2009, tỷ lệ bệnh nhân có thể có HIV kháng thuốc ở khu vực châu Phi là 18,8%, đặc biệt tại khu vực Tây và Trung Phi tỷ lệ này lên đến 34,1%, thấp nhất là tại Nam Phi với 15% [101]. Tại khu vực các nước khác thuộc Đông Nam Á (không bao gồm Việt Nam) là 19,7%. Mức độ kháng thuốc của HIV trong báo cáo trên tương đối khác biệt giữa các cơ sở điều trị. Mức độ này dao động khá rộng từ 4,1% ở một cơ sở tại Zimbabwe năm 2008 đến 46,2% ở một cơ sở tại Swaziland năm 2008. Sở dĩ tỷ lệ trên tương đối cao như vậy là tại các nước này tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị, không đánh giá được tình trạng HIV kháng thuốc tương đối cao.

Theo Richard và cộng sự, kết quả từ việc theo dõi đáp ứng vi rút học và theo dõi HIVKT trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV sau 12 tháng điều trị tại 2 cơ sở điều trị HIV tại Nigeria cho thấy tỷ lệ có khả năng có HIVKT tại 2 cơ sở này lần lượt là 35,3% và 39,9% [86]. Tỷ lệ này cao như vậy là ở cả 2 cơ sở này tình trạng mất dấu tại cả 2 cơ sở đều cao (30,7% và 37,8%).

Do đó điều rất quan trọng trong việc giám sát đảm bảo chất lượng chương trình điều trị ARV, là cần phải thực hiện tốt công tác quản lý ca bệnh, giảm thiểu tối đa tình trạng mất dấu của bệnh nhân, kiểm soát tình trạng HIV kháng thuốc.

4.2.2.3 Tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc và mức độ kháng thuốc ARV tại T2

Tại thời điểm T2, có 22 trường hợp có thất bại điều trị với tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml, 20 trường hợp giải được trình tự gen. Trong số này có 13 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc. Đối với các đột biến thuộc nhóm NRTI, 38,5% bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 có đột biến M184V, tiếp theo đó là V75M và D67 N (cả 2 đều là 23,1%), tiếp theo là K219N, M41L, K70R, T125I và K219E cùng tỷ lệ là 7,1%. Đột biến M184V là đột biến gây kháng cao với lamivudine. Nghiên cứu ghi nhận sự xuất hiện của các đột biến TAM (M41L, K70R, D67N và K219E và 1 bệnh nhân đồng thời có 3 đột biến TAM (biểu đồ 3.6). Sự xuất hiện của đột biến TAM có thể làm gây đề kháng với phần lớn các thuốc thuộc nhóm NRTI, kể cả thuốc tenofovir, là một loại thuốc ARV được dùng trong cả phác đồ ARV bậc 1 và bậc 2 hiện nay. Khi một bệnh nhân có đồng thời 3 đột biến TAM trở lên thì sẽ gây lên mức kháng cao với phần lớn các thuốc ARV thuộc nhóm NRTI [101], [91]. Bên cạnh đó trong nghiên cứu này của chúng tôi cũng đã ghi nhận có bệnh nhân xuất hiện đồng thời 3 đột biến TAM. Sự xuất hiện này sẽ dẫn đến kháng cao với hầu hết các thuốc thuốc nhóm NRTI, bao gồm cả TDF. Đồng thời TDF cũng là một thuốc được sử dụng trong phác đồ điều trị ARV hiện nay. Điều này sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ bậc 2 khi bệnh nhân có các đột biến này phải chuyển sang phác đồ điều trị bậc 2.

Tỷ lệ xuất hiện các đột biến đối với nhóm NRTI tại T2 trong nghiên cứu của chúng tôi có phần thấp hơn với một số kết quả nghiên cứu khác. Theo báo cáo của WHO trong nghiên cứu gộp về theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 thì các đột biến NRTI thường gặp nhất là M184V (58,7%), K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), một số đột biến tại T215 (5,6%), K219 (5,6%) [101].

Theo một báo cáo tại Trung Quốc, kết quả theo dõi tình hình HIV kháng thuốc trên 341 bệnh nhân điều trị ARV tại 3 cơ sở điều trị cho thấy tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc sau 12 tháng là 85,7% [111]. Trong số 38 bệnh nhân có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml thì có 13 trường hợp (34,2%) có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc. Trong nghiên cứu này, các đột biến HIV kháng thuốc cũng là nhóm NRTI và NNRTI, không có đột biến PI nào được phát hiện. Tuy nhiên tỷ lệ các đột biến thì lại cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo đó, tỷ lệ đột biến với nhóm NNRTI và NRTI lần lượt là 34,2% và 23,7% và đột biến đồng thời với cả NRTI và NNRTI là 23,7%.

Kết quả đối chiếu với mức độ dự báo HIV kháng thuốc của các đột biến được phát hiện trên 13 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 cho thấy trong phác đồ của các bệnh nhân này thì có 2/3 thuốc ARV được dự báo là có kháng cao hoặc kháng trung bình (bảng 3.26). Một công thức điều trị có dưới hai thuốc có hoạt tính sẽ không đủ để ức chế sự nhân lên của HIV-1 [51] để đạt được phục hồi miễn dịch, và do vậy dẫn tới những kết quả lâm sàng không mong muốn, gồm cả tử vong [61]. Do các phác đồ bậc một chuẩn hiện nay của Việt nam bao gồm 3 thuốcARV trong hai nhóm NRTI và NNRTI, nên việc đề kháng đồng thời cả hai nhóm thuốc này làm HIV-1 không bị ức chế và tiếp tục nhân lên, gây ra trước tiên là thất bại virus, sau đó đến biểu hiện thất bại miễn dịch và lâm sàng. Nếu sự nhân lên của HIV-1 không được ức chế hoàn toàn sau điều trị, hoặc nếu không thể chuyển phác đồ điều trị do bị hạn chế lựa chọn, các bệnh nhân này có thể có nguy cơ mắc thêm các đột biến đề kháng các thuốc ARV khác [70], gây khó khăn cho việc xây dựng một phác đồ thích hợp để kiểm soát sự nhân lên của HIV-1. Cuối cùng, vì các chủng HIV-1 có thể được lan truyền cho người khác [31], nên việc đồng thời có đề kháng ở cả 2 nhóm thuốc có thể ảnh hưởng đến điều trị và kết quả lâm sàng với những người mới nhiễm HIV.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng nhận thấy, 7/13 bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc với đồng thời cả nhóm NNRTI và nhóm NRTI (bảng 3.26). Các đột biến này được dự báo là có mức kháng cao với cả 2 thuốc ARV trong phác đồ

mà bệnh nhân đang điều trị. Việc điều trị phác đồ kết hợp dưới 3 loại thuốc ARV hay một phác đồ điều trị không hiệu quả có thể dẫn đến thất bại vi rút học và xuất hiện HIV kháng thuốc mới [68], [42], [97].

4.2.2.4. Thất bại điều trị và HIV kháng thuốc

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 9/22 bệnh nhân (40,9%) có thất bại điều trị (bệnh nhân có tải lượng HIV >1000 bản sao/ml sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1) nhưng không phát hiện được đột biến HIV kháng thuốc. Điều này có thể được giải thích là kháng thuốc của HIV có thể có nhưng bị đảo ngược lại thành chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. Ngoài ra, giải trình tự gen chuẩn hiện nay chỉ phát hiện được đột biến kháng thuốc nếu nó chiếm khoảng 10-20% quần thể vi rút [101], [128]. Đáng chú ý, kháng thuốc của HIV biểu hiện dưới dạng các biến thể nhỏ có thể không phát hiện được trong nhiều tháng tới nhiều năm sau điều trị

[80] và có thể tái xuất hiện sau khi điều trị được tái khởi động, ảnh hưởng xấu tới

kết quả điều trị [126].

Kết quả này của chúng tôi cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Tỷ lệ bệnh nhân có thất bại về vi rút học (có tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml) trên bệnh nhân đang điều trị ARV bậc 1 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương nhưng không có đột biến HIV kháng thuốc là 5%[18], [21].Trong 2 nghiên cứu ở Thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ không phát hiện được đột biến HIV kháng thuốc ở những bệnh nhân có thất bại virus học là 2,8% và 5,6% [112, 139]. Theo một nghiên cứu thực hiện tại Campuchia năm 2009, có 20% bệnh nhân có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml không có đột biến kháng thuốc [134]. Trong một nghiên cứu khác tại Mehico, trong số 348 bệnh nhân có thất bại virus (2010), 17,5% bệnh nhân (61/348) không phát hiện được đột biến kháng thuốc [138]. Theo dõi 247 bệnh nhân tại hai trung tâm điều trị tại Cộng hoà Công- gô, tác giả Edidi S (2009) thấy có 32,2% và 26,7% bệnh nhân có tải lượng HIV RNA ≥ 1000 bản sao/ml nhưng không có đột biến kháng thuốc [122].

Theo báo cáo tổng hợp trên 6370 bệnh nhân điều trị ARV được theo dõi về HIV kháng thuốc do WHO tổng hợp cho thấy trong số những người bị thất bại điều trị, 60%-70% có kháng thuốc, 30%-40% còn lại bị thất bại điều trị do các nguyên nhân khác, như tuân thủ kém hoặc gián đoạn điều trị kéo dài[101]. Trong số 304 người trong các điều tra của WHO thất bại điều trị trong 12 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị, chỉ có 7 người chuyển sang điều trị ARV phác đồ bậc hai[101]. Theo nghiên cứu tại Nigeria năm 2008, trong số 18 bệnh nhân có thất bại điều trị với tải lượng HIV ≥ 1.000 bản sao/ml thì có 14 trường hợp có đột biến HIV kháng thuốc, 4 trường hợp không có đột biến HIV kháng thuốc (22%) và không một trường hợp nào được chuyển sang phác đồ bậc 2 [86].

Kết quả nghiên cứu tại 4 phòng khám cũng cho thấy là bệnh nhân có thất bại điều trị và có đột biến HIV kháng thuốc nhưng không được nhận diện trên lâm sàng là thất bại điều trị và cần được điều trị ARV phác đồ bậc 2. Trong kết quả nghiên cứu tại 4 phòng khám thì chỉ có 2/13 bệnh nhân là có số lượng tế bào TCD4 trên 350 tế bào/ml, các bệnh nhân còn lại đều có số lượng tế bào TCD4 thấp, thậm chí là có bệnh nhân chỉ còn có 10 tế bào/ml (bảng 3.23). Tải lượng HIV của cả 13 bệnh nhân đều ở mức độ cao hơn ngưỡng 5.000 bản sao/ml. Theo quyết định của Bộ Y tế năm 2011, thì đây là ngưỡng tải lượng HIV cần được xem xét chuyển sang phác đồ bậc 2 [3]. Tuy nhiên cả 13 bệnh nhân này đều không được cân nhắc xem xét chuyển đổi sang phác đồ bậc 2 do thiếu hụt xét nghiệm tải lượng HIV thường quy và chưa theo dõi sát xét nghiệm TCD4. Điều đó cho thấy là việc theo dõi tình trạng miễn dịch của bệnh nhân chưa được sát sao tại các phòng khám trong việc phát hiện các trường hợp có thất bại về miễn dịch và việc theo dõi tình trạng miễn dịch đơn thuần sẽ làm hạn chế khả năng phát hiện sớm thất bại điều trị. Việc kéo dài phác đồ ARV bậc 1 đã bị thất bại sẽ làm tăng nguy cơ xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới và làm ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ ARV bậc 2 [52], [59]. Điều cần chú ý là đã có các bằng chứng khoa học cho thấy việc kéo dài các phác đồ điều trị ARV không hiệu quả sẽ làm tăng các đột biến tích lũy TAM (Thymidine associated mutations) [90]. Đây là các đột biến gây kháng chéo với các thuốc thuộc nhóm