Y Ếu Tố Ảnh Hưởng Đến Xuất Hiện Của Đột Biến Hiv Kháng Thu Ốc Tại T2

NRTI như Zidovudine, 3TC. Đặc biệt khi có nhiều đột biến TAM thì có thể gây kháng cao với các thuốc thuộc nhóm này. Vì vậy, một trong các biện pháp tránh việc xuất hiện các đột biến tích lũy là cần phải phát hiện sớm các trường hợp thất bại điều trị để chuyển phác đồ điều trị phù hợp [90].

Như vậy có thể thấy là thất bại điều trị về vi rút không có nghĩa là các thuốc ARV đã bị đề kháng. Có rất nhiều yếu tố được cho là có ảnh hưởng đến việc ức chế hoàn toàn sự nhân lên của virus, gây thất bại điều trị với HAART. Trong đó, ngoài sự đề kháng thuốc của virus, còn có kém tuân thủ, những yếu tố liên quan đến dược động học của thuốc như chuyển hoá, hấp thu, tương tác thuốc, chỉ số TCD4 trước điều trị thấp, tải lượng virus trước điều trị cao... [38].Và khi không có xét nghiệm kháng thuốc của HIV, có thể dẫn đến 30% - 40% bệnh nhân chuyển đổi sang phác đồ bậc hai một cách không cần thiết. Đồng thời việc chậm trễ chuyển sang phác đồ bậc 2 khi đã thất bại với phác đồ bậc 1 thì sẽ làm gia tăng việc xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới. Hiện nay xét nghiệm tải lượng HIV đã được xác định là một trong các xét nghiệm cần thiết để theo dõi đáp ứng điều trị. Tháng 7/2014, Chương trình phòng, chống HIV/AIDS đã phát động mục tiêu 90% bệnh nhân điều trị ARV đạt được mức ức chế tải lượng HIV dưới 1000 bản sao sau 12 tháng điều trị. Xét nghiệm gen HIV kháng thuốc không phải là xét nghiệm thường quy trong việc theo dõi điều trị cũng như là xét nghiệm bắt buộc trong việc quyết định thất bại điều trị và chuyển đổi sang phác đồ ARV bậc 2. Thực tế, hiện xét nghiệm tải lượng HIV chủ yếu được thực hiện đối với bệnh nhân có biểu hiện thất bại điều trị về lâm sàng hoặc miễn dịch, chưa được thực hiện thường quy [2]. Trong bối cảnh hiện nay chi phí cho phác đồ ARV bậc 2 cao hơn gấp 5- 7 lần so với phác đồ ARV bậc 1 [8] và chi phí cho xét nghiệm tải lượng HIV hiện nay thấp hơn phác đồ bậc 2 khoảng 27 lần thì việc thực hiện các xét nghiệm tải lượng HIV thường quy cho bệnh nhân đang điều trị ARV nên được cân nhắc thực hiện.

4.2.3. Y ếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thu ốc tại T2

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 5 yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 (bảng 3.29 và bảng 3.30) gồm yếu tố tuổi, tải lượng HIV lúc bắt đầu điều trị, mức độ tăng mỗi 50 tế bào CD4 giữa T1 và T2, đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị.

Các yếu tố giới, nghề nghiệp, đường lây truyền, cân nặng, giai đoạn lâm sàng, tiền sử điều trị ARV, phác đồ điều trị, tình trạng mắc lao, tuân thủ điều trị về mức độ uống thốc, tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn không có liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc ở T2.

Về các yếu tố có liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc tại T2

Thứ nhất, yếu tố về tuổi khi bắt đầu điều trị ARV: trong nghiên cứu của chúng tôi, đột biến HIV kháng thuốc có xu hướng tăng dần ở lứa tuổi trẻ hơn. Xu hướng này chỉ có ý nghĩa thống kê ở nhóm tuổi trẻ 18-25. Yếu tố này có ý nghĩa đối với cả xuất hiệu đột biến HIV lũy tích hay xuất hiện đột biến HIV mới ở T2. Đối với đột biến HIV lũy tích tại T2, nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc tích lũy ở nhóm 18 – 25 tuổi cao gấp 11,3 lần (OR 11,3 KTC95%: 1,1 – 120,3) so với nhóm trên 35 tuổi (bảng 3.27). Đối với đột biến HIV mới tại T2, nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc mớiở nhóm 18 – 25 tuổi cao gấp 13,58 lần (OR 13,58 KTC95%: 1,3 – 139) so với nhóm trên 35 tuổi (bảng 3.28). Theo chúng tôi, nhóm tuổi trẻ thì khả năng chấp nhận một bệnh mạn tính khó khăn hơn và khả năng thực hiện tuân thủ điều trị có thể kém hơn so với nhóm tuổi lớn hơn.Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Theo một nghiêm cứu được thực hiện tại Malawi năm 2008 – 2010 về theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 theo quy trình của WHO, thì lứa tuổi từ 16 – 24 cũng là lứa tuổi có khả năng có HIV kháng thuốc cao hơn [71]. Một nghiên cứu phân tích hệ thống (meta- analysic) về sự tuân thủ trong điều trị tại các nước khu vực Cận Sahara và Bắc Mỹ cho thấy những bệnh nhân trẻ tuổi và vị thành niên có nguy cơ xuất hiện

Có thể bạn quan tâm!

Xem toàn bộ 193 trang tài liệu này.

HIV kháng thuốc cao hơn so với lứa tuổi lớn hơn do sự tuân thủ trong điều trị của

họ kém hơn [67].

Thứ hai, tải lượng virút lúc khởi trị ARV cũng có liên quan mật thiết với sự xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc sau 12 tháng. Đối với nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốc tích lũytại T2 (trên 13 bệnh nhân), khi tải lượng virút (bản sao) tăng mỗi log10 thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc lũy tích tại T2 tăng lên 3,8 lần (OR 3,8 KTC95%: 1,5 – 9,4 lần) (bảng 3.27). Đối với nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốc mớitại T2 (trên 11 bệnh nhân): Khi bệnh nhân có tải lượng HIV lúc khởi trị ≥ 450.000 bản sao/ml thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc mới tăng thêm 6,53 lần (OR 6,53 KTC95% 1,23-34,61). Kết quả này cũng phù hợp với các phát hiện trong các nghiên cứu là khi tải lượng HIV cao và người bệnh không được điều trị thì điều này sẽ làm tăng nguy cơ xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới [59]. Theo WHO thì tải lượng HIV cao được xem như là một chỉ số dự báo vềnguy cơ xuất hiện của HIV kháng thuốc[101].Mặc dù tải lượng HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp tục tăng thì có thể tạo nên các đột biến HIV kháng thuốc mới [49].

Thứ ba, có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc đột biến HIV kháng thuốc. So với nhóm không có đột biến HIV kháng thuốc, nhóm có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị có nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốc cao gấp 23,3 lần (OR 23,3 KTC95%: 3,3-164,5 lần) sau 12 tháng điều trị. Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác. Theo nghiên cứu được tiến hành tại 4 cơ sở điều trị tại Ấn Độ năm 2008[73], thì nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc trên nhóm bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị tăng gấp 71 lần (OR 71 KTC 95%: 6,4 – 791, 8) và 98,2 lần (OR 98,2 KTC 95% 5,5

– 1746, 9) so với nhóm không có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị. Theo một điều tra do WHO thực hiện [101] gợi ý rằng những người báo cáo có tiếp xúc trước đó với thuốc ARVvà có các đột biến HIV kháng thuốc lúc bắt đầu điều trị có khả năng xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc nhiều hơn.Trong một số nghiên cứu khác

thì tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị có liên quan mật thiết với sự xuất

hiện của HIV kháng thuốc tại T2, tiền sử tiếp xúc với ARV [79], [71].

Thứ tư, số lượng CD4 tăng mỗi 50 tế bào/ml so với mức ban đầu thì nguy cơ phát triển đột biến HIV kháng thuốcgiảm xuống 44%, dao động từ 41% đến 76%, hay nói khác đi, nguy cơ đột biến HIV kháng thuốc giảm đi gần một nửa. Điều này có thể là do khi tình trạng miễn dịch được cải thiện thì tải lượng HIV giảm xuống thì khả năng ức chế tải lượng HIV tăng lên và dẫn đến giảm nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc.Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng TCD4 thấp lúc khởi trị với sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc. Kết quả này của chúng tôi cũng trùng với phát hiện của tác giả Trần Phương Thúy [18] và tác giả Nguyễn Hữu Chí. Khi so sánh hai nhóm bệnh nhân có chỉ số CD4 trước điều trị ≥ 100 và < 100 tế bào/ml, tác giả Nguyễn Hữu Chí không thấy sự khác biệt về tỷ lệ mắc HIV kháng thuốc với tất cả các thuốc nhóm NRTI, NNRTI và PI [112]. Mặc dù trong một một số nghiên cứu khác thì có phát hiện được mối liên quan giữa số lượng tế

bào TCD4 lúc khởi trị với sự xuất hiện của HIV kháng thuốc. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Malawi, bệnh nhân có tế bào TCD4 >100 tế bào/mm3 có khả năng đạt được dự phòng HIV kháng thuốc cao hơn so với nhóm có TCD4 <100 tế bào [71]. Điều này khác với nhận định của một số tác giả nước ngoài, cho rằng chỉ số CD4 thấp trước điều trị là một yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện đột biến

kháng thuốc [39, 40].

Về các yếu tố không liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc tại T2

Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi thì không có sự liên quan giữa tiền sử điều trị ARV với đột biến HIV kháng thuốc tại T2. Kết quả này của chúng tôi cũng phù hợp với một nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương [18] và một số nghiên cứu khác [71], [79]. Theo đó các tác giả cũng không tìm thấy mối liên quan giữa tiền sử điều trị ARV và sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc. Tuy nhiên theo một nghiên cứu do WHO thực hiện trước đó trên 3464 người có thông tin về tiền sử điều trị ARV và có kết quả giải trình tự gen để đánh

giá về mối quan hệ giữa tiền sử điều trị ARV và đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV. Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng người có tiền sử tiếp xúc với thuốc ARV thì có khả năng có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị cao hơn so với người không có tiền sử tiếp xúc ARV [101].

Tuân thủ điều trị có tầm quan trọng lớn trong đảm bảo hiệu quả điều trị ARV. Kém tuân thủ làm nồng độ thuốc trong máu không đạt mức tối ưu, tạo điều kiện cho chủng virus kháng thuốc trội lên dưới áp lực chọn lọc của thuốc. Trong quy trình điều trị ARV, tư vấn tuân thủ trước và nhắc lại trong quá trình điều trị là bắt buộc. Tuân thủ kém liên quan tới thất bại virus và tỷ lệ đề kháng thuốc cao hơn [50, 96, 123]. Tuy nhiên, số lần quên thuốc cần thiết để dẫn đến thất bại vi rúthiện chưađược làm rõ. Một nghiên cứu trên bệnh nhân được điều trị với PI của tác giả Paterson (2000) kết luận rằng thất bại virus thường gặp ở bệnh nhân tuân thủ dưới 80% và ít gặp ở bệnh nhân tuân thủ trên 95% [83]. Các đánh giá này gây nhiều lo ngại, vì phần lớn các nghiên cứu tuân thủ trên quần thể thấy tỷ lệ tuân thủ trung bình chỉ là 70%, và có tới một nửa số bệnh nhân không tuân thủ giờ uống thuốc [25, 72, 83, 129]. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 96,4% bệnh nhân thông báo là uống hết trên 90% số viên thuốc được phát (bảng 3.22), chỉ có 3 bệnh nhân trả lời là uống dưới 50% số viên thuốc được phát. Chúng tôi không thấy có sự liên quan giữa việc uống thuốc do bệnh nhân tự báo với sự xuất hiện của các đột biến kháng thuốc tại T2. Điều này một phần do việc khảo sát tuân thủ không được khách quan, chỉ dựa vào trả lời của bệnh nhân. Bệnh nhân thường không khai báo về tình trạng không tuân thủ của mình, do lo sợ bị phê bình, sợ bị loại khỏi chương trình điều trị miễn phí [71]. Một nghiên cứu của tác giả Deschamp (2004), sử dụng hệ thống theo dõi tuân thủ MEMS (Medication Event Monitoring System), là một thiết bị điện tử tự động theo dõi giờ uống thuốc, đã kết luận: có sự không tương xứng giữa dữ liệu báo cáo tuân thủ của bệnh nhân và hệ thống, và bệnh nhân càng dùng nhiều loại thuốc và điều trị ART càng lâu càng kém tuân thủ [41]. Cũng vì vậy, tiến tới điều trị HAART một viên duy nhất mỗi ngày là cách đơn giản để cải thiện tuân thủ và chất lượng sống cho người nhiễm HIV [114]. Hiện nay với việc mở rộng điều trị theo

mô hình tiếp cận điều trị 2.0, Việt Nam đã bắt đầu thực hiện việc sử dụng viên thuốc kết hợp 3 trong 1, uống ngày một lần, thay cho việc uống 2 lần mỗi ngày [9].

Mặc dù tiêm chích ma túy được coi là một yếu tố làm giảm tuân thủ điều trị, nhưng trong nghiên cứu của chúng tôi, tiền sử tiêm chích ma túy không có ảnh hưởng tới việc xuất hiện của HIV kháng thuốc. Kết quả này cũng phù hợp với kết luận của tác giả Werb (2010) và cộng sự [140]. Jordan (2009) nghiên cứu trên bệnh nhân tiêm chích ma túy được điều trị ARV ở Hà Nội cũng thấy tỷ lệ ức chế được virus tương đương với trong các nhóm quần thể bệnh nhân khác [58]. Việc đạt được ngưỡng duy trì điều trì ARV bậc 1 trên 80% trong nghiên cứu của chúng tôi là rất quan trọng vì đã cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả điều trị trong quần thể người tiêm chích ma túy. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại thành phố Hồ Chí Minh, 66% bệnh nhân thông báo là họ đã từng tiêm chích trước đó [46]. Điều này hoàn toàn phù hợp vì ước tính có khoảng 60% - 70% người đang điều trị ARV tại Việt nam là người tiêm chích ma túy.

4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu

Có một số hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi.Thứ nhất nghiên cứu của chúng tôi được lựa chọn thực hiện tại 4 phòng khám do năng lực của các phòng khám và sự thuận tiện trong quá trình vận chuyển bệnh phẩm làm xét nghiệm sinh học phân tử trong việc triển khai nghiên cứu nên có thể không đại diện cho công tác điều trị ARV trên toàn quốc. Thứ hai, trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 2 xét nghiệm tải lượng HIV được thực hiện vào lúc bắt đầu điều trị và lúc 12 tháng sau điều trị. Do đó chúng ta không biết thời điểm cụ thể mà có thất bại về vi rút học cũng như thời điểm xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc. Thêm vào đó, có thể có các báo cáo sai lệch so với thực tế như là việc tự thông báo về tiền sử điều trị ARV, đường lây truyền, sự tuân thủ điều trị trong vòng 30 ngày trước khi điều trị nên các phân tích có thể chưa thực sự phù hợp với thực tế.

KẾT LUẬN

1. Đối với mục tiêu 1: Thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại

các cơ sở điều trị HIV/AIDS:

1.1. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc chung cho 42 PKNT trong 3

năm đánh giá đều đạt mục tiêu của Tổ chức Y tế thế giới, cụ thể:

- Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn chuẩn: 99,9%, 100%, 100%.

- Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị: 5,4%, 5,8% và

5,9%.

- Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị ARV:

82,5%, 82,1% và 83,6%.

- Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn: 90,2%, 86,8% và 88,8%

- Chỉ số đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục: 100% PKNT đạt mục tiêu của WHO, không có tình trạng hết thuốc trong kho.

1.2. Tuy nhiên, vẫn có 15/42 (35,7%) PKNT có ít nhất một trong 3 chỉ số bỏ điều trị, duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 và tái khám đúng hẹn không đạt mục tiêu của WHO. Thực trạng này cho thấy cần có các đánh giá bổ sung, nhằm phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị ARV và triển khai các can thiệp phù hợp nhằm hạn chế nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV.

2. Mục tiêu 2: Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV

phác đồ bậc 1 tại 4 phòng khám ngoại trú:

2.1. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được ngưỡng tải lượng HIV ức chế (< 1000 bản sao/ml) cao tại 4 PKNT so với khuyến cáo của WHO: 94,5% bệnh nhân sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV có tải lượng HIV < 1000 bản sao/ml.

2.2. Tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại thời điểm 12 tháng sau điều trị cao: 84,8% bệnh nhân đạt được dự phòng HIV kháng thuốc thành công tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1.

2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại 4 PKNT đều thấp ở thời điểm bắt đầu điều trị và tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1. Cụ thể:

- 3,5% bệnh nhân khi bắt đầu điều trị ARV có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc

- 2,9% bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc.

2.4. Mặc dù vậy, tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV khá cao tại 4 PKNT: 12,3% bệnh nhân có khả năng có đột biến HIV kháng thuốc. Do đó tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc thực tế có thể cao hơn so với kết quả quan sát được.

2.5. Thất bại về vi rút không đồng nghĩa với việc xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc: 40,9% bệnh nhân có thất bại điều trị về vi rút học (≥1000 bản sao/ml) nhưng không có đột biến HIV kháng thuốc.

2.6. Các đột biến HIV kháng thuốc quan sát được tại thời điểm bắt đầu điều trị gặp ở cả 3 nhóm thuốc NRTI, NNRTI và PI. Tại thời điểm 12 tháng sau điều trị chỉ quan sát được các đột biến thuộc nhóm NNRTI và NNRTI, không phát hiện được đột biến với nhóm PI. Xuất hiện 3 bệnh nhân có đột biến TAM, trong đó 1 bệnh nhân xuất hiện đồng thời 3 đột biến TAM. Đây là các đột biến gây kháng chéo với các thuốc ARV trong nhóm NRTI.

3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị bao gồm tải lượng HIV cao lúc khởi trị, có đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị, tuổi trẻ từ 18 – 25 và mức độ tăng mỗi 50 tế bào CD4 trong quá trình điều trị ARV.